RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 17/02/2015
AXORID 200 mg/20 mg, gélule à libération modifiée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Kétoprofène ..................................................................................................................................... 200 mg
Oméprazole ....................................................................................................................................... 20 mg
Pour une gélule à libération modifiée.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Gélule à libération modifiée.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement symptomatique, en relais d'une association antérieure de kétoprofène et d'oméprazole:
· des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthrite rhumatoïde et spondylarthrite ankylosante
· de l'arthrose.
Chez les patients suivants:
· patients ayant développé une lésion gastroduodénale induite par les anti-inflammatoires et pour lesquels la poursuite du traitement anti- inflammatoire est indispensable
· patients à risque de développer une lésion gastroduodénale induite par les anti-inflammatoires (notamment âge > 65 ans, antécédents d'ulcère gastroduodénal) et pour lesquels un traitement anti- inflammatoire est indispensable.
L'association fixe ce médicament ne doit pas être utilisée en initiation du traitement symptomatique.
4.2. Posologie et mode d'administration
La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.4).
Mode d'administration
Voie orale.
Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 15 ans
En l'absence de données chez l'enfant dans ces indications, ce médicament doit être réservé aux adultes et aux adolescents à partir de 15 ans.
La gélule est à avaler telle quelle, avec un grand verre d'eau, avant un repas, de préférence le matin.
Posologie et fréquence d'administration
La dose journalière habituelle est de 200 mg de kétoprofène et de 20 mg d'oméprazole, cependant 100 mg de kétoprofène associé à 20 mg d'oméprazole peuvent suffire chez certains patients.
Populations à risque:
Il est recommandé de commencer le traitement avec une posologie quotidienne initiale de 100 mg/20 mg de ce médicament pour ces patients.
L'utilisation de ce médicament doit être faite en fonction de l'efficacité et de la tolérance rénale.
La posologie de 100 mg de kétoprofène doit être préférentiellement utilisée chez les sujets âgés, les malades insuffisants cardiaques chroniques et les malades insuffisants rénaux (clairance de la créatinine 30-50 ml/mn) ou insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.4).
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:
· au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse révolus) (voir rubrique 4.6),
· hypersensibilité au kétoprofène, à l'oméprazole ou à l'un des excipients du produit,
· antécédents de réactions d'hypersensibilité telles que bronchospasme, asthme, rhinite, urticaire ou autres réactions allergiques au kétoprofène, à l'acide acétylsalicylique ou autres AINS. Des réactions anaphylactiques sévères, rarement fatales, ont été rapportées chez ces patients (voir rubrique 4.8)
· hémorragie gastro-intestinale, hémorragie cérébro-vasculaire ou autre hémorragie en évolution,
· ulcère peptique évolutif ou d'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts ou plus d'hémorragie ou d'ulcération objectivés),
· insuffisance hépatique sévère,
· insuffisance rénale sévère,
· insuffisance cardiaque sévère.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'utilisation concomitante de ce médicament avec d'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (cox-2), doit être évitée.
La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et paragraphes « Effets gastro-intestinaux » et « Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires » ci-dessous).
Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à une sinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestation allergique lors de la prise d'aspirine et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, plus élevé que le reste de la population. L'administration de cette spécialité peut entraîner la survenue de crise d'asthme ou de bronchospasme, notamment chez les sujets allergiques à l'aspirine ou à un AINS (voir rubrique 4.3).
Sujets âgés
Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables aux AINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforations pouvant être fatales (voir rubrique 4.2 et ci-dessous).
Effets gastro-intestinaux
Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfois fatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment du traitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte ou d'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves.
Certaines données épidémiologiques ont suggéré que le kétoprofène pourrait être associé à un risque plus élevé de toxicité gastro-intestinale grave par rapport à d'autres AINS, en particulier à dose élevée (voir également les rubriques 4.2 et 4.3).
Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinale augmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédents d'ulcère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou de perforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujet âgé et chez le sujet de faible poids corporel. Chez ces patients, le traitement doit être débuté à la posologie la plus faible possible. Un traitement protecteur de la muqueuse (par exemple misoprostol ou inhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, comme pour les patients nécessitant un traitement par de faible dose d'aspirine ou traités par d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).
Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'il s'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début de traitement.
Une attention particulière doit être portée aux patients recevant des traitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération ou d'hémorragie, comme les glucocorticoïdes, les anticoagulants oraux tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les antiagrégants plaquettaires comme l'aspirine (voir rubrique 4.5).
En cas d'apparition d'hémorragie ou d'ulcération survenant chez un patient recevant ce médicament, le traitement doit être arrêté.
Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroite surveillance chez les malades présentant des antécédents de maladies gastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raison d'un risque d'aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).
Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires
Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez les patients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d'dème ayant été rapportés en association au traitement par AINS.
Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à dose élevée et sur une longue durée de traitement) peut être associée à une légère augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les données sont actuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation du risque pour le kétoprofène.
Comme pour tous les AINS, les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artérielle périphérique, et/ou un antécédent d'accident vasculaire cérébral (y compris l'accident ischémique transitoire) ne devront être traités par le kétoprofène qu'après un examen attentif.
Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d'un traitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risques pour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, une hyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique).
Réactions cutanées
Des réactions cutanées graves, dont certaines d'évolution fatale, incluant des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des syndromes de Lyell ont été très rarement rapportées lors de traitements par AINS (voir rubrique 4.8).
L'incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début de traitement, le délai d'apparition se situant, dans la majorité des cas, pendant le premier mois de traitement. Le traitement par AXORID devra être arrêté dès l'apparition d'un rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.
Insuffisance rénale fonctionnelle
Les AINS, en inhibant l'action vasodilatatrice des prostaglandines rénales, sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle par diminution de la filtration glomérulaire. Cet effet indésirable est dose dépendant.
En début de traitement ou après une augmentation de la posologie, une surveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée chez les patients présentant les facteurs de risque suivants:
· sujets âgés,
· médicaments associés tels que: IEC, sartans, diurétiques (voir rubrique 4.5),
· hypovolémie quelle qu'en soit la cause,
· insuffisance cardiaque,
· insuffisance rénale chronique,
· syndrome néphrotique,
· néphropathie lupique,
· cirrhose hépatique.
Rétention hydro-sodée
Rétention hydro-sodée avec possibilité d'dèmes, d'HTA ou de majoration d'HTA, d'aggravation d'insuffisance cardiaque. Une surveillance clinique est nécessaire, dès le début de traitement en cas d'HTA ou d'insuffisance cardiaque. Une diminution de l'effet des antihypertenseurs est possible (voir rubrique 4.5).
Hyperkaliémie
Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement concomitant par des médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5).
Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans ces circonstances.
L'utilisation d'AINS peut altérer la fertilité féminine et n'est pas recommandée chez les patientes souhaitant concevoir un enfant. Chez les patientes ayant des difficultés pour procréer ou étant en cours d'exploration pour infertilité, l'arrêt du traitement par AINS doit être considéré.
Comme les autres AINS, le kétoprofène, en présence d'une infection, peut masquer les signes de progression de l'infection tels que la fièvre.
Les patients présentant des antécédents de réactions de photosensibilité ou de phototoxicité devront être étroitement surveillés.
Chez les patients présentant un bilan hépatique perturbé ou ayant des antécédents de maladie hépatique, un suivi régulier des transaminases est recommandé, en particulier lors de traitement prolongé.
De rares cas d'ictère et d'hépatites ont été décrits avec le kétoprofène.
Au cours de traitement prolongé, il est recommandé de contrôler la formule sanguine, les fonctions hépatique et rénale.
Si des troubles visuels tels qu'une vision floue surviennent, le traitement doit être arrêté.
La prise de ce médicament doit être évitée en cas de traitement avec un autre anti-inflammatoire non stéroïdien, avec un anticoagulant oral, avec du lithium, avec de l'aspirine à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires, avec du méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine, avec les héparines de bas poids moléculaire et apparentés et les héparines non fractionnées (aux doses curatives et/ou chez le sujet âgé), avec le pemetrexed, chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée (voir rubrique 4.5).
Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou un déficit en sucrase-isomaltase.
Liées à l'oméprazole
Mises en garde spéciales
Comme les autres anti-sécrétoires gastriques, l'oméprazole favorise le développement de bactéries intragastriques par diminution du volume et de l'acidité du suc gastrique.
Précautions d'emploi
Insuffisance hépatique: les concentrations plasmatiques sont augmentées et l'élimination est ralentie.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Liées à l'association kétoprofène / oméprazole
Associations faisant l'objet de précautions demploi
+ Tacrolimus
Augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus par l'oméprazole et risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé, par l'AINS. Surveiller la fonction rénale en début de traitement et effectuer un dosage des concentrations sanguines de tacrolimus. Adaptation de la posologie du tacrolimus pendant le traitement par l'association et après son arrêt.
Liées au kétoprofène
Certaines substances ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime. La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs co-associés.
Ce risque est majoré en cas d'association des substances sus-citées.
L'administration simultanée de AXORID, gélule à libération modifiée avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du malade.
+ Autres AINS (y compris acide acétylsalicylique à fortes doses):
Augmentation du risque ulcérogène et hémorragique digestif (synergie additive).
+ Anticoagulants oraux:
Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS).
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite.
+ Héparines de bas poids moléculaire et apparentés, héparines non fractionnées (doses curatives et/ou sujet âgé):
Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS).
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.
+ Lithium:
Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).
Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de ce médicament.
+ Méthotrexate (utilisé à des doses ≥ 15 mg/semaine):
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en général et déplacement du méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques par les AINS).
Respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'un traitement par ce médicament et la prise de méthotrexate.
+ Pemetrexed
Chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min) à cause du risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de sa clairance par les AINS).
Associations faisant l'objet de précautions demploi
+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), inhibiteurs de l'angiotensine II:
Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS).
Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.
Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.
+ Méthotrexate utilisé à des doses faibles (< 15 mg/semaine):
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en général et déplacement du méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques).
Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.
Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
+ Ciclosporine
Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé. Surveiller la fonction rénale en début de traitement par ce médicament;
Associations à prendre en compte
+ Bêtabloquants (sauf esmolol):
Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés).
+ Héparines de bas poids moléculaire et apparentés, héparines non fractionnées (doses préventives)
Augmentation du risque hémorragique
+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)
Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale.
+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la Sérotonine
Majoration du risque hémorragique.
Liées à l'oméprazole
+ Atazanavir
Diminution importante des concentrations plasmatiques de l'atazanavir, avec risque d'échec thérapeutique.
Associations faisant l'objet de précautions demploi
+ Digoxine
Augmentation modérée de la digoxinémie par majoration de son absorption par l'oméprazole. Surveillance clinique, ECG et de la digoxinémie, particulièrement chez le sujet âgé.
Associations à prendre en compte
+ Kétoconazole, Itraconazole
Diminution de l'absorption digestive de l'azolé antifongique, par augmentation du pH intragastrique par l'oméprazole.
+ Vitamine B12
Risque de carence en cyanocobalamine après traitement prolongé (quelques années), la réduction de l'acidité gastrique par ces médicaments pouvant diminuer l'absorption digestive de la vitamine B12.
+ Millepertuis
Risque d'inefficacité du traitement antisécrétoire par diminution de son métabolisme par le millepertuis.
Kétoprofène
L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet délétère sur la grossesse et/ou sur le développement embryonnaire ou ftal.
Les données issues des études épidémiologiques, suite à l'utilisation d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au premier stade de la grossesse, suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformation cardiaque et de laparoschisis. Le risque absolu de malformations cardiaque est augmenté de moins de 1 % à environ 1,5 %.
Le risque est supposé augmenter en fonction de la dose et de la durée de traitement.
Chez l'animal, l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes pré- et post-implantatoires et de la mortalité embryo-ftale.
De plus, une augmentation de l'incidence de diverses malformations, y compris cardio-vasculaires, a été observée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la période d'organogénèse.
A moins d'une nécessité clairement établie, l'utilisation du kétoprofène est à éviter au cours du 1er trimestre et 2ème trimestre de la grossesse.
Au cours du 3ème trimestre, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer à:
· une atteinte fonctionnelle rénale:
o in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise en route de la diurèse ftale): oligoamnios (le plus souvent réversible à l'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une exposition prolongée.
o à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peut persister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec un risque d'hyperkaliémie sévère retardée).
· un risque d'atteinte cardiopulmonaire:
Constriction partielle ou complète in utero du canal artériel. La constriction du canal artériel peut survenir à partir de 5 mois révolus et peut conduire à une insuffisance cardiaque droite ftale ou néonatale voire une mort ftale in utero. Ce risque est d'autant plus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise ponctuelle.
· un risque d'allongement du temps de saignement pour la mère et l'enfant (du à l'effet antiagrégant qui peut survenir même à de très faibles doses).
· Une inhibition des contractions utérines pouvant retarder ou prolonger le travail.
En conséquence:
· Jusqu'à 12 semaines d'aménorrhée: l'utilisation de ce médicament ne doit être envisagée que si nécessaire.
· Entre 12 et 24 semaines d'aménorrhée (entre le début de la diurèse ftale et 5 mois révolus): une prise brève ne doit être prescrite que si nécessaire. Une prise prolongée est fortement déconseillée.
· Au delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus): toute prise même ponctuelle est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Une prise par mégarde au delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus) justifie une surveillance cardiaque et rénale, ftale et/ou néonatale selon le terme d'exposition. La durée de cette surveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de la molécule.
En cas d'utilisation chez une femme souhaitant concevoir un enfant, ou au cours du premier ou du deuxième trimestre de la grossesse, la dose devra être aussi faible et la durée aussi courte que possible.
Oméprazole
En clinique, aucun effet ftotoxique particulier n'est apparu à ce jour.
En conséquence, la prescription de AXORID ne doit être envisagée que si nécessaire chez une femme enceinte de moins de 24 semaines d'aménorrhée. Au delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus de la grossesse),.la prescription de AXORID est contre-indiquée
Les AINS passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En raison de la présence de kétoprofène, prévenir les patients de l'apparition possible de vertiges, de somnolence, de convulsions ou de troubles visuels. Il est conseillé de ne pas conduire ou d'utiliser de machines si l'un de ces symptômes apparaît.
Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé (voir rubrique 4.4).
Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale, melæna, hématémèse, exacerbation d'une recto-colite ou d'une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4) ont été rapportées à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.
dème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés en association au traitement par AINS. Très rarement des réactions bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell) ont été observées.
Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante:
Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Affections gastro-intestinales
· Fréquent: dyspepsie, nausées, douleurs abdominales, douleurs gastriques, vomissements.
· Peu fréquent: diarrhée, constipation, flatulence, gastrite.
· Rare: stomatite, ulcère peptique, colite.
· Fréquence indéterminée: exacerbation de colite et maladie de Crohn, hémorragie gastro-intestinale et perforation.
A la dose de 200 mg par jour, le kétoprofène par voie orale provoque une augmentation des pertes de sang digestives occultes: celles-ci sont d'autant plus fréquentes que la posologie utilisée est élevée et la durée de traitement prolongée.
Affections du système immunitaire
· Fréquence indéterminée: dème de Quincke, réactions anaphylactiques (incluant le choc anaphylactique).
Affections de la peau et du tissu sous cutané
· Peu fréquent: éruption, rash, prurit.
· Fréquence indéterminée: urticaire, aggravation d'urticaire chronique, photosensibilité, alopécie et dermatoses bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
· Rare: crise d'asthme.
· Fréquence indéterminée: bronchospasme, en particulier chez les sujets allergiques à l'aspirine et aux autres AINS, rhinites.
Affections du système nerveux
· Peu fréquent: céphalées, vertige, somnolence.
· Rare: paresthésies.
· Fréquence indéterminée: convulsions, troubles du goût.
Affections psychiatriques
· Fréquence indéterminée: troubles de l'humeur.
Affections oculaires
· Rare: flou visuel.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
· Rare: acouphènes.
Affections du rein et des voies urinaires
· Fréquence indéterminée: rétention hydrosodée, hyperkaliémie (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Insuffisance rénale aiguë (IRA) fonctionnelle chez les patients présentant des facteurs de risque (voir rubrique 4.4).
Atteintes rénales organiques pouvant se traduire par une IRA: des cas isolés de néphrite interstitielle, de nécrose tubulaire aiguë, de syndrome néphrotique, de nécrose papillaire ont été rapportés.
Anomalies de la fonction rénale.
Affections hématologiques et du système lymphatique
· Rare: anémie due à une hémorragie, leucopénie.
· Fréquence indéterminée: agranulocytose, thrombocytopénie, insuffisance médullaire.
Affections hépatobiliaires
· Rare: augmentation du taux des transaminases, hépatite, augmentation de la bilirubine liée à des troubles hépatiques.
Affections cardiaques
· Peu fréquent: dème,
· Fréquence indéterminée: insuffisance cardiaque.
Affections vasculaires
· Fréquence indéterminée: hypertension, vasodilatation.
Affections générales et anomalies au site d'administration
· Peu fréquent: fatigue.
· Rare: prise de poids.
Liés à l'oméprazole
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours d'essais cliniques ou lors de l'utilisation en routine, cependant dans la plupart des cas, aucun lien de causalité avec le traitement par oméprazole n'a été établi.
Les fréquences des effets indésirables ont été classées de la façon suivante:
· Fréquents (≥ 1/100, < 1/10)
· Peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100)
· Rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Effets gastro-intestinaux
· Fréquents: diarrhée, constipation, douleurs abdominales, nausées/vomissements, flatulence.
· Rares: sécheresse buccale, stomatite et candidose gastro-intestinale.
Système nerveux central et périphérique
· Fréquents: céphalées.
· Peu fréquents: étourdissements, paresthésie, somnolence, insomnie, vertiges.
· Rares: confusion mentale réversible, agitation, agressivité, dépression et hallucinations, particulièrement chez des patients présentant des pathologies sévères.
Effets endocriniens
· Rares: gynécomastie.
Système hématopoïétique
· Rares: leucopénie, thrombopénie, agranulocytose, pancytopénie et anémie hémolytique.
Effets hépatiques
· Peu fréquents: augmentation des enzymes hépatiques.
· Rares: encéphalopathie chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère pré-existante, hépatite avec ou sans ictère, insuffisance hépatique.
Système musculo-squelettique
· Rares: arthralgies, faiblesses musculaires et myalgies.
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
· Peu fréquents: éruption cutanée et/ou prurit, urticaire.
· Rares: photosensibilisation, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, alopécie.
Autres
· Peu fréquents: malaise.
· Rares: réactions d'hypersensibilité telles que angio-dème, fièvre, bronchospasme, néphrite interstitielle et choc anaphylactique. Augmentation de la sudation, dème périphérique, vision trouble, perturbation du goût et hyponatrémie.
Liés au kétoprofène
Des cas de surdosage ont été rapportés pour des doses allant jusqu'à 2,5 g de kétoprofène.
Chez l'adulte, les principaux signes de surdosage sont des céphalées, des vertiges, une somnolence, une léthargie, des nausées, des vomissements, une diarrhée et des douleurs abdominales ou épigastriques. En cas d'intoxication grave, hypotension, dépression respiratoire et hémorragie gastro-intestinale ont été observées.
Il n'existe pas d'antidote spécifique.
Le patient doit être transféré immédiatement en milieu hospitalier spécialisé où un traitement symptomatique sera instauré pour compenser une déshydratation, surveiller la fonction rénale et corriger une acidose éventuelle. En raison du caractère de libération lente du produit, l'absorption du kétoprofène se poursuivra après son ingestion pendant 16 heures.
Si une insuffisance rénale survient, l'hémodialyse pourra être utilisée afin d'éliminer le médicament.
Un lavage gastrique ou l'administration de charbon actif peuvent être pratiqués afin de limiter l'absorption du kétoprofène.
Il n'existe pas d'antidote spécifique.
Liés à l'oméprazole
Des doses uniques d'oméprazole allant jusqu'à 160 mg ont été bien tolérées.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique: ANTI-INFLAMMATOIRE NON STEROIDIEN ASSOCIE A UN INHIBITEUR DE LA POMPE A PROTONS, (M: MUSCLE ET SQUELETTE)
Le kétoprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien dérivé de l'acide arylcarboxylique, du groupe des propioniques.
Il possède les propriétés suivantes:
· activité antalgique,
· activité antipyrétique,
· activité anti-inflammatoire,
· inhibition des fonctions plaquettaires.
L'ensemble de ces propriétés est lié à une diminution de la synthèse des prostaglandines par inhibition de l'activité de la cyclo-oxygénase.
L'oméprazole est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons H+ K+ ATPase de la cellule pariétale gastrique.
Grâce à son mécanisme d'action (action au niveau de la phase terminale de sécrétion), il diminue la sécrétion d'acide, quelle que soit la nature de la stimulation.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les profils pharmacocinétiques du kétoprofène et de l'oméprazole dans ce médicament, sont comparables aux profils du kétoprofène et de l'oméprazole administrés séparément.
Kétoprofène
La formulation de kétoprofène utilisée dans ce médicament est une forme de kétoprofène à libération prolongée pH indépendante destinée à l'administration de la dose thérapeutique quotidienne en une prise unique.
Les microgranules de kétoprofène sont dispersés progressivement dans le tractus intestinal.
· Absorption
La concentration plasmatique maximale est obtenue vers la 6ème heure après l'administration; un plateau persiste jusqu'à la 18ème heure; des taux significatifs sont retrouvés à la 24ème heure. La répétition des doses au cours du traitement n'est pas suivie d'une accumulation du produit.
Lorsque le kétoprofène est administré avec de la nourriture, le taux d'absorption est ralenti, provoquant un retard et une diminution du pic plasmatique (Cmax). Cependant, sa biodisponibilité totale n'est pas modifiée.
· Distribution
Le kétoprofène est lié à 99 % aux protéines plasmatiques.
Le kétoprofène passe dans le liquide synovial et y persiste à des taux supérieurs aux concentrations sériques après la 4ème heure suivant une prise orale.
Il traverse la barrière placentaire et la barrière hémato-encéphalique. Le volume de distribution est d'environ 7 l.
· Métabolisme
La biotransformation du kétoprofène s'effectue selon deux processus: l'un très mineur (hydroxylation), l'autre largement prédominant (conjugaison à l'acide glucuronique).
Moins de 1 % de la dose de kétoprofène administrée est retrouvée sous forme inchangée dans les urines, alors que le glucuroconjugué représente environ 65 à 75 %.
· Excrétion
L'excrétion, essentiellement urinaire, est rapide, puisque 50 % de la dose administrée sont éliminés au cours des 6 heures suivant la prise, quelle que soit la voie d'administration. La forme à libération prolongée ne modifie pas les processus d'excrétion rénale du kétoprofène.
Dans les 5 jours suivant l'administration orale, 75 à 90 % de la dose sont excrétés par le rein et 1 à 8 % dans les fèces.
· Variations physio-pathologiques
Sujets âgés: chez le sujet âgé, l'absorption du kétoprofène n'est pas modifiée, par contre la demi-vie d'élimination est allongée.
Insuffisants rénaux: chez ces patients, la clairance totale est allongée proportionnellement au degré d'insuffisance rénale.
Oméprazole
· Absorption et distribution
L'oméprazole étant détruit en milieu acide, il s'administre par voie orale sous forme de granules gastrorésistants.
L'absorption se situe au niveau de l'intestin grêle et est habituellement totale en 3 à 6 heures.
La biodisponibilité absolue d'une dose orale d'oméprazole est d'environ 35 %. Après administration répétitive de doses quotidiennes uniques, la biodisponibilité s'élève jusqu'à environ 60 %. L'absorption concomitante d'aliments n'influence pas la biodisponibilité. La fixation protéique de l'oméprazole est d'environ 95 %.
· Métabolisme et élimination
L'inhibition de la sécrétion acide est liée à la surface sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps et non à la concentration plasmatique à un moment donné.
La demi-vie sérique moyenne de la phase terminale est d'environ 40 minutes. Celle-ci n'est pas modifiée au cours du traitement. L'oméprazole est éliminé en totalité par biotransformation hépatique. Les métabolites identifiés dans le plasma sont le sulfone, le sulfure et l'hydroxy-oméprazole (métabolites inactifs). L'excrétion est principalement urinaire, 80 % des métabolites sont excrétés dans l'urine, le reste étant éliminé dans les selles. Les deux principaux métabolites retrouvés dans les urines sont l'hydroxy-oméprazole et l'acide carboxylique correspondant.
Insuffisance rénale: la biodisponibilité de l'oméprazole n'est pas significativement modifiée.
Insuffisance hépatique: les concentrations plasmatiques sont augmentées et l'élimination est ralentie.
5.3. Données de sécurité préclinique
L'administration expérimentale sub-chronique et chronique de kétoprofène a entraîné des lésions et une ulcération du tractus gastro-intestinal et des lésions rénales chez plusieurs espèces animales.
Les différents tests de mutagénicité pratiqués in vitro et in vivo n'ont montré aucun effet positif significatif du kétoprofène. Des études à long terme réalisées chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence de pouvoir cancérogène du kétoprofène.
Aucun effet tératogène du kétoprofène n'a été mis en évidence lors d'études réalisées chez plusieurs espèces animales.
A partir de la dose de 6 mg/kg/jour, le kétoprofène a diminué le taux d'implantation et la fertilité chez la rate.
Sphères de sucre, hypromellose, diméticone, polysorbate 80, mannitol, monoglycérides diacétylés, talc, dispersion de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1) à 30 pour cent, dispersion de polyacrylate à 30 pour cent, copolymère d'ammoniométhacrylate (Type B), copolymère d'ammoniométhacrylate (Type A), citrate de triéthyle, macrogolglycérides stéariques, silice colloïdale anhydre.
Enveloppe de la gélule: Gélatine, dioxyde de titane (E171).
Sans objet.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
14 et 30 gélules en flacon (PEHD) muni d'une capsule (Polypropylène) avec dessiccant (gel de silice) et comportant une bague d'inviolabilité.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ETHYPHARM
194, BUREAUX DE LA COLLINE
BATIMENT D
92213 SAINT CLOUD CEDEX
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 395 731-3 ou 34009 395 731 3 7: 14 gélules en flacon (PEHD).
· 395 733-6 ou 34009 395 733 6 6: 30 gélules en flacon (PEHD).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste II.