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Leucémie myéloïde chronique : une mutation acquise à cibler
Leucémie myéloïde chronique : une mutation acquise à cibler
Leucémie myéloïde chronique : une mutation acquise à cibler
Nerthuz/iStock

Leucémie myéloïde chronique : TRAITEMENT

Quels sont les principes du traitement d’une leucémie myéloïde chronique ?

L’objectif initial du traitement de la leucémie myéloïde chronique en phase chronique est de ramener la numération-formule sanguine à des valeurs normales, via une réduction prononcée ou l’élimination de l’ensemble des cellules leucémiques, et tout en conservant pour le patient une qualité de vie acceptable.

La prise en charge thérapeutique de la leucémie myéloïde chronique repose désormais sur l’administration de médicaments appelés « inhibiteurs de la tyrosine kinase » qui empêchent l’enzyme anormale de cette maladie de fonctionner : imatinib (Glyvec®), dasatinib (Sprycel®) et nilotinib (Tasigna®), et bientôt d’autres molécules. Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) sont des médicaments qui ciblent la protéine BCR-ABL, une protéine anormale qui entraîne la croissance incontrôlée des cellules leucémiques. Ils empêchent la protéine BRC-ABL d’envoyer les signaux qui entraînent la croissance de cellules anormales. Trois médicaments ITK sont approuvés pour le traitement initial (traitement de première ligne) de la LMC de phase chronique et tous les trois constituent des options valables pour les patients au diagnostic récent.

Ce traitement en phase chronique de la maladie est généralement associé à une bonne réponse thérapeutique. Grâce à la prise d’un de ces médicaments, le nombre de globules blancs diminue et redevient progressivement normal. Parallèlement, la quantité de BCR-ABL dans le sang baisse et le chromosome Philadelphie fini par ne plus être détecté dans la moelle osseuse.

En l’absence d’efficacité ou si celle-ci s’avère insuffisante, il est possible de remplacer le médicament prescrit par un autre inhibiteur de tyrosine kinase car plusieurs médicaments de ce type sont désormais disponibles. Il est nécessaire de prendre le traitement de façon continue, c’est-à-dire tous les jours sans interruption.

A ce stade, même si les inhibiteurs des tyrosines kinases mettent les malades en rémission stable sous traitement (aucun signe ni symptôme de la maladie), ils ne peuvent guérir la LMC. La plupart des patients traités pour la LMC en phase chronique peuvent accomplir sans problème leurs activités quotidiennes. En règle générale, le traitement ramène le nombre de cellules sanguines à leur niveau normal et la rate retrouve sa taille normale.

Au cours du traitement, qui peut être de durée indéfinie, le médecin continuera à suivre le malade pour déceler tout signe du retour de la LMC (rechute). Le patient devra subir des examens réguliers, y compris des analyses de sang et une PCR. De temps à autres, une analyse de la moelle osseuse devra être effectuée.

 

Quelle évolution des inhibiteurs des tyrosines kinases ?

Le succès clinique de l'imatinib (Glyvec®) chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC), connu depuis les années 2000, a été responsable d’un virage complet dans le développement des autres médicaments anticancéreux comme les traitements ciblés. D'abord approuvé pour le traitement de la LMC résistante à l'interféron, l'imatinib est rapidement devenu la norme de traitement chez les malades atteints de LMC nouvellement diagnostiquée en raison de l'efficacité remarquable du médicament (rémissions cytogénétiques complètes chez environ 70 % des patients) et de ses effets toxiques minimes lorsqu'il est utilisé comme traitement initial.

Mais l'imatinib, premier médicament ciblant l'inhibition des tyrosines kinases, a été développé alors que les propriétés exactes des tyrosines kinases étaient complètement inconnues, ce qui a empêché de l’adapter parfaitement. Selon les normes actuelles, l'imatinib a une puissance relativement faible et inhibe sa cible à des concentrations micro molaires plutôt que nanomolaires. De plus, l'imatinib est assez sensible aux résistances en raison du grand nombre de mutations différentes observées sur le domaine du gène BCR-ABL.

Deux inhibiteurs de kinases BCR-ABL de nouvelle génération, le dasatinib (Sprycel®) et le nilotinib (Tasigna®), sont rapidement apparus comme des candidats légitimes au traitement de deuxième intention de la LMC, en grande partie en raison de leur activité contre la plupart, mais pas toutes, les mutations de résistance à l'imatinib au niveau du gène BCR-ABL. Ces deux inhibiteurs des tyrosines kinases sont donc plus puissants que l'imatinib et se sont avérés efficaces chez les patients atteints de LMC chez qui l'imatinib avait échoué et les deux composés sont également supérieurs à l'imatinib lorsqu'ils sont utilisés comme traitement initial contre la LMC.

Dans les études randomisées, le dasatinib (Sprycel®) et le nilotinib (Tasigna®) sont supérieurs à l'imatinib après un an de traitement sur tous les paramètres mesurés avec : des taux plus élevés de rémission cytogénétique complète, des délais de rémission plus courts et surtout des taux réduits de progression vers la phase accélérée ou « crise blastique ».

Malgré la supériorité du dasatinib et du nilotinib dans les essais, il est néanmoins possible qu’apparaisse une résistance, comme pour l’imatinib. L'une des principales différences est que le spectre des mutations du gène BCR-ABL capables de provoquer une rechute est beaucoup plus limité avec ces nouveaux inhibiteurs des tyrosines kinases. Le mécanisme le plus important d'échec du traitement est probablement la mutation T315I, connue sous le nom de « gatekeeper », qui confère une résistance aux trois médicaments. Bien que les premières tentatives pour vaincre cette mutation aient été décevantes, les données cliniques récentes indiquent que même les tumeurs présentant cette mutation récalcitrante pourraient être traitées avec un nouveau composé (ponatinib).

Les données de réponse et d’effets secondaires dans les différentes études démontrent clairement que le dasatinib ou le nilotinib sont des traitements de première intention plus efficaces que l'imatinib. Les trois médicaments présentent une tolérance exceptionnelle, mais il existe de modestes différences dans les profils des effets secondaires qui pourraient amener les malades à passer d'un médicament à un autre. On a observé des épanchements pleuraux avec le dasatinib, des modifications de la fonction du foie et un allongement de l'intervalle QT à l’ECG avec le nilotinib, ainsi que des œdèmes et des crampes musculaires avec l'imatinib. Bien que moins efficace, l'imatinib pourrait donc continuer à être utilisé en raison de son profil de tolérance, mais surtout pour des raisons économiques puisqu'il est disponible sous forme générique et est donc plus économique.

Nous savons que l'imatinib induit une rémission de longue durée, mais pas une guérison. Bien qu’avec des rémissions plus profondes et plus durables, le dasatinib et le nilotinib ne conduisent pas non plus à la guérison. Mais l'histoire du traitement des cancers par la chimiothérapie cytotoxique nous apprend que la rémission, d'abord observée dans la leucémie lymphoïde aiguë chez l’enfant, puis dans la maladie de Hodgkin, ne se transforme en guérison que par un choix optimal des combinaisons thérapeutiques. Le fait que la LMC demeure dépendante du gène BCR-ABL, même après plusieurs cycles de traitement par un inhibiteur du gène BCR-ABL, suggère que l'association de deux ou trois inhibiteurs de tyrosines kinases, soigneusement sélectionnés pour couvrir toutes les mutations de résistance connues, pourrait bloquer tous les mécanismes d’échappement des cellules leucémiques dans la moelle. Contrairement à l'empirisme qui a mené au développement de la chimiothérapie d'association, notre compréhension moléculaire précise de la résistance à la LMC devrait rapidement indiquer la combinaison optimale des agents ciblés.

 

Quels sont les traitements de la leucémie myéloïde chronique en phase aiguë ?

L’objectif actuel du traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase accélérée et en phase blastique est de détruire toutes les cellules qui contiennent l’oncogène BCR-ABL pour atteindre la rémission. À défaut de détruire tous les oncogènes, l’objectif est de ramener la LMC à la phase chronique.

L’imatinib (Gleevec®) est approuvé également chez les adultes atteints de LMC Ph+ en phase de crise blastique, en phase accélérée ou en phase chronique après l’échec du traitement par interféron alpha. Mais d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase sont des options. De même, les ITK peuvent être associés à d’autres médicaments comme l’interféron, le busulfan, la cytarabine et l’hydroxyurée…

Certains malades atteints de LMC ont des niveaux très élevés de globules blancs au moment du diagnostic, ce qui peut réduire l’apport de sang au cerveau, aux poumons, aux yeux et à d’autres parties du corps et provoquer des lésions des vaisseaux sanguins et l’hydroxyurée peut permettre de diminuer le nombre de globules blancs. Une fois cette réduction effectuée, un traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase peut alors être débuté.

Pour certains patients qui ne répondent pas à d’autres traitements, la greffe de cellules souches peut constituer une option. La greffe de cellules souches allogéniques (allogreffe) est à ce jour le traitement curatif le mieux documenté pour la LMC. Toutefois, compte tenu des risques élevés associés aux greffes de cellules souches, risques qui peuvent parfois menacer la vie, les médecins y ont rarement recours comme traitement initial.

 

Que faire en cas de LMC réfractaires ou récidivantes ?

Certains patients ont encore des cellules leucémiques dans la moelle osseuse après avoir suivi un traitement pour la leucémie myéloïde chronique (LMC) aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) y compris les plus récents. C'est ce qu'on appelle une « leucémie réfractaire » ou une leucémie résistante aux médicaments. D'autres patients prenant un ITK peuvent constater que le médicament ne fonctionne plus pour eux (« perte de réponse »). Si la maladie d’un patient revient, on parle alors de rechute et de « LMC récidivante ».

Différents traitements sont utilisés pour les patients qui ont une LMC réfractaire ou récidivante. Pour certains patients qui ne répondent pas à ces traitements, la greffe de cellules souches peut constituer une option. La greffe de cellules souches allogéniques (allogreffe) est à ce jour le traitement curatif le mieux documenté pour la LMC.

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