Des médicaments permettant de soulager la douleur sans créer de dépendance : voilà un enjeu majeur. Dans la revue Nature, des chercheurs américains expliquent avoir découvert le potentiel d’une famille de molécules appelées nitazènes. "Notre objectif était d'étudier le profil, ou la pharmacologie, de ces médicaments, explique Michael Michaelides, docteur en sciences et auteur principal de ces travaux. (…) Nos découvertes ont dépassé nos attentes."
Une classe de médicaments opioïdes aux effets persistants
Les nitazènes ne sont plus utilisés depuis les années 1950 car ces médicaments étaient jugés trop puissants. Le scientifique et son équipe, des spécialistes des National Institutes of Health, ont voulu mieux comprendre cette famille de composés opioïdes et notamment leurs effets sur des récepteurs cérébraux, essentiels pour le soulagement de la douleur.
Leurs travaux se concentrent sur une formulation chimique appelée FNZ, pour fluornitrazene. La molécule a été administrée à des rats, puis des examens TEP, pour tomographie par émission de positons (TEP), ont permis d’observer sa progression dans le cerveau des rongeurs. L'équipe a découvert que le FNZ pénètre brièvement dans le cerveau : pendant environ cinq à dix minutes. "Pourtant, le soulagement de la douleur, ou analgésie, a persisté pendant au moins deux heures", observent-ils. Les chercheurs ont poursuivi leurs investigations pour identifier un sous-produit, aussi appelé métabolite actif, du FNZ, responsable de l’efficacité prolongée du médicament. "Cette recherche a révélé la présence de DFNZ, un autre opioïde qualifié de ‘superagoniste’ en raison de son efficacité extrêmement élevée, développent-ils. Alors que le FNZ comporte des risques importants, notamment une dépression respiratoire et un fort potentiel de dépendance, le DFNZ semble s'en affranchir."
Douleur : un médicament efficace, sans effet de dépendance
Dans leur essai, le médicament n’a pas créé de dépendance, ni entraîné de symptômes de sevrage. Parmi les 14 symptômes classiques de sevrage aux opioïdes, les chercheurs soulignent qu’ils n’ont observé qu'une irritabilité, mesurée par les vocalisations, chez les rats traités au DFNZ.
Pour tester cet effet de dépendance, ils ont réalisé un test avec des rats : les animaux étaient conditionnés à appuyer sur un levier pour obtenir une dose d’analgésique. Les scientifiques ont constaté que les animaux s'auto-administraient facilement du DFNZ, ce qui indique qu'il produit bien un effet de récompense. "Cependant, lorsque le médicament a été remplacé par une solution saline, les animaux ont cessé de rechercher la drogue", précisent-ils. Or, avec d’autres opioïdes comme l’héroïne, la morphine ou le fentanyl, les tests montrent que les animaux continuent de chercher la drogue même lorsqu’elle n’est plus présente. D’autres recherches ont révélé une explication neurochimique : le DFNZ ne déclenche pas de pics de dopamine, responsables de l’association entre la drogue et l’effet bénéfique, qui augmente le risque de dépendance.
Opioïdes : de futures études pour tester les effets du DFNZ sur la douleur
"Le DFNZ possède une pharmacologie sans précédent pour un opioïde, observe Michael Michaelides. (…) Sa capacité à être administré à des doses thérapeutiques sans provoquer de dépression respiratoire est primordiale." Pour le spécialiste et ses collègues, ce médicament devrait être étudié pour le traitement de la dépendance aux opioïdes. L’équipe compte poursuivre prochainement ses recherches dans le cadre d’études cliniques. "Plusieurs populations de patients pourraient bénéficier du DFNZ, notamment ceux en chirurgie et ceux atteints de cancer ou des personnes souffrant de douleurs chroniques et ayant un besoin particulièrement élevé de traitements efficaces contre la douleur", estiment les auteurs.
