- Des chercheurs français ont découvert que certaines formes de psoriasis sont dues à une mutation rare du gène ADAR1.
- Cette anomalie active une inflammation spécifique, jusqu'ici non ciblée par la grande majorité des traitements approuvés dans cette maladie.
- Des traitements ciblant la voie des interférons (comme les inhibiteurs de JAK1 ou TYK2) ont permis d'obtenir des rémissions chez la quasi-totalité des patients traités dans cette étude.
Le mystère des psoriasis les plus rebelles est enfin résolu par une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Institut Imagine, de l’hôpital Saint-Louis (AP-HP) et de l’Université Paris-Cité. Celle-ci a été réalisée en partant d’un constat : bien que les traitements biologiques aient changé la vie de nombreuses personnes atteintes de cette maladie inflammatoire chronique de la peau, certains ne voient aucune amélioration de leurs symptômes malgré plusieurs protocoles thérapeutiques successifs. "Faute de réponse, ces patients errent souvent d'un traitement à l'autre, sans succès durable." Ainsi, l’équipe française a voulu, dans le cadre de cette recherche publiée dans la revue Journal of Experimental Medicine, leur apporter une solution.
Psoriasis : une mutation génétique héritée déclenche une inflammation spécifique
Pour les besoins des travaux, les chercheurs ont examiné quatre familles différentes, qui n'ont aucun lien de parenté entre elles. Plusieurs membres de chaque famille souffrent de psoriasis en plaques à début précoce, avec ou sans rhumatisme psoriasique. Dans ces familles, la pathologie cutanée semble être causée par une mutation dans un seul gène, contrairement à la majorité des cas de psoriasis, qui sont polygéniques (impliquant de nombreux gènes et des facteurs environnementaux). En outre, les patients présentent une forte activation du système immunitaire, en particulier de la voie des interférons, dans la peau et dans le sang.
Afin d’en avoir le cœur net, l’équipe a effectué un séquençage de l'exome entier (une technique qui permet de lire la séquence de tous les exons d'une personne afin de rechercher des mutations responsables de maladies). Cette méthode "a permis d'identifier quatre mutations hétérozygotes (chaque personne atteinte possède une copie normale du gène héritée d'un parent et une copie mutée héritée de l'autre parent) rares entraînant une perte de fonction du gène ADAR1." Jusqu'ici non ciblé par la grande majorité des traitements approuvés dans cette maladie, ce gène modifie l'ARN de l'organisme ainsi que l'ARN viral exogène, empêchant ainsi une activation constante du système immunitaire. Lorsque ADAR1 ne fonctionne pas, le système immunitaire réagit comme si une infection était en cours, maintient la signalisation par interféron active et provoque une inflammation persistante.
Deux médicaments ciblent précisément la voie inflammatoire
Au total, 21 participants ont été identifiés comme porteurs de cette mutation. Parmi eux, 12 avaient déjà connu un échec thérapeutique avec des médicaments biologiques classiques. Six autres mutations rares ont été détectées dans un échantillon indépendant de 125 adultes atteints de psoriasis. Bonne nouvelle : l'état de la quasi-totalité des personnes porteuses de la mutation du gène ADAR1 s'est amélioré grâce à l’upadacitinib (un inhibiteur de JAK1) et au deucravacitinib (un inhibiteur de TYK2). Cela a été observé y compris ceux atteints simultanément de rhumatisme psoriasique ou de spondylarthrite ankylosante. Des rémissions cliniques complètes ont été constatés chez des patients qui n’avaient jamais répondu de manière optimale à aucun autre traitement.
"Ces résultats définissent un nouveau sous-type de psoriasis", selon les scientifiques indiquant qu’ils ouvrent la voie au développement d’un test génétique pour identifier rapidement les patients concernés et les orienter vers le bon traitement d’emblée. "Plus largement, l’équipe cherchera à vérifier si ce même mécanisme est impliqué dans d’autres maladies inflammatoires courantes, telles que la dermatite atopique, le vitiligo, le rhumatisme psoriasique, la polyarthrite rhumatoïde ou le diabète de type 1, où des similitudes ont déjà été notées, et dont certaines sont des comorbidités plus fréquemment observées chez les malades atteints de psoriasis", peut-on lire dans le communiqué de l’Université Paris-Cité.
