La pneumopathie interstitielle est un terme général désignant une maladie qui affecte le tissu interstitiel des poumons. Ce tissu conjonctif assure le soutien de l’organe et est disséminé entre les structures qui le composent. Les pneumonies interstitielles se déclinent en plus d’une centaine de maladies, de causes variées. Si l’on distingue les formes aiguës, d'apparition brutale, des formes chroniques à l'évolution plus lente, toutes ont pour point commun de provoquer des cicatrices aux poumons, qui rendent la respiration de plus en plus difficile.

Plusieurs anomalies génétiques ont été associées à la pneumopathie interstitielle chez les nourrissons et les enfants, mais certains patients sont atteints de la maladie alors qu'ils ne présentent aucune des anomalies génétiques connues. C’est le cas d’un enfant de deux ans, décédé de cette maladie dont la cause restait jusqu’ici inconnue pour ses parents et le corps médical.

Dans une nouvelle étude, des chercheurs de la faculté de médecine de l'université Washington à Saint-Louis ont identifié une cause génétique jusqu’ici jamais diagnostiquée. Elle vient d’être publiée dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences avec l’aide du réseau des maladies non diagnostiquées des National Institutes of Health (NIH).

Une variante génétique qui transforme en poison la protéine RAB5B

Les chercheurs ont analysé le code ADN de l'enfant ainsi que le code ADN de ses deux parents afin d’identifier les variantes génétiques qui pourraient être responsable de la pneumonie interstitielle. En effet, le tissu pulmonaire de l'enfant présentait des signes d'un problème de surfactant dans les poumons. Dans les sacs aériens des poumons, le surfactant est un mélange complexe de protéines et de lipides qui réduit la tension de surface dans les sacs aériens et les maintient ouverts, facilitant ainsi l'échange d'oxygène et de dioxyde de carbone pendant la respiration. De nombreuses personnes atteintes de pneumopathie interstitielle présentent des anomalies dans les gènes des protéines du surfactant, ce qui n’était en revanche pas le cas de cet enfant.

Ce que les chercheurs ont découvert toutefois, c’est une variante dans un gène qui fabrique une protéine appelée RAB5B. Celle-ci joue un rôle essentiel dans l'emballage du surfactant dans de minuscules compartiments appelés vésicules et dans leur déplacement vers leurs emplacements appropriés. Dans ce cas, la variante génétique n'a pas simplement empêché la protéine de fonctionner, elle l'a rendue aussi activement nuisible.

"Dans le cas présent, non seulement la protéine cassée ne fonctionne plus, mais elle empoisonne activement d'autres processus. Cela se traduit par la perte des surfactants dans les poumons", explique Tim Schedl, coauteur principal.

Une variante génétique apparue dans le développement embryonnaire

En étudiant le code ADN des parents, les chercheurs ont par ailleurs constaté qu’aucun des deux ne présentait cette anomalie génétique. Cela signifie donc que cette variante n'était présente, par hasard, que dans les gènes de l'enfant et qu'il s'agissait donc d'une nouvelle variante de l'ADN apparue au cours du développement embryonnaire.

"Ce gène, RAB5B, est désormais associé à la pneumopathie interstitielle chez l'enfant", indique Jennifer A. Wambach, professeure associée de pédiatrie et coautrice de l’étude. Selon elle, le séquençage de RAB5B peut révéler des modifications du code de leur ADN qui pourraient expliquer la maladie de patients développant une pneumonie interstitielle. "Le fait de connaître la cause génétique sous-jacente et d'identifier d'autres patients présentant le même problème génétique peut nous aider à mieux prédire l'évolution de la maladie, afin de mieux préparer les patients et leurs familles à ce qui les attend, par exemple si le patient peut répondre aux traitements, ou si son état s'aggrave au point de nécessiter une transplantation pulmonaire, ou encore s'il est approprié de commencer à discuter de soins compassionnels."

"Comme ces types de maladies génétiques sont très rares, il existe très peu d'informations pour les patients ou les familles, ajoute Stephen C. Pak, professeur associé de pédiatrie et coauteur. Mais collectivement, des millions de personnes vivent avec des maladies génétiques rares. C'est pourquoi le Réseau des maladies non diagnostiquées a été créé - pour réunir des spécialistes de la bioinformatique, des chercheurs, des biologistes pulmonaires, des pédiatres et d'autres experts dans ce type de collaboration unique pour tenter de répondre à ce besoin non satisfait."