Ce sont des médicaments potentiellement révolutionnaires. Pourtant, ils se sont révélés décevants. La famille des inhibiteurs de BET est l’objet d’études scientifiques depuis plus de dix ans. En laboratoire, ils ont montré leur efficacité dans le ralentissement de la croissance des tumeurs. Mais les résultats différaient lors des essais cliniques, avec des bénéfices limités et des effets secondaires importants. Dans la revue Nature genetics, une équipe de chercheurs allemands, de l’Institut Max Planck d'immunobiologie et d’épigénétique, décrypte les causes potentielles de ces différences d’efficacité entre le laboratoire et la réalité.
Oncologie : un mécanisme prometteur, mais qui se révèle inefficace
"Le mécanisme biologique semblait prometteur, rappellent-ils dans un communiqué. De nombreux cancers dépendent d’oncogènes que les protéines 'domaine bromo et extra-terminal' (BET) contribuent à activer ; bloquer les protéines BET devrait donc ralentir la croissance tumorale." Ces médicaments reposent sur le blocage de la liaison avec la chromatine, une structure liant l’ADN à certaines protéines. "Bloquer la liaison à la chromatine semblait une stratégie pertinente pour inhiber le mécanisme de lecture des oncogènes", poursuivent les auteurs. Dans leurs travaux, ils ont distingué les différentes protéines rassemblées dans la famille des BET, et en particulier BRD2 et BRD4. D’après leurs conclusions, ces dernières ont des rôles distincts à chacune des étapes de l'activation des gènes : cela pourrait expliquer les différence entre les essais en laboratoire et les tests sur des patients.
Deux protéines, deux rôles distincts
"BRD4 active l'étape ciblée par la plupart des thérapies actuelles : la libération de l'ARN polymérase II, l'enzyme qui déclenche la transcription active des gènes, développent les scientifiques allemands. Mais BRD2 intervient plus tôt, lors de la phase d'initiation, en recrutant et en organisant la machinerie moléculaire qui lance la transcription." Ainsi, bloquer les deux protéines simultanément perturbe ces deux processus, sans que les chercheurs ne puissent contrôler totalement les effets. "Imaginez l'activation des gènes comme une mise en scène, compare Asifa Akhtar, qui a dirigé l’étude. BRD2 prépare le terrain : il assemble les décors, les costumes et les acteurs pour que tout se déroule sans accroc. BRD2 donne ensuite à BRD4, l'acteur, le signal de départ pour la représentation." Selon cette spécialiste, la plupart des études se sont concentrées sur BRD4, la représentation, or elle souligne que "le travail préparatoire est tout aussi crucial pour l'activation des gènes".
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Traitement du cancer : vers des thérapies plus ciblées ?
Pour la spécialiste et son équipe, cette découverte des rôles différenciées des protéines pourraient permettre de mettre au point une "inhibition sélective et plus nuancée de BET à l’avenir". Les scientifiques aimeraient parvenir à distinguer les rôles de BRD2 et BRD4 au moment de l’activation des gènes. "Comprendre ces différences pourrait constituer un pas vers des thérapies plus ciblées et plus prévisibles", concluent-ils.
