RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 17/02/2015
TRIATEC 5 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 5 mg de ramipril
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé oblong, rouge pâle avec une barre de cassure, avec un « 5 » et le logo de lentreprise gravés sur une face, avec « HMP » et un « 5 » gravés sur lautre face. Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement de lhypertension.
· Prévention cardiovasculaire : réduction de la morbidité et la mortalité cardiovasculaires chez les patients présentant :
o une maladie cardiovasculaire athérothrombotique manifeste (antécédents de maladie coronaire ou daccident vasculaire cérébral, ou artériopathie périphérique) ou
o un diabète avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire (voir rubrique 5.1).
· Traitement de la néphropathie.
o Néphropathie glomérulaire diabétique débutante, telle que définie par la présence dune microalbuminurie.
o Néphropathie glomérulaire diabétique manifeste, telle que définie par une macroprotéinurie chez les patients présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire (voir rubrique 5.1).
o Néphropathie glomérulaire non-diabétique manifeste, telle que définie par une macroprotéinurie ≥ 3 g/jour (voir rubrique 5.1).
· Traitement de linsuffisance cardiaque symptomatique.
· Prévention secondaire à la suite dun infarctus aigu du myocarde: réduction de la mortalité à la phase aiguë de linfarctus du myocarde chez les patients ayant des signes cliniques dinsuffisance cardiaque, en débutant > 48 heures après linfarctus.
4.2. Posologie et mode d'administration
Il est recommandé de prendre TRIATEC chaque jour au même moment de la journée.
TRIATEC peut être pris avant, pendant ou après les repas, la prise alimentaire ne modifiant pas sa biodisponibilité (voir rubrique 5.2).
TRIATEC doit être avalé avec du liquide. Il ne doit être ni mâché ni écrasé.
Adultes
Patients traités par diurétique
Une hypotension peut survenir à la mise en route dun traitement par TRIATEC ; ceci en particulier chez les patients recevant un traitement concomitant par des diurétiques. Il est par conséquent recommandé de prendre des précautions puisque ces patients peuvent présenter une déplétion hydrosodée.
Si possible, le diurétique sera arrêté 2 à 3 jours avant le début du traitement par TRIATEC (voir rubrique 4.4).
Chez les patients hypertendus chez lesquels le diurétique nest pas arrêté, le traitement par TRIATEC sera débuté à la dose de 1,25 mg. La fonction rénale et la kaliémie seront surveillées. La posologie de TRIATEC sera ajustée par la suite en fonction de la pression artérielle cible.
Hypertension
La dose sera individualisée selon le profil du patient (voir rubrique 4.4) et le contrôle tensionnel.
TRIATEC peut être utilisé en monothérapie ou en association à dautres classes de médicaments antihypertenseurs (voir rubrique 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Dose initiale
TRIATEC sera débuté graduellement à la dose initiale recommandée de 2,5 mg par jour.
Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé pourraient présenter une chute excessive de la pression artérielle après la première dose. Une dose initiale de 1,25 mg est recommandée chez de tels patients, et la mise en route du traitement sera effectuée sous surveillance médicale (voir rubrique 4.4).
Titration et dose dentretien
La dose peut être doublée toutes les deux à quatre semaines de manière à atteindre progressivement la pression artérielle cible ; la dose maximale autorisée de TRIATEC est de 10 mg par jour. En général, la dose est administrée en une prise quotidienne.
Prévention cardiovasculaire
Dose initiale
La dose initiale recommandée est de 2,5 mg de TRIATEC une fois par jour.
Titration et dose dentretien
En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose sera graduellement augmentée. Il est recommandé de doubler la dose au terme dune à deux semaines de traitement et, au terme de deux à trois semaines supplémentaires, de laugmenter pour atteindre la dose cible dentretien de 10 mg de TRIATEC en une prise quotidienne.
Voir également plus haut la posologie chez les patients sous diurétique.
Traitement de la néphropathie
Chez les patients présentant un diabète et une microalbuminurie :
Dose initiale
La dose initiale recommandée est de 1,25 mg de TRIATEC une fois par jour.
Titration et dose dentretien
En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose est augmentée par la suite. Il est recommandé de doubler la dose quotidienne unique à 2,5 mg au terme de deux semaines, puis à 5 mg au terme de deux semaines supplémentaires.
Chez les patients présentant un diabète et au moins un facteur de risque cardiovasculaire
Dose initiale
La dose initiale recommandée est de 2,5 mg de TRIATEC une fois par jour.
Titration et dose dentretien
En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose est augmentée par la suite. Il est recommandé de doubler la dose quotidienne à 5 mg de TRIATEC au terme dune à deux semaines, puis à 10 mg de TRIATEC au terme de deux à trois semaines supplémentaires. La dose quotidienne cible est de 10 mg.
Chez les patients présentant une néphropathie non-diabétique telle que définie par une macroprotéinurie ³ 3 g/jour
Dose initiale
La dose initiale recommandée est de 1,25 mg de TRIATEC une fois par jour.
Titration et dose dentretien
En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose est augmentée par la suite. Il est recommandé de doubler la dose quotidienne unique à 2,5 mg au terme de deux semaines, puis à 5 mg au terme de deux semaines supplémentaires.
Insuffisance cardiaque symptomatique
Dose initiale
Chez les patients stabilisés sous traitement diurétique, la dose initiale recommandée est de 1,25 mg par jour.
Titration et dose dentretien
La posologie de TRIATEC sera ajustée en doublant la dose toutes les une à deux semaines, jusquà une dose quotidienne maximale de 10 mg. Deux prises par jour sont préférables.
Prévention secondaire après infarctus aigu du myocarde et en présence dune insuffisance cardiaque
Dose initiale
48 heures après un infarctus du myocarde, chez un patient cliniquement et hémodynamiquement stable, la dose initiale sera de 2,5 mg deux fois par jour durant trois jours. Si la dose initiale de 2,5 mg nest pas tolérée, une dose de 1,25 mg deux fois par jour sera administrée durant deux jours puis augmentée à 2,5 mg et 5 mg deux fois par jour. Si la dose ne peut pas être augmentée à 2,5 mg deux fois par jour, le traitement doit être arrêté.
Voir également plus haut la posologie chez les patients sous diurétique.
Titration et dose dentretien
La dose quotidienne sera augmentée par la suite en doublant la dose à un à trois jours dintervalle jusquà atteindre la dose dentretien cible de 5 mg deux fois par jour.
La dose dentretien sera répartie en 2 prises quotidiennes dans la mesure du possible.
Si la dose ne peut être augmentée à 2,5 mg deux fois par jour, le traitement sera arrêté. A ce jour, lexpérience de ce traitement chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (NYHA IV) immédiatement après un infarctus du myocarde nest pas suffisante. Si la décision de traiter ces patients est prise, il est recommandé de débuter le traitement par 1,25 mg une fois par jour, et des précautions particulières doivent être prises pour toute augmentation de la dose.
Populations particulières
Patients ayant une insuffisance rénale
La dose quotidienne chez les patients insuffisants rénaux doit être basée sur la clairance de la créatinine (voir rubrique 5.2) :
· en cas de clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min, il nest pas nécessaire dajuster la dose initiale (2,5 mg/jour) ; la dose quotidienne maximale est de 10 mg,
· en cas de clairance de la créatinine située entre 30 et 60 mL/min, il nest pas nécessaire dajuster la dose initiale (2,5 mg/jour) ; la dose quotidienne maximale est de 5 mg,
· en cas de clairance de la créatinine située entre 10 et 30 mL/min, la dose initiale est de 1,25 mg/jour et la dose quotidienne maximale de 5 mg,
· chez les patients hémodialysés hypertendus : le ramipril est faiblement dialysable ; la dose initiale est de 1,25 mg/jour et la dose quotidienne maximale de 5 mg ; le médicament sera administré quelques heures après la réalisation de lhémodialyse.
Patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2)
Chez les patients insuffisants hépatiques, le traitement par TRIATEC sera mis en route sous étroite surveillance médicale et la dose quotidienne maximale sera de 2,5 mg de TRIATEC.
Sujet âgé
Les doses initiales seront plus faibles, et la titration ultérieure de la dose sera plus graduelle, en raison dune plus grande probabilité de survenue deffets indésirables, en particulier chez les patients très âgés et frêles. Une dose initiale réduite de 1,25 mg de ramipril sera envisagée.
Population pédiatrique
La tolérance et lefficacité du ramipril chez les enfants nont pas été établies. Les données actuellement disponibles pour TRIATEC sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1, 5.2 et 5.3, mais aucune recommandation spécifique sur la posologie ne peut être faite.
· Antécédent d'angio-dème (héréditaire, idiopathique ou du fait dun antécédent dangio-dème avec les IEC ou les ARA-2),
· Traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5),
· Sténose artérielle rénale bilatérale significative, ou sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique,
· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6),
· Le ramipril ne doit pas être utilisé chez les patients hypotendus ou instables hémodynamiquement,
· Lassociation de TRIATEC à des médicaments contenant de laliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Patients à risque particulier dhypotension
· Patients à système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé
Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé sont à risque dune chute brutale de la pression artérielle et dune altération de la fonction rénale en raison de linhibition de lenzyme de conversion, en particulier lorsquun IEC ou un diurétique concomitant est administré pour la première fois ou lors de la première augmentation de dose.
Une activation significative du système rénine-angiotensine-aldostérone est à prévoir, et une surveillance médicale, y compris le contrôle de la pression artérielle, est nécessaire par exemple en cas de :
· patients ayant une hypertension sévère,
· patients ayant une insuffisance cardiaque congestive décompensée,
· patients ayant une obstruction hémodynamique significative au remplissage ou à léjection du ventricule gauche (par exemple ; une sténose de la valve aortique ou mitrale),
· patients ayant une sténose artérielle rénale unilatérale avec un second rein fonctionnel,
· patients ayant ou susceptibles de développer une déplétion hydrosodée (y compris les patients sous diurétiques),
· patients ayant une cirrhose hépatique et/ou une ascite,
· patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou durant une anesthésie par des agents entraînant une hypotension.
En général, il est recommandé de corriger toute déshydratation, hypovolémie ou déplétion sodée avant la mise en route du traitement (chez les patients en insuffisance cardiaque toutefois, une telle action correctrice doit être soigneusement pesée contre le risque de surcharge volumique).
· Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que lassociation dinhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC), dantagonistes des récepteurs de langiotensine-II (ARA II) ou daliskiren augmente le risque dhypotension, dhyperkaliémie et daltération de la fonction rénale (incluant le risque dinsuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par lassociation dIEC, dARA II ou daliskiren nest pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance dun spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de lionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints dune néphropathie diabétique.
· Insuffisance cardiaque transitoire ou persistante après un IDM
· Patients à risque dischémie cardiaque ou cérébrale en cas dhypotension aiguë
La phase initiale de traitement nécessite une surveillance médicale particulière.
Patients âgés
(Voir rubrique 4.2).
Chirurgie
Il est recommandé darrêter un traitement par les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine tels que le ramipril si possible un jour avant lintervention.
Surveillance de la fonction rénale
La fonction rénale sera évaluée avant et durant le traitement, et la posologie ajustée, en particulier au cours des premières semaines de traitement. Une surveillance particulièrement soigneuse est requise chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2). Un risque daltération de la fonction rénale existe, en particulier chez les patients en insuffisance cardiaque congestive ou après une transplantation rénale.
Angio-dème
Un angio-dème a été rapporté chez des patients traités par des IEC, y compris le ramipril (voir rubrique 4.8).
En cas dangio-dème, TRIATEC doit être arrêté.
Un traitement durgence sera promptement instauré. Le patient sera maintenu sous observation durant au moins 12 à 24 heures et libéré après résolution complète des symptômes.
Un angio-dème intestinal a été rapporté chez des patients traités par des IEC, y compris TRIATEC (voir rubrique 4.8). Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements).
Réactions anaphylactiques au cours dune désensibilisation
La probabilité et la sévérité des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes au venin dinsecte et à dautres allergènes sont augmentées lors de linhibition de lenzyme de conversion. Une interruption temporaire de TRIATEC sera envisagée avant une désensibilisation.
Surveillance des électrolytes : hyperkaliémie
Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients traités par les IEC, y compris TRIATEC. Les patients à risque de développer une hyperkaliémie incluent ceux ayant une insuffisance rénale, un âge > 70 ans, un diabète non contrôlé, ou ceux utilisant des sels de potassium, des diurétiques épargneurs de potassium ou dautres substances actives augmentant le taux plasmatique du potassium, ou ceux présentant des pathologies telles quune déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique. Si ladministration simultanée des agents susmentionnés est jugée appropriée, une surveillance régulière du potassium sérique est recommandée (voir rubrique 4.5).
Surveillance des électrolytes : hyponatrémie
Un syndrome de sécrétion inappropriée dhormone anti-diurétique (SIADH), avec une hyponatrémie consécutive, a été observé chez quelques patients traités avec du ramipril. Il est recommandé de surveiller régulièrement les taux de sodium sérique chez les patients âgés et chez les autres patients à risque dhyponatrémie.
Neutropénie/agranulocytose
Une neutropénie/agranulocytose, ainsi quune thrombocytopénie et une anémie, ont été rarement observées, et une dépression médullaire a également été rapportée. Il est recommandé de surveiller la numération leucocytaire afin de permettre la détection dune éventuelle leucopénie. Une surveillance plus fréquente est conseillée au cours de la phase initiale du traitement et chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, ceux atteints dune maladie concomitante du collagène (tel le lupus érythémateux ou la sclérodermie), et ceux traités par dautres médicaments entraînant des modifications de la formule sanguine (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Différences ethniques
Les IEC entraînent un taux plus élevé dangio-dème chez les patients noirs que chez les patients non-noirs. Comme pour les autres IEC, le ramipril pourrait être moins efficace en termes de diminution de la pression artérielle chez les patients issus de populations noires que chez les patients issus dautres populations, peut-être en raison dune prévalence plus élevée de lhypertension à faible taux de rénine chez la population hypertensive noire.
Toux
Une toux a été rapportée lors de la prise des IEC. Typiquement, la toux est non productive, persistante et résolutive après arrêt du traitement. La toux induite par les IEC doit être envisagée lors du diagnostic différentiel dune toux.
Grossesse
Les IEC comme le ramipril et les antagonistes des récepteurs de langiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse.
A moins que le traitement par IEC/ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.
En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec des surfaces chargées négativement tels que la dialyse ou lhémofiltration utilisant certaines membranes de haute perméabilité (par ex. les membranes en polyacrylonitrile) et laphérèse des lipoprotéines de faible densité sur sulfate de dextran, en raison du risque accru de réactions anaphylactoïdes sévères (voir rubrique 4.3). Si un tel traitement est requis, le recours à un type différent de membrane de dialyse ou à une classe différente dagents antihypertenseurs doit être envisagé.
Associations faisant l'objet de précautions demploi
+ Sels de potassium, héparine, diurétiques épargnants potassiques et autres substances actives augmentant les taux plasmatiques du potassium (y compris les antagonistes de langiotensine II, le triméthoprime, le tacrolimus, la ciclosporine)
Une hyperkaliémie peut survenir, par conséquent, une surveillance étroite du potassium sérique est requise.
+ Agents antihypertenseurs (par ex. les diurétiques) et autres substances pouvant abaisser la pression artérielle (par ex. les nitrates, les antidépresseurs tricycliques, les anesthésiques, la prise aiguë dalcool, le baclofène, lalfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la tamsulosine, la térazosine)
Une potentialisation du risque dhypotension est à prévoir (voir rubrique 4.2 concernant les diurétiques).
+ Sympathomimétiques vasopresseurs et autres substances (telles lisoprotérénol, la dobutamine, la dopamine, lépinéphrine) susceptibles de réduire leffet antihypertenseur de TRIATEC
Une surveillance de la pression artérielle est recommandée.
+ Allopurinol, immunosuppresseurs, corticoïdes, procaïnamide, cytostatiques et autres substances susceptibles de modifier la numération sanguine
Probabilité accrue de réactions hématologiques (voir rubrique 4.4).
+ Sels de lithium
Lexcrétion du lithium pourrait être réduite par les IEC, et par conséquent la toxicité du lithium augmentée. La lithiémie doit être surveillée.
+ Agents antidiabétiques, y compris linsuline
Des réactions hypoglycémiques peuvent survenir. Une surveillance glycémique est recommandée.
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique
Une réduction de leffet antihypertenseur de TRIATEC est à prévoir. En outre, un traitement concomitant par IEC et AINS peut entraîner un risque accru daggravation de la fonction rénale ainsi quune élévation de la kaliémie.
TRIATEC est déconseillé pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4.) et est contre-indiqué aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.3).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue.
A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement, et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
Lexposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une ftotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard dossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3 « Données de sécurité préclinique »).
En cas dexposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé deffectuer une échographie ftale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.
Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés afin de rechercher tout signe dhypotension, doligurie et dhyperkaliémie (voir aussi rubriques 4.3 et 4.4).
Allaitement
En raison de labsence dinformation disponible sur lutilisation de TRIATEC au cours de lallaitement (voir rubrique 5.2), TRIATEC est déconseillé. Il est préférable dutiliser dautres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant lallaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Ceci peut avoir lieu en particulier au début du traitement, ou lors du remplacement dautres traitements. Après la première dose ou des augmentations ultérieures de la dose, il nest pas conseillé de conduire ni dutiliser des machines durant plusieurs heures.
La fréquence des réactions indésirables est définie selon la convention suivante :
Très fréquentes (≥ 1/10) ; fréquentes (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquentes (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rares (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; très rares (< 1/10000), de fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
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Fréquents |
Peu fréquents |
Rares |
Très rares |
Fréquence inconnue |
Troubles cardiaques |
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Ischémie myocardique, y compris angor ou infarctus du myocarde, tachycardie, arythmies, palpitations, dèmes périphériques |
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Troubles du sang et du système lymphatique |
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Eosinophilie |
Réduction du nombre de leucocytes (y compris neutropénie ou agranulocytose), réduction du nombre dhématies, réduction de lhémoglobine, réduction du nombre de plaquettes |
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Insuffisance médullaire, pancytopénie, anémie hémolytique |
Troubles du système nerveux |
Céphalées, étourdis-sements |
Vertiges, paresthésies, agueusie, dysgueusie |
Tremblements, trouble de léquilibre |
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Ischémie cérébrale, y compris accident vasculaire cérébral ischémique et accident ischémique transitoire, perturbation des aptitudes psychomotrices, sensation de brûlure, parosmie |
Troubles ophtalmologiques |
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Troubles visuels, y compris vision trouble |
Conjonctivite |
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Troubles auriculaires et labyrinthiques |
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Troubles de laudition, acouphènes |
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Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux |
Toux irritative non-productive bronchite, sinusite, dyspnée |
Bronchospasme y compris asthme aggravé, congestion nasale |
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Troubles gastro-intestinaux |
Inflammation gastro-intestinale, troubles digestifs, gêne abdominale, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements |
Pancréatite (des cas avec issue fatale ont été très exceptionnellement rapportés sous IEC), élévation des enzymes pancréatiques, angio-dème de lintestin grêle, douleurs abdominales hautes y compris gastrite, constipation, sécheresse buccale |
Glossite |
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Stomatite aphteuse |
Troubles rénaux et urinaires |
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Altération de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë, augmentation du volume durine, aggravation dune protéinurie préexistante, élévation de lurée sanguine, élévation de la créatininémie |
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Troubles de la peau et du tissu sous-cutané |
Rash, en particulier maculo-papulaire |
Angio-dème ; très exceptionnellement, une obstruction des voies aériennes résultant dun angio-dème peut entraîner une issue fatale ; prurit, hyperhidrose |
Dermatite exfoliante, urticaire, onycholyse |
Réaction de Photo-sensibilité |
Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson érythème polymorphe, pemphigus, psoriasis aggravé, dermatite psoriasiforme, exanthème ou énanthème pemphigoïde ou lichénoïde, alopécie |
Troubles musculo-squelettique et du tissu conjonctif |
Spasmes musculaires, myalgie |
Arthralgie |
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Affections endocriniennes |
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Syndrome de sécrétion inappropriée dhormone anti-diurétique (SIADH) |
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Elévation de la kaliémie |
Anorexie, perte dappétit |
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Baisse de la natrémie |
Troubles vasculaires |
Hypotension, chute de la pression artérielle orthostatique, syncope |
Bouffées vasomotrices |
Sténose vasculaire, hypoperfusion, vasculite |
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Syndrome de Raynaud |
Troubles généraux et anomalies au site dadministration |
Douleur thoracique, fatigue |
Pyrexie |
Asthénie |
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Troubles du système immunitaire |
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Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, augmentation de lanticorps anti-nucléaire |
Troubles hépatobiliaires |
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Elévation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine conjuguée |
Ictère cholestatique, lésions hépato-cellulaires |
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Insuffisance hépatique aiguë, hépatite cholestatique ou cytolytique (très exceptionnellement dissue fatale) |
Troubles du système reproductif et des seins |
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Dysfonction érectile transitoire, diminution de la libido |
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Gynécomastie |
Troubles psychiatriques |
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Humeur dépressive, anxiété, nervosité, agitation, troubles du sommeil y compris somnolence |
Etat confus |
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Trouble de lattention |
Population pédiatrique
La tolérance du ramipril a été suivie chez 325 enfants et adolescents âgés de 2 à 16 ans, au cours de 2 essais cliniques. Alors que la nature et la sévérité des effets indésirables savèrent similaires à celles des adultes, la fréquence des effets indésirables suivants est plus haute chez les enfants :
· Tachycardie, congestion nasale et rhinite, « fréquent » (≥ 1/100 à < 1/10) chez la population pédiatrique et « peu fréquent » (≥ 1/1000 à < 1/100) chez la population adulte.
· Conjonctivite « fréquent » (≥ 1/100 à < 1/10) chez la population pédiatrique, et « rare » (≥ 1/10 000 à < 1/1000) chez la population adulte.
· Tremblements et urticaire « peu fréquent » (≥ 1/1000 à < 1/100) chez la population pédiatrique, et « rare » (≥ 1/10 000 à < 1/1000) chez la population adulte.
Le profil global de tolérance du ramipril dans la population pédiatrique ne diffère pas significativement de celui dans la population adulte.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d'action
Le ramiprilate, le métabolite actif de la promolécule ramipril, inhibe lenzyme dipeptidylcarboxypeptidase I (synonymes : enzyme de conversion de langiotensine ; kininase II). Dans le plasma et les tissus, cette enzyme catalyse la conversion de langiotensine I en une substance vasoconstrictrice active, langiotensine II, ainsi que la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice active. Une réduction de la formation dangiotensine II et une inhibition de la dégradation de la bradykinine entraînent une vasodilatation.
Langiotensine II stimulant également la libération de laldostérone, le ramiprilate entraîne une réduction de la sécrétion daldostérone. La réponse moyenne à une monothérapie dIEC sest avérée plus faible chez les patients hypertendus noirs (Afro-Antillais) (généralement une population hypertensive à faible taux de rénine) que chez les patients non noirs.
Effets pharmacodynamiques
Propriétés antihypertensives :
Ladministration de ramipril entraîne une réduction marquée des résistances artérielles périphériques. En général, on nobserve pas de changements majeurs du débit plasmatique rénal ni du taux de filtration glomérulaire. Ladministration de ramipril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle couché et debout sans élévation compensatrice de la fréquence cardiaque.
Chez la majorité des patients, le début de leffet antihypertenseur dune dose unique apparaît 1 à 2 heures après administration orale. La concentration maximale après administration dune dose unique est généralement atteinte 3 à 6 heures après administration orale. Leffet antihypertenseur dune dose unique dure en général 24 heures.
Leffet antihypertenseur maximal dun traitement continu de ramipril apparaît généralement au bout de 3 à 4 semaines. Il a été démontré que leffet antihypertenseur persiste lors dun traitement à long terme durant 2 ans.
Linterruption brutale du ramipril nentraîne pas daugmentation rapide et excessive avec effet rebond de la pression artérielle.
Insuffisance cardiaque :
Outre le traitement classique par les diurétiques et les glucosides cardiaques facultatifs, le ramipril sest avéré bénéfique chez les patients appartenant aux classes fonctionnelles II-IV de la New-York Heart Association. Le produit a présenté des effets bénéfiques sur lhémodynamique cardiaque (diminution des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droite, réduction des résistances vasculaires périphériques totales, augmentation du débit cardiaque et amélioration de lindice cardiaque). Il a également réduit lactivation neuroendocrine.
Efficacité et tolérance cliniques
Prévention cardiovasculaire/Néphroprotection
Une étude préventive contrôlée versus placebo (étude HOPE) a été menée en ajoutant du ramipril au traitement standard chez plus de 9 200 patients. Ont été inclus dans létude des patients à risque accru de maladie cardiovasculaire après soit une maladie cardiovasculaire athérothrombotique (antécédents de maladie coronaire, daccident vasculaire cérébral ou de vasculopathie périphérique), soit un diabète sucré avec au moins un facteur de risque supplémentaire (documentation dune microalbuminurie, dune hypertension, dun taux élevé de cholestérol total ou de cholestérol LDL, ou dun tabagisme).
Létude a montré que le ramipril diminue de façon statistiquement significative lincidence de linfarctus du myocarde, de la mortalité de causes cardiovasculaires et de laccident vasculaire cérébral, seul et associé (critères principaux combinés).
Etude HOPE : Principaux résultats
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Ramipril |
Placebo |
Risque relatif (intervalle de confiance à 95 %) |
valeur de p |
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% |
% |
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Tous les patients |
n = 4 645 |
N = 4 652 |
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Critères principaux combinés |
14,0 |
17,8 |
0,78 (0,70 - 0,86) |
<0,001 |
Infarctus du myocarde |
9,9 |
12,3 |
0,80 (0,70 - 0,90) |
<0,001 |
Décès de causes cardiovasculaires |
6,1 |
8,1 |
0,74 (0,64 - 0,87) |
<0,001 |
Accident vasculaire cérébral |
3,4 |
4,9 |
0,68 (0,56 - 0,84) |
<0,001 |
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Critères secondaires |
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Décès de toutes causes |
10,4 |
12,2 |
0,84 (0,75 - 0,95) |
0,005 |
Revascularisation requise |
16,0 |
18,3 |
0,85 (0,77 - 0,94) |
0,002 |
Hospitalisation pour angor instable |
12,1 |
12,3 |
0,98 (0,87 - 1,10) |
NS |
Hospitalisation pour insuffisance cardiaque |
3,2 |
3,5 |
0,88 (0,70 - 1,10) |
0,25 |
Complications liées au diabète |
6,4 |
7,6 |
0,84 (0,72 - 0,98) |
0,03 |
Létude MICRO-HOPE, une sous-étude prédéfinie de létude HOPE, a évalué leffet de lajout du ramipril 10 mg au schéma médical actuel versus placebo chez 3 577 patients âgés dau moins 55 ans (sans limite supérieure dâge), avec une majorité de cas de diabète de type 2 (et au moins un autre facteur de risque CV), normotendus ou hypertendus.
Lanalyse principale a montré que 117 (6,5 %) participants sous ramipril et 149 (8,4 %) sous placebo ont développé une néphropathie manifeste, ce qui correspond à un RRR de 24 % ; IC à 95 % [3-40], p = 0,027.
Létude REIN, une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, à groupes parallèles, contrôlée versus placebo, avait pour objectif dévaluer leffet dun traitement par le ramipril sur le taux de diminution du débit de filtration glomérulaire (DFG) chez 352 patients normotendus ou hypertendus (âgés de 18 à 70 ans) souffrant de protéinurie minime (cest-à-dire excrétion protéique urinaire moyenne > 1 et < 3 g/24 h) ou sévère (≥ 3 g/24 h) due à une néphropathie chronique non-diabétique. Les deux sous-populations avaient été stratifiées prospectivement.
Lanalyse principale des patients ayant la protéinurie la plus sévère (strate arrêtée prématurément en raison dun bénéfice observé dans le groupe ramipril) a montré que le taux moyen de diminution du DFG par mois était plus faible sous ramipril que sous placebo ; soit 0,54 (0,66) vs. 0,88 (1,03) mL/min/mois, p = 0,038. La différence intergroupe était donc de 0,34 [0,03-0,65] par mois, et autour de 4 mL/min/an; 23,1 % des patients du groupe ramipril ont atteint le critère secondaire combiné dun doublement de la créatininémie de base et/ou de néphropathie terminale (NT) (nécessité dune dialyse ou dune transplantation rénale) vs. 45,5 % dans le groupe placebo (p = 0,02).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Lutilisation de lassociation dun inhibiteur de lenzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de langiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
Létude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints dun diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. Létude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études nont pas mis en évidence deffet bénéfique significatif sur lévolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors quil a été observé une augmentation du risque dhyperkaliémie, dinsuffisance rénale aiguë et/ou dhypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
Létude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but dévaluer le bénéfice de lajout daliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints dun diabète de type 2 et dune insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison dune augmentation du risque dévénements indésirables. Les décès dorigine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que lhyperkaliémie, lhypotension et linsuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Prévention secondaire après infarctus du myocarde
Létude AIRE a inclus plus de 2 000 patients présentant des signes cliniques transitoires/persistants dinsuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde documenté. Le traitement par ramipril a été débuté 3 à 10 jours après linfarctus aigu du myocarde. Létude a montré quau terme dune durée moyenne de suivi de 15 mois, la mortalité chez les patients traités par ramipril était de 16,9 %, et de 22,6 % chez les patients sous placebo. Ceci signifie une réduction de la mortalité absolue de 5,7 % et une réduction du risque relatif de 27 % (IC à 95 % [11-40 %]).
Dans une étude clinique randomisée, double-aveugle, contrôlée versus placebo chez 244 patients âgés de 6 à 16 ans avec une hypertension (73 % hypertension artérielle essentielle), les patients ont reçu soit une dose basse, soit une dose moyenne ou une dose élevée de ramipril, pour atteindre des concentrations plasmatiques de ramiprilate correspondant à des doses chez ladulte de 1,25 mg, 5 mg et 20 mg, sur la base du poids corporel. Après 4 semaines, le ramipril à la dose la plus élevée était inefficace sur la baisse de la pression artérielle systolique, mais a baissé la pression artérielle diastolique.
Les doses moyennes et basses de ramipril ont toutes les 2 montré une baisse significative des pressions artérielles systoliques et diastoliques chez les enfants avec une hypertension confirmée.
Cet effet na pas été constaté dans une étude de retrait à escalades de doses sur 4 semaines, randomisée, double aveugle chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans (75% hypertension artérielle essentielle), dans laquelle les pressions artérielles diastoliques et systoliques ont montré un modeste rebond, mais pas un retour statistiquement significatif à la valeur de base, pour les 3 niveaux de doses de ramipril étudiés en fonction du poids [dose basse (0,625 mg 2,5 mg), dose moyenne (2,5 mg - 10 mg) ou dose élevée (5mg 20 mg)]. Le ramipril na pas montré de réponse linéaire en fonction de la dose chez la population pédiatrique étudiée.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Pharmacocinétique et métabolisme
Absorption
Après administration orale, le ramipril est rapidement absorbé du tube digestif : le pic de concentration plasmatique de ramipril est atteint dans lheure qui suit. Sur la base de la récupération urinaire, le taux dabsorption est dau moins 56 % et nest pas significativement influencé par la présence daliments dans le tube digestif. La biodisponibilité du métabolite actif, le ramiprilate, après administration orale de 2,5 mg et de 5 mg de ramipril est de 45 %.
Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate, le seul métabolite actif du ramipril, est atteint 2 à 4 heures après la prise du ramipril. Les concentrations plasmatiques à létat déquilibre du ramiprilate après prise unique quotidienne des doses habituelles de ramipril sont atteintes aux alentours du quatrième jour du traitement.
Distribution
La liaison du ramipril aux protéines sériques est denviron 73 %, et celle du ramiprilate denviron 56 %.
Métabolisme
Le ramipril est presque complètement métabolisé en ramiprilate, en ester dicétopipérazine, en acide dicétopipérazine, et en glucoroconjugués du ramipril et du ramiprilate.
Elimination
Lexcrétion des métabolites se fait principalement par voie rénale.
Les concentrations plasmatiques du ramiprilate diminuent de manière polyphasique. En raison de sa liaison forte et saturable à lenzyme de conversion et de sa dissociation lente de lenzyme, le ramiprilate présente une phase délimination terminale prolongée à de très faibles concentrations plasmatiques.
Après administration répétée de doses uniques quotidiennes de ramipril, la demi-vie effective des concentrations du ramiprilate était de 13-17 heures pour les doses de 5-10 mg et plus longue pour les doses plus faibles de 1,25 2,5 mg. Cette différence est liée à la capacité saturable de lenzyme à se lier au ramiprilate.
Patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2)
Lexcrétion rénale du ramiprilate est réduite chez les patients ayant une insuffisance rénale, et la clairance rénale du ramiprilate est proportionnellement liée à la clairance de la créatinine. Ceci entraîne une élévation des concentrations plasmatiques du ramiprilate, qui diminuent plus lentement que chez les sujets à fonction rénale normale.
Patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2)
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, le métabolisme du ramipril en ramiprilate est retardé en raison de la baisse dactivité des estérases hépatiques, et les taux plasmatiques de ramipril sont élevés. Les concentrations maximales du ramiprilate chez ces patients ne sont toutefois pas différentes de celles observées chez les sujets à fonction hépatique normale.
Allaitement
Ladministration dune dose orale unique de ramipril a été suivie dun taux indétectable de ramipril et de son métabolite dans le lait maternel. Toutefois, leffet de ladministration de doses répétées nest pas connu.
Population pédiatrique
Le profil pharmacocinétique du ramipril a été étudié chez 30 patients hypertendus, âgés de 2 à 16 ans, avec un poids >10 kg. Après des doses de 0,05 à 0,2 mg/kg, le ramipril a été rapidement et largement métabolisé en ramiprilate. Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate a été atteint en 2 à 3 heures. La clairance du ramiprilate a été fortement corrélée avec le logarithme du poids corporel (p<0,01) et la dose (p<0,001).
La clairance et le volume de distribution ont augmenté avec lélévation de lâge des enfants pour chaque groupe de doses. La dose de 0,05 mg/kg chez les enfants a atteint des niveaux dexposition comparables à ceux atteints chez les adultes traités avec une dose de ramipril de 5 mg. La dose de 0,2 mg/kg chez les enfants a conduit à des niveaux dexposition plus élevés que ceux atteints chez ladulte avec la dose maximale recommandée de 10 mg par jour.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études de toxicologie de la reproduction menées chez le rat, le lapin et le singe nont révélé aucune propriété tératogène.
La fertilité na pas été perturbée chez le rat, mâle ou femelle.
Ladministration de ramipril à des femelles rat au cours de la période ftale et de lallaitement a entraîné des lésions rénales irréversibles (dilatation du bassinet rénal) chez la portée, à des doses quotidiennes de 50 mg/kg de poids ou plus.
Des tests extensifs du potentiel mutagène sur différents systèmes de test nont pas montré que le ramipril possède des propriétés mutagènes ou génotoxiques.
Sans objet.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
500 comprimés en flacon (verre brun type III) avec un bouchon à vis (polyéthylène haute densité).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
1-13 boulevard Romain Rolland
75014 Paris
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
220 242-3 ou 34009 220 242 3 3 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)
364 402-8 ou 34009 364 402 8 9 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)
364 403-4 ou 34009 364 403 4 0 : 15 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)
220 244-6 ou 34009 220 244 6 2 : 18 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)
220 245-2 ou 34009 220 245 2 3 : 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)
220 246-9 ou 34009 220 246 9 1 : 21 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)
364 404-0 ou 34009 364 404 0 1 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)
364 405-7 ou 34009 364 405 7 9 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)
220 247-5 ou 34009 220 247 5 2 : 45 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)
220 248-1 ou 34009 220 248 1 3 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)
220 249-8 ou 34009 220 249 8 1 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)
369 085-0 ou 34009 369 085 0 5 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)
220 250-6 ou 34009 220 250 6 3 : 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)
220 251-2 ou 34009 220 251 2 4 : 99 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)
565 691-7 ou 34009 565 691 7 5 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)
581 767-4 ou 34009 581 767 4 6 : 300 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)
581 768-0 ou 34009 581 768 0 7 : 500 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)
581 769-7 ou 34009 581 769 7 5 : 500 comprimés en flacon (verre brun) avec un bouchon à vis (PEHD).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.