Les circonstances de l'essai clinique de Rennes, qui s'est soldé par le décès d'un participant et l'hospitalisation de cinq autres, se précisent. Alors que l'IGAS et l'ANSM mènent leur enquête, en parallèle de celle lancée par le parquet de Paris, Le Figaro s'est procuré le protocole de la phase 1.

Ce protocole, validé par l'ANSM qui refuse de le divulguer depuis le début de l'affaire, semble comporter certaines anomalies. Deux étapes constituent la phase 1 de l'essai. Dans la première, les sujets reçoivent une dose unique; la seconde prévoit d'administrer une autre dose quotidienne, pendant dix jours.

Un protocole imprudent ?

Sauf que « l'articulation entre les deux n'est pas claire, relève un expert interrogé par le journal. On peut commencer la seconde étude avant même la fin de la première ».

De fait, pour gagner du temps, les industriels ont recours à une pratique qui semble se développer dans le milieu. Elle consiste à superposer plusieurs schémas d'administration d'une molécule, au lieu de les étudier les uns après les autres. Cela permet d'économiser jusqu'à un an d'expérimentation en phase 1.

Pour autant, les experts s'alarment de cette méthode, en raison du manque de recul qu'elle implique. En ayant recours à des schémas d'administration parallèles, non successifs, le risque d'une augmentation trop rapide des doses semble réel.

« Le risque est lié à la molécule, tempère toutefois le Pr Jean-François Bergmann, chef de médecine interne à l'hôpital Lariboisière et ancien responsable à l'Agence du médicament, interrogé par Pourquoidocteur ce jeudi (avant la publication du protocole, donc). Si ce modèle s'applique pour un nouveau laxatif, c'est une chose. Pour des molécules potentiellement dangereuses, qui agissent au niveau cérébral, il faut effectivement faire preuve de prudence. »

La prudence a-t-elle guidé le protocole de Rennes ? Selon Le Figaro, huit paliers de dose étaient prévus, avec, à chaque palier, six sujets testant la molécule et deux recevant le placebo. Les doses prévues étaient : 0,25 mg puis 1,25 mg (soit 5 fois plus), puis 5 paliers en doublant à chaque fois (2,5-5-10-20 et 40 mg) et enfin, un dernier palier à 100 mg.

Pr Jean-François Bergmann, chef du service de médecine interne à l’hôpital Lariboisière (Paris)

La métabolisation suffisamment étudiée ?

C’est seulement à la première dose que les six sujets n’étaient pas traités simultanément. Un premier volontaire était traité et les autres l’étaient, 24 heures après. « Mais étant donné qu’on ne sait rien sur la pharmacocinétique du produit, le délai de 24 heures est un sérieux pari », relève encore un expert cité par le journal.
Les victimes appartenaient au groupe qui a ingéré la plus forte dose de la molécule, et de manière répétée. Elles auraient ainsi pris une dose de 50 mg chaque matin et avaient donc une dose cumulée de 200 mg avant d'être hospitalisées. La question qui émerge est donc celle de la métabolisation du médicament par l'organisme. A-t-elle été suffisamment évaluée au cours des études précliniques, chez l'animal ?

Selon plusieurs voix, le protocole de cette phase 1 semblerait griller les étapes en voulant aller trop vite. Certaines s'interrogent sur une éventuelle volonté de passer directement en phase 2 - celle qui permet d'évaluer l'efficacité du médicament dans une indication précise. Au final, « L'ANSM leur a lâché la bride », jugent les experts cités par le journal.

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— Pourquoidocteur (@Pourquoidocteur) 22 Janvier 2016