Selon l’Organisation mondiale de la Santé (OMS), plus de 1,9 milliard d'adultes étaient en surpoids en 2016 dans le monde. Parmi eux, plus de 650 millions étaient obèses, ce qui représente environ 13 % de la population adulte mondiale.

Véritable problème de santé publique, l’obésité mobilise aujourd’hui de nombreuses recherches pour mieux en comprendre les causes sous-jacentes et ainsi mieux prendre en charge les personnes qui en souffrent. Dans une nouvelle étude publiée dans la revue Cell Research, des chercheurs de l’école médecine de l’université de Berlin expliquent avoir mis à jour les mécanismes moléculaires impliqués dans l’activation "protéine de la satiété", le récepteur de la mélanocortine 4, ou MC4R. Cette protéine pourrait devenir une cible potentielle pour des interventions médicamenteuses destinées aux personnes souffrant de surpoids ou d’obésité.

Une protéine liée au risque d’obésité

Principalement présente dans le cerveau, MC4R est une protéine réceptrice qui est contrôlée par d’autres hormones qui produisent d'importants signaux de satiété en se liant à elle. C’est l'activation du MC4R par ces hormones stimulantes qui entraîne la sensation de satiété.

À l'inverse, l'inhibition par l'antagoniste naturel de l'hormone, connu sous le nom de protéine liée à l'Agouti (AgRP), entraîne une augmentation de la sensation de faim. Des études ont déjà montré que des défauts génétiques peuvent entraîner une déficience fonctionnelle de la protéine, ce qui conduit souvent à l’obésité chez l’humain. Dans le cadre de cette nouvelle étude, le professeur Peter Kühnen, médecin-chercheur à l'Institut d'endocrinologie pédiatrique expérimentale, a étudié les voies de signalisation qui sous-tendent la régulation du poids corporel chez l'humain. Il a également exploré les mutations des gènes codant pour les messagers et récepteurs cellulaires concernés et analysé le potentiel des médicaments susceptibles de remplacer les messagers individuels.

"Jusqu'à présent, toutes ces interventions pharmacologiques ont été marquées par des effets secondaires", note le chercheur, qui cite notamment la pigmentation anormale de la peau ou encore les événements cardiovasculaires. Selon le Dr Scheerer, co-responsable de l'étude, "la raison de ces effets secondaires indésirables réside dans la nature des médicaments actuellement disponibles". "Au lieu de s'attaquer à une cible unique, ils sont généralement dirigés vers une série de récepteurs de la même famille qui, malheureusement, jouent des rôles différents dans notre corps. Plus nous en saurons sur les interactions entre les composants impliqués, plus il sera facile de cibler les interventions."

Mieux cibler le récepteur pour des traitements sans effets secondaires

La première étape pour élaborer un traitement plus ciblé a consisté à visualiser la structure moléculaire tridimensionnelle du récepteur hormonal MC4R. Pour cela, les chercheurs ont utilisé une technologie d'imagerie de pointe connue sous le nom de cryomicroscopie électronique, ce qui leur a permis de voir que les deux récepteurs étaient couplés à une protéine G, mais que leur structure présentait des différences importantes dans la façon dont elles fixaient à la fois les médicaments et la protéine G.

Ces travaux ont permis de mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent la fonction du MC4R : comment il est activé, comment il est bloqué, et comment l'interaction entre une hormone et la protéine du récepteur produit un signal à l'intérieur de la cellule. "Nous sommes maintenant en mesure d'identifier les plus petites différences dans les interactions entre les récepteurs et les hormones. Celles-ci pourraient s'avérer importantes pour continuer à perfectionner de nouveaux médicaments qui auraient auparavant été associés à des effets secondaires", se réjouit le Dr Scheerer.