RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 25/02/2015
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Poudre d'opium (titrée à 10 % m/m en morphine base anhydre) ......................................................... 25,00 mg
Pour une gélule.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Gélule verte N°0 allongée contenant une poudre de couleur légèrement grisâtre.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie orale.
Les gélules sont destinées à être ingérées telles quelles à l'aide d'un grand verre d'eau.
Posologie
Comme pour tous les médicaments antalgiques, la posologie de IZALGI doit être adaptée à l'intensité de la douleur et à la réponse clinique de chaque patient.
La posologie usuelle est de 1 gélule, à renouveler si besoin au bout de 4 à 6 heures. Il n'est généralement pas nécessaire de dépasser 4 gélules par jour.
Pour éviter un risque de surdosage, vérifier l'absence de paracétamol dans la composition d'autres médicaments associés. LA DOSE TOTALE DE PARACETAMOL NE DOIT PAS EXCEDER 4 GRAMMES PAR JOUR (voir rubrique 4.9).
La poudre d'opium est titrée à 10 % de morphine ce qui correspond à 2,5 mg de morphine par gélule.
Les prises doivent toujours être espacées d'au moins 4 heures.
Les prises systématiques régulièrement réparties sur les 24 h permettent d'éviter les oscillations de la douleur.
Il n'existe pas de données d'efficacité et de sécurité au-delà de 10 jours de traitement (voir rubrique 5.1).
Sujet âgé: la posologie sera diminuée, et pourra éventuellement être augmentée en fonction de la tolérance et des besoins.
Insuffisance rénale: en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'intervalle entre deux prises sera au minimum de 8 heures.
Enfants et adolescents: ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant en dessous de 15 ans compte-tenu de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité.
· Hypersensibilité au paracétamol, à la poudre d'opium ou à l'un des excipients.
· Insuffisance hépatocellulaire.
· Allaitement.
· Association aux agonistes-antagonistes morphiniques (nalbuphine, buprénorphine, pentazocine) (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Chez les patients prédisposés, le traitement doit se faire sous surveillance médicale.
IZALGI ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque, suivant l'étiologie de la douleur et le profil du patient.
Pour éviter un risque de surdosage, vérifier l'absence de paracétamol dans la composition d'autres médicaments associés. LA DOSE TOTALE DE PARACETAMOL NE DOIT PAS EXCEDER 4 GRAMMES PAR JOUR (voir rubrique 4.9).
Réduire les doses chez le sujet âgé et l'insuffisant respiratoire chronique.
Il est recommandé de ne pas dépasser les doses conseillées et de respecter l'intervalle minimal d'administration.
Chez les sujets porteurs d'un déficit en G6PD, des cas d'hémolyse aiguë ont été rapportés avec des doses élevées de paracétamol, c'est-à-dire supérieures à la posologie maximale quotidienne recommandée. Il est important de respecter les posologies.
L'absorption d'alcool est déconseillée pendant le traitement.
L'attention des sportifs doit être attirée sur le fait que cette spécialité contient de la morphine et que cette substance active est inscrite sur la liste des substances dopantes.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations faisant l'objet de précautions demploi
+ Anticoagulants oraux
Risque d'augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/jour) pendant au moins 4 jours. Contrôle régulier de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le paracétamol et après son arrêt.
Interférence avec les examens paracliniques
La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase-peroxydase en cas de concentrations anormalement élevées.
La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin par la méthode à l'acide phosphotungstique.
LIEES A L'OPIUM
Associations contre-indiquées
+ Agonistes-antagonistes morphiniques (nalbuphine, buprénorphine, pentazocine):
Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.
Associations déconseillées
+ Alcool:
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation des machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
Associations faisant l'objet de précautions demploi
+ Autres analgésiques morphiniques, barbituriques, benzodiazépines:
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
+ Autres dépresseurs du SNC: antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, anxiolytiques et hypnotiques, neuroleptiques, clonidine et apparentés, thalidomide:
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation des machines.
Données concernant le paracétamol:
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou ftotoxique du paracétamol.
En clinique, les résultats des études épidémiologiques semblent exclure un effet malformatif ou ftotoxique particulier du paracétamol.
Données concernant la poudre d'opium:
La poudre d'opium ne doit pas être utilisée pendant la grossesse car il n'existe pas de données suffisamment pertinentes pour évaluer la sécurité d'emploi chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène de la morphine. En clinique, aucun effet malformatif particulier de la morphine n'a été rapporté ce jour.
IZALGI ne doit pas être utilisé à moins d'une nécessité absolue.
Allaitement
En raison du passage dans le lait maternel de la morphine, ce médicament est contre-indiqué lors de l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
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Système organe/classe |
Fréquents |
Peu fréquents |
Rares |
Très rares |
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Affections du système immunitaire |
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Réactions d'hypersensibilité à type de malaise et d'dème |
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Affections gastro-intestinales |
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Constipation, nausées, vomissements, |
Hémorragie gastro-intestinale |
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Affections psychiatriques |
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Insomnie, somnolence |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Erythème, urticaire, prurit |
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LIEES AU PARACETAMOL
Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients traités par paracétamol seul: quelques rares réactions d'hypersensibilité à type de choc anaphylactique, dème de Quincke, érythème, urticaire, rashs cutanés. Leur survenue impose l'arrêt définitif de ce médicament et des médicaments apparentés. De très exceptionnels cas de thrombopénie, leucopénie et neutropénie ont été signalés.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr
L'intoxication (surdosage thérapeutique ou intoxication accidentelle fréquente) est à craindre chez les sujets âgés et surtout chez les jeunes enfants, chez qui elle peut être mortelle.
Symptômes
· Nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales apparaissant généralement dans les 24 premières heures.
· Un surdosage, à partir de 10 g de paracétamol en une seule prise chez l'adulte et 150 mg/kg de poids corporel chez l'enfant, provoque une cytolyse hépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complète et irréversible, se traduisant par une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et à la mort.
· Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques, de la lactico-déshydrogénase, de la bilirubine et une diminution du taux de prothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après l'ingestion.
Conduite d'urgence
· Transfert immédiat en milieu hospitalier.
· Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial de paracétamol.
· Evacuation rapide du produit ingéré par lavage gastrique.
· Le traitement du surdosage comprend l'administration aussi précoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine par voie IV ou voie orale si possible avant la dixième heure. Traitement symptomatique.
LIE A LA POUDRE D'OPIUM
En cas de surdosage, une dépression du système nerveux central (troubles de la conscience, dépression respiratoire) et un iléus peuvent être observés. Les enfants peuvent être plus sensibles aux effets sur le système nerveux central.
Traitement: évacuation digestive, maintien des fonctions vitales.
En cas de dépression respiratoire: ventilation assistée ou antagoniste morphinique (naloxone).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Ce médicament est un antalgique de palier 2 (selon la classification OMS) associant deux substances actives:
· Paracétamol: analgésique et antipyrétique. Le paracétamol a un mode d'action essentiellement central.
· Opium: analgésique opiacé avec un mécanisme d'action central et périphérique.
Dans une étude comparative, randomisée, en double insu, en groupes parallèles versus placebo et en administration unique, conduite chez 232 patients ayant subi une extraction dentaire de la 3ème molaire incluse, il a été démontré que l'efficacité antalgique des associations paracétamol, caféine, poudre d'opium 500 mg/50 mg/25 mg et 500 mg/50 mg/50 mg, était supérieure au placebo et non inférieure au tramadol 100 mg, un antalgique de palier 2.
Une étude clinique comparative, randomisée, en double insu et en groupes parallèles conduite chez 1141 patients présentant une gonarthrose douloureuse a testé différents dosages de l'association paracétamol, poudre d'opium: 500 mg/10 mg, 500 mg/25 mg et 500 mg/50 mg versus un antalgique de palier 2, associant paracétamol, codéine 500 mg/30 mg. Les traitements étaient administrés pendant 10 jours, à raison de 3 à 4 gélules par jour. Cette étude a permis d'identifier l'association paracétamol, poudre d'opium 500 mg/25 mg comme étant celle qui contenait la dose minimale de poudre d'opium permettant de démontrer une non infériorité par rapport à l'association antalgique de référence (paracétamol, codéine 500 mg/30 mg).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes après ingestion.
Distribution
Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Les concentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaison aux protéines plasmatiques est faible.
Métabolisme
Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les 2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par le cytochrome P 450, est la formation d'un intermédiaire réactif (le N-acétyl benzoquinone imine), qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.
Elimination
L'élimination est essentiellement urinaire. 90 % de la dose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %).
Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée.
La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures.
Variations physiopathologiques
Insuffisance rénale: en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'élimination du paracétamol et de ses métabolites est retardée.
Sujet âgé: la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.
Une étude d'interaction n'a pas montré de modification des paramètres pharmacocinétiques du paracétamol par la poudre d'opium.
POUDRE D'OPIUM
Absorption
Les alcaloïdes de l'opium sont rapidement absorbés après administration orale.
Les concentrations sériques maximales de morphine, principal alcaloïde de la poudre d'opium, sont obtenues en 2 à 4 heures. L'effet de premier passage hépatique est supérieur à 50 %.
Distribution
Après absorption, la morphine est liée aux protéines plasmatiques dans la proportion de 30 %.
Métabolisme
Les alcaloïdes de l'opium sont métabolisés de façon importante en dérivés glucuronoconjugués qui subissent un cycle entérohépatique. Le 6-glucuronide est un métabolite de la morphine environ 50 fois plus actif que la substance-mère. La morphine est également déméthylée, ce qui conduit à un autre métabolite actif, la normorphine.
La codéine est métabolisée pour donner la codéine-6-glucuronide, la morphine (seul métabolite actif) et la norcodéine. La codéine étant présente dans la poudre d'opium à des quantités dix fois inférieures à celles de la morphine, sa transformation hépatique a peu de conséquence sur la biodisponibilité globale en morphine.
Elimination
L'élimination des dérivés glucuronoconjugués se fait essentiellement par voie urinaire, à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.
L'élimination fécale est faible (< 10 %).
5.3. Données de sécurité préclinique
Après 4 semaines d'administration d'une association paracétamol/opium par voie orale chez le chien (espèce la plus sensible), les signes rapportés ont été principalement une toxicité hépatique du paracétamol (examen histopathologique), sans effet dépresseur central, excepté une diminution de l'activité motrice attribuable à l'opium à la plus forte dose (500-600 mg/kg): à cette dose la mortalité a été de 50 %. La dose sans effet toxique (NOAEL) est estimée à 100 mg/kg.
Composition de l'enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer noir (E 172), oxyde de fer jaune (E 172), bleu patente V.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
8 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
16 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
100 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
42 RUE ROUGET DE LISLE
92150 SURESNES
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 496 054-7 ou 34009 496 054 7 7: 8 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 496 055-3 ou 34009 496 055 3 8: 16 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 550 031-8 ou 34009 550 031 82 : 100 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Alumium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste II.