RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 05/03/2015
MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Primidone ........................................................................................................................................ 250 mg
Pour un comprimé sécable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé sécable.
4.1. Indications thérapeutiques
Chez l'adulte:
· soit en monothérapie,
· soit en association à un autre traitement antiépileptique:
o Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques.
o Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
Chez l'enfant:
· soit en monothérapie,
· soit en association à un autre traitement antiépileptique:
o Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques.
o Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie moyenne par 24 heures, à administrer en 2 prises équivalentes:
· nourrissons et jeunes enfants: 1 à 4 comprimés/jour suivant l'âge (jusqu'à 40 mg/kg chez les tout-petits):
o moins de 2 ans: 1 à 2 comprimés/jour,
o de 2 à 5 ans: 2 à 3 comprimés/jour,
o de 6 à 10 ans: 3 à 4 comprimés/jour;
o enfants de plus de 10 ans et adultes: 3 à 6 comprimés/jour (10 à 20 mg/kg chez l'adulte).
Chez l'enfant de moins de 6 ans, les comprimés doivent être écrasés avant administration.
Mise en route du traitement par MYSOLINE:
· On commencera le traitement par 1/2 comprimé le soir, en augmentant par demi comprimé tous les trois jours, jusqu'à 2 comprimés par jour, puis par comprimé entier jusqu'à contrôle des crises ou jusqu'à la dose maximale tolérée;
· Une dose plus importante pourra être donnée aux moments préférentiels des crises (le soir pour les crises nocturnes) ou lors des crises à survenue périodique (menstruelle par exemple);
· La posologie pourra être réduite chez le sujet âgé ou en mauvais état général ou présentant une insuffisance rénale, hépatique ou respiratoire.
Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations suivantes:
· Porphyries.
· Hypersensibilité ou réaction allergique à la primidone, à un des constituants du produit ou au phénobarbital.
· Insuffisance respiratoire sévère.
· En association avec le millepertuis.
· En association avec le voriconazole.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spéciales
L'arrêt brutal d'un traitement à dose antiépileptique efficace peut entraîner des crises convulsives et un état de mal, surtout en cas d'éthylisme surajouté.
La primidone n'est pas efficace dans les absences et les crises myocloniques qui peuvent parfois être aggravées.
Risque suicidaire
Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour la primidone.
Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue d'idées et de comportements suicidaires.
L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne la primidone, les causes de ces aggravations peuvent être: un choix de médicament mal approprié vis à vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.
Précautions d'emploi
MYSOLINE, comme le phénobarbital, est inducteur enzymatique et est ainsi susceptible de réduire l'efficacité de certains médicaments par accélération progressive du métabolisme (voir rubrique 4.5).
La prise concomitante de ce médicament avec des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l'alcool, avec les estroprogestatifs et progestatifs contraceptifs, avec les inhibiteurs de tyrosine kinase, le praziquantel, la télithromycine, l'ifosfamide est déconseillée (voir rubrique 4.5).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.
+ Voriconazole
Risque de baisse de l'efficacité par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
+ Alcool
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de la primidone. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
+ Bosentan
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bosentan.
+ Estrogènes et progestatifs contraceptifs:
Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique.
Utiliser de préférence un autre moyen, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.
+ Ifosfamide
Risque de majoration de la neurotoxicité par augmentation du métabolisme hépatique de l'Ifosfamide par la primidone.
+ Inhibiteurs des tyrosines kinases:
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.
+ Praziquantel
Diminution très importante des concentrations plasmatiques avec risques d'échec du traitement par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
+ Télithromycine
Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine avec risque d'échec du traitement anti-infectieux, par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.
Associations faisant l'objet de précautions demploi
+ Acide valproïque, valpromide
Augmentation des concentrations plasmatiques de primidone, avec signes de surdosage, par inhibition du métabolisme hépatique, le plus souvent chez les enfants. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la primidone. Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de l'association et réduction immédiate des doses de primidone, dès l'apparition des signes de sédation; contrôler les concentrations plasmatiques des deux antiépileptiques.
+ Antagonistes des canaux calciques (verapamil, dilthiazem, dihydropyridines)
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité par augmentation du métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation de la posologie pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Antagonistes calciques (nimodipine)
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité par augmentation du métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation de la posologie pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Antiarythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine, disopyramide, propafénone)
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité par augmentation du métabolisme hépatique. Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques; si besoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Anticoagulants oraux
Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur.
Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR. Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral, pendant le traitement par la primidone et 8 jours après son arrêt.
+ Digitoxine
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la digitoxine (augmentation de son métabolisme hépatique).
Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle de la digitoxinémie. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la digitoxine pendant l'association et après l'arrêt de la primidone ou bien préférer la digoxine moins métabolisée par le foie.
+ Doxycycline
Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la doxycycline.
+ Estrogènes non contraceptifs
Diminution de l'efficacité de l'estrogène.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et après son arrêt.
+ Felbamate
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du felbamate et augmentation des concentrations plasmatiques de la primidone, avec risque de surdosage. Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénobarbital avec adaptation de la posologie si besoin.
+ Folates
Diminution des concentrations plasmatiques de la primidone, par augmentation de son métabolisme dont les folates représentant un des cofacteurs.
Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques et adaptation, s'il y a lieu, de la posologie de la primidone pendant la supplémentation folique et après son arrêt.
+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) minéralocorticoïdes
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique: les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens et en cas de transplantation.
Surveillance clinique et biologique; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Hormones thyroïdiennes
Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, par augmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.
Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Hydrocortisone
Risque de diminution de l'efficacité de l'hydrocortisone (augmentation de son métabolisme); les conséquences sont graves lorsque l'hydrocortisone est administrée en traitement substitutif ou en cas de transplantation. Surveillance clinique et biologique; adaptation de la posologie de l'hydrocortisone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur enzymatique.
+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus)
Diminution des concentrations sanguines et de l'efficacité de l'immunodépresseur par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Augmentation de la posologie de l'immunodépresseur sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie après l'arrêt de l'inducteur.
+ Inhibiteurs de protéases (amprénavir, atazanavir, darunavir, fosamprénavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir)
Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
+ Itraconazole:
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'itraconazole. Surveillance clinique et si besoin, dosage de l'itraconazole plasmatique et adaptation éventuelle de la posologie.
+ Méthadone
Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolisme hépatique. Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour).
+ Métronidazole
Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Montelukast
Risque de baisse de l'efficacité du montélukast par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antiasthmatique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Posaconazole
Diminution des concentrations et de l'efficacité du posaconazole. Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques du posaconazole et adaptation éventuelle de sa posologie.
+ Progestatifs non contraceptifs associés ou non à un estrogène
Diminution de l'efficacité de l'estrogène ou du progestatif par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'estrogène ou du progestatif pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Propafénone
Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la propafénone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur.
+ Rimonabant
Diminution des concentrations plasmatiques du rimonabant par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Surveillance clinique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Stiripentol
Augmentation des concentrations plasmatiques avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique par le stiripentol. Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, de l'anticonvulsivant associé au stiripentol et adaptation éventuelle de sa posologie.
+ Théophylline (base et sels) et aminophylline
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'activité de la théophylline par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Tiagabine
Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Une augmentation de la posologie de tiagabine peut s'avérer nécessaire en cas d'association à un anticonvulsivant inducteur enzymatique.
Associations à prendre en compte
+ Autre médicaments sédatifs
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
+ Bêta-bloquants (métoprolol, propranolol)
Diminution des concentrations plasmatiques de ces bêtabloquants avec réduction de leurs effets cliniques (accélération de leur métabolisme hépatique).
+ Benzodiazépines et apparentés, morphiniques
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
+ Carbamazépine
Diminution progressive des concentrations plasmatiques de carbamazépine et de son métabolite actif sans modification apparente de l'efficacité anticomitiale. Prudence quant à l'interprétation des concentrations plasmatiques.
+ Midazolam
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du midazolam par l'anticonvulsivant.
+ Procarbazine
Augmentation des réactions d'hypersenbilité (hyperéosinophilie, rash) par augmentation du métabolisme de la procarbazine.
+ Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne)
1. En cas de traitement antérieur par la primidone et adjonction de phénytoïne, augmentation des concentrations plasmatiques de la primidone pouvant entraîner des signes toxiques (inhibition du métabolisme par compétition).
2. En cas de traitement antérieur par la phénytoïne et adjonction de la primidone, variations imprévisibles:
a) les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont le plus souvent diminuées (augmentation du métabolisme) sans que cette diminution affecte défavorablement l'activité anticonvulsivante. A l'arrêt de primidone, possibilité d'effets toxiques de la phénytoïne;
b) quelquefois les concentrations de phénytoïne peuvent être augmentées (inhibition du métabolisme par compétition).
Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques:
Tous antiépileptiques confondus, il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3 pour cent environ) de la population générale; bien qu'on constate une augmentation du nombre d'enfants malformés avec la polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n'a pas été réellement établie.
Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardiovasculaires.
L'interruption brutale du traitement antiépileptique peut entraîner pour la mère une aggravation de la maladie préjudiciable au ftus.
Risque lié à la primidone:
Chez l'animal: l'expérimentation effectuée sur une seule espèce (souris) met en évidence un effet tératogène de type fente palatine.
Dans l'espèce humaine: le nombre des femmes exposées à la primidone pendant le premier trimestre dans les diverses études prospectives est encore trop limité pour qu'on puisse tirer une conclusion précise en ce qui la concerne.
Compte tenu de ces données:
· chez une femme épileptique traitée par la primidone, il ne semble pas légitime de déconseiller une conception;
· si une grossesse est envisagée, c'est l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement antiépileptique;
· pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par la primidone ne doit pas être interrompu.
Nouveau-né:
Les antiépileptiques, particulièrement le phénobarbital, métabolite de la primidone, ont pu provoquer:
· parfois, un syndrome hémorragique dans les 24 premières heures de la vie chez le nouveau-né de mère traitée. Une prévention par la vitamine K1 10 à 20 mg/24 heures per os chez la mère dans le mois précédant l'accouchement et un apport adapté au moment de la naissance chez le nouveau-né (1 à 10 mg en une injection IV) semblent efficaces.
· rarement: un syndrome de sevrage modéré (mouvements anormaux, succion inefficace).
Déconseillé, car possibilité de sédation pouvant entraîner des difficultés de succion à l'origine d'une mauvaise courbe pondérale dans la période immédiatement néonatale.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En raison du risque de somnolence, la prudence est de règle chez les conducteurs de véhicules automobiles ou d'engins mécaniques.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
· Anémie mégaloblastique : liée à une carence d'acide folique lors de traitements prolongés. Elle peut être prévenue ou traitée par l'administration d'acide folique ou de vitamine B12.
· Leucopénie,
· Lymphadénopathie
Affections du système immunitaire :
· Syndrome d'hypersensibilité: réactions multisystémiques avec le plus souvent fièvre, éruption cutanée, éosinophilie et atteinte hépatique
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
· Carence en vitamine D : par augmentation du catabolisme de la Vitamine D. Une supplémentation en Vitamine D peut être nécessaire en cas de traitement au long cours par MYSOLINE.
· Anorexie
Affection psychiatrique :
· Dépendance
Affections du système nerveux :
· Somnolence
· Vertiges
· Ataxie
Affections gastro-intestinales :
· Nausées
· Vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
· Réactions allergiques
· Eruptions maculopapuleuses, morbilliformes ou scarlatiniformes
Très rarement :
· Dermatite exfoliative
· Syndrome de Stevens-Johnson
· Syndrome de Lyell
· Eruption de type lupus
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
· Ostéomalacies,
· Diminution de la densité minérale osseuse
· Ostéopénie
· Ostéoporose
· Fractures
Ces effets ont été rapportés chez des patients traités au long court par MYSOLINE. Le mécanisme par lequel MYSOLINE affecte le métabolisme osseux na pas été identifié.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
· Fatigue
· Irritabilité
Investigations :
· Augmentation des γ-GT : liée au caractère inducteur enzymatique de MYSOLINE. En règle générale, cette augmentation est sans signification clinique. Une élévation modérée des phosphatases alcalines peut être occasionnellement associée.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
La survenue en cours de traitement de somnolence, ataxie, état nauséeux, constitue un signe de surdosage et nécessite une réduction de la posologie.
Une cristallurie peut survenir en cas de surdosage et peut être une aide au diagnostic lorsqu'un surdosage à la primidone est suspecté.
Il n'y a pas d'antidote spécifique. Le traitement est symptomatique.
Selon la sévérité de l'intoxication, le traitement inclura entre autres, un lavage gastrique, l'administration de charbon actif, l'administration de liquides intraveineux, une diurèse alkaline forcée (pour obtenir une urine à pH 8.0).
Lors de cas très graves une perfusion (si le patient est en hypotension) ou une hémodialyse sont efficaces.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
ANTIEPILEPTIQUES.
Code ATC: N03AA03.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, Mysoline est bien absorbé (60 à 80 pour cent) avec un pic de concentration sanguine à la 4ème heure. Le passage transcérébral est facile et l'équilibrage avec la concentration sérique est obtenu en 3 à 4 heures.
Environ 15 pour cent de la primidone est métabolisée en phénobarbital expliquant la possibilité d'augmentation de la somnolence en cas d'association.
L'élimination se fait par voie urinaire, partie sous forme inchangée, partie sous forme de phényl-éthyl-malondiamide (métabolite actif).
5.3. Données de sécurité préclinique
Non renseignée.
Povidone, gélatine, carmellose calcique, stéarate de magnésium, acide stéarique.
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température inférieure à 25°C, à l'abri de la lumière et de l'humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
50 ou 200 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SERB
40, avenue George V
75008 PARIS
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 306 982-5: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 306 981-9: 200 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste II.