RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 16/02/2015
VISTABEL 4 UNITES ALLERGAN / 0,1 ml, poudre pour solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
*(de Clostridium botulinum)
Les Unités Allergan ne sont pas interchangeables avec les autres préparations de toxine botulinique.
Flacon de 50 Unités.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre pour solution injectable.
Poudre blanche.
4.1. Indications thérapeutiques
- des rides verticales intersourcilières modérées à sévères observées lors du froncement des sourcils (rides glabellaires),
- des rides canthales latérales modérées à sévères (pattes doie) observées lors dun sourire forcé,
- des rides canthales latérales modérées à sévères observées lors dun sourire forcé quand traitées simultanément avec des rides glabellaires modérées à sévères observées lors du froncement des sourcils.
4.2. Posologie et mode d'administration
Veuillez vous référer aux recommandations spécifiques pour chaque indication ci-dessous.
Les doses de toxine botulinique ne sont pas interchangeables dun produit à un autre. Les doses recommandées en Unités ALLERGAN diffèrent des autres préparations de toxine botulinique.
Patients âgés
Les données cliniques de phase 3 avec VISTABEL sont limitées chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 5.1).
Aucun ajustement posologique particulier nest requis chez les personnes âgées.
Population pédiatrique
Chez les sujets de moins de 18 ans, la sécurité et lefficacité de VISTABEL dans le traitement des rides glabellaires modérées à sévères observées lors du froncement des sourcils ou des rides canthales latérales modérées à sévères observées lors dun sourire forcé nont pas été démontrées.
Lutilisation de VISTABEL nest pas recommandée chez les personnes de moins de 18 ans (voir rubrique 4.4).
Mode dadministration
Le traitement par VISTABEL doit être administré par des médecins ayant les qualifications adéquates, ayant une bonne expérience du traitement et utilisant le matériel approprié.
VISTABEL, après reconstitution, ne doit être utilisé que pour une seule séance dinjection(s) par patient.
Lexcédent de produit non utilisé doit être éliminé conformément à la rubrique 6.6. Des précautions particulières doivent être prises pour la préparation et ladministration du produit ainsi que pour linactivation et lélimination de la solution reconstituée non utilisée (voir rubriques 4.4 et 6.6).
Le volume dinjection recommandé par site musculaire est de 0,1 ml. Voir également le tableau de dilution rubrique 6.6.
Pour les instructions concernant lutilisation, la manipulation et lélimination des flacons, voir rubrique la rubrique 6.6.
Une attention particulière doit être portée afin de sassurer que VISTABEL ne soit pas injecté dans un vaisseau sanguin, lors de son injection dans les rides verticales intersourcilières (dites rides glabellaires) observées lors du froncement des sourcils ou dans les rides canthales latérales (dites de la patte doie) observées lors dun sourire forcé (voir rubrique 4.4).
Instructions dadministration pour les rides glabellaires observées lors du froncement des sourcils
VISTABEL, après reconstitution (50 Unités/1,25 ml), est injecté à laide dune aiguille stérile de 30 gauges. On injecte 0,1 ml (4 Unités) dans chacun des 5 sites dinjection (voir figure 1) : deux injections dans chaque muscle corrugator et une injection dans le muscle procerus, soit une dose totale de 20 Unités.
Avant injection, le pouce ou lindex doit être placé fermement sous le rebord orbitaire afin déviter lextravasation sous le rebord orbitaire. Laiguille devra être orientée vers le haut et vers la ligne médiane lors de linjection. Afin de réduire les risques de ptose de la paupière, la dose maximum de 4 Unités par site dinjection ainsi que le nombre de sites dinjection ne doivent pas être dépassés. De plus, les injections à proximité du muscle releveur de la paupière supérieure doivent être évitées, en particulier chez les patients dotés d'importants complexes musculaires abaisseurs des sourcils (depressor supercilii). Les injections dans le muscle corrugator doivent être faites dans la partie centrale de ce muscle, à une distance dau moins un centimètre au-dessus de larcade sourcilière.
Figure 1 :
Une amélioration de la sévérité des rides glabellaires, observées lors du froncement des sourcils, apparaît, en général, en une semaine après le traitement. Leffet du traitement a été démontré jusqu'à 4 mois après injection.
Lintervalle entre deux traitements ne doit pas être inférieur à trois mois. Dans le cas dun échec au traitement ou dune diminution de leffet suite à des injections répétées, des méthodes de traitement alternatives doivent être employées.
Instructions dadministration pour les rides canthales latérales observées lors dun sourire forcé
VISTABEL, après reconstitution (50 Unités/1,25 ml), est injecté à laide dune aiguille stérile de 30 gauges. On injecte 0,1 ml (4 Unités) dans chacun des 3 sites dinjection (6 sites dinjection au total) dans le muscle oculaire orbiculaire latéral, soit une dose totale de 24 Unités dans un volume total de 0,6 ml (12 Unités par côté).
Afin de réduire les risques de ptôse de la paupière, la dose maximum de 4 Unités par site dinjection ainsi que le nombre de sites dinjection ne doivent pas être dépassés. De plus, les injections devront être faites de façon temporale par rapport à lorbite, en sassurant de respecter une distance de sécurité par rapport au muscle contrôlant lélévation de la paupière.
Les injections doivent être administrées avec le biseau de laiguille vers le haut et orientées à lopposé de lil. La première injection (A) doit être effectuée à environ 1,5 à 2,0 cm de façon temporale au canthus latéral et juste temporale à lorbite. Si les rides de la région de la patte doie se situent au-dessus et en-dessous du canthus latéral, injecter tel que schématisé dans la figure 2. Sinon, si les rides de la région de la patte doie se situent principalement sous le canthus latéral, injecter tel que schématisé dans la figure 3.
Figure 2 : Figure 3 :
Pour un traitement simultané des rides glabellaires et de la patte doie, la dose est de 24 Unités pour les rides de la patte doie observées lors dun sourire forcé et de 20 Unités pour les rides glabellaires observées lors du froncement des sourcils (voir Instructions dadministration pour les rides glabellaires, et Figure 1), pour une dose totale de 44 Unités dans un volume total de 1,1 ml.
Lamélioration de la sévérité des rides de la patte doie observées lors dun sourire forcé, telle quévaluée par linvestigateur est survenue en une semaine après le traitement. Leffet a été démontré pendant une durée médiane de 4 mois après linjection.
Lintervalle entre deux traitements ne doit pas être inférieur à 3 mois.
Informations générales
En cas déchec au traitement après une première séance, cest-à-dire en labsence, un mois après injection, damélioration significative par rapport au bilan initial, il y a lieu :
· danalyser les causes de léchec, qui peuvent être diverses : erreur dans les muscles injectés, technique dinjection, formation danticorps neutralisant la toxine, dose insuffisante ;
· de réévaluer la pertinence du traitement par la toxine botulinique de type A.
En labsence deffets indésirables survenus après la première séance de traitement, effectuer si besoin une seconde séance avec un intervalle dau moins trois mois entre les deux séances.
Pour les rides glabellaires observées lors du froncement des sourcils, en cas de dose insuffisante, effectuer une deuxième séance dinjection en ajustant la dose totale jusquà 40 ou 50 Unités, en tenant compte de léchec précédent.
Lefficacité et la sécurité demploi des injections répétées de VISTABEL au-delà de 12 mois nont pas été évaluées.
VISTABEL est contre-indiqué:
· En cas d'hypersensibilité connue à la toxine botulinique de type A ou à l'un des constituants du produit.
· En cas de myasthénie grave ou de syndrome de Lambert-Eaton.
· En cas d'infection au point d'injection.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des précautions particulières doivent être prises pour la préparation et ladministration du produit, ainsi que pour linactivation et lélimination de la solution reconstituée non utilisée (voir rubriques 4.2 et 6.6).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium".
Il est nécessaire d'étudier avec pertinence l'anatomie du patient, et toutes altérations de celle-ci, dues à de précédentes interventions chirurgicales avant dadministrer VISTABEL et linjection dans des structures anatomiques fragilisées doit être évitée.
La posologie recommandée et la fréquence dadministration de VISTABEL ne doivent pas être dépassées.
Très rarement une réaction anaphylactique peut survenir après injection de toxine botulinique. On disposera donc dépinéphrine (adrénaline) ou de tout autre moyen utilisable en cas de choc anaphylactique.
Les patients avec des troubles neuromusculaires non identifiés peuvent présenter un risque accru deffets systémiques cliniquement significatifs tels quune dysphagie sévère et une atteinte de la fonction respiratoire à des doses habituellement utilisées de toxine botulinique de type A. Dans certains cas, la dysphagie a duré plusieurs mois et a nécessité la mise en place dune sonde dalimentation gastrique (voir rubrique 4.3).
La prudence simpose lorsque VISTABEL est utilisé chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique ou présentant un trouble neuromusculaire périphérique.
Des effets indésirables, pouvant être liés à la diffusion de la toxine à distance du site dadministration, ont été très rarement rapportés après traitement par la toxine botulinique (voir rubrique 4.8). Les patients traités à doses thérapeutiques peuvent présenter une faiblesse musculaire excessive. Les difficultés à respirer ou à avaler sont graves et peuvent conduire au décès. Linjection de VISTABEL nest pas recommandée chez les patients ayant des antécédents de dysphagie ou de pneumopathie dinhalation.
Les patients et leur entourage doivent être avisés de consulter immédiatement un médecin sil survenait des troubles de la déglutition, de lélocution ou de la respiration.
Ladministration de doses trop rapprochées, ou trop élevées, peut augmenter le risque de formation danticorps. La formation danticorps peut mener à un échec du traitement par la toxine botulinique de type A même dans dautres indications.
Comme pour toute injection, une douleur localisée, une inflammation, des paresthésies, une hypoesthésie, une sensibilité, un gonflement/dème, un érythème, une infection locale, un saignement et/ou une ecchymose ont été associées à linjection. La douleur et/ou l'anxiété liées à l'injection avec une aiguille ont entraîné des réactions vasovagales telles quune hypotension symptomatique transitoire et une syncope.
La prudence simpose lorsque VISTABEL est utilisé en présence dune inflammation au(x) site(s) dinjection proposé(s) ou lorsque le muscle cible présente une atrophie ou une faiblesse excessive.
Il faut sassurer que VISTABEL ne soit pas injecté dans un vaisseau sanguin lors de linjection dans les rides glabellaires observées lors du froncement des sourcils ou lors de linjection dans les rides de la patte doie observées lors dun sourire forcé, voir rubrique 4.2.
Il existe un risque de ptôse de la paupière suite au traitement, voir rubrique 4.2 pour les instructions dadministration pour minimiser ce risque.
Lutilisation de VISTABEL nest pas recommandée chez les personnes de moins de 18 ans. Les données issues des études cliniques de phase 3 sur lutilisation de VISTABEL chez les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Leffet lié à ladministration de différents sérotypes de toxine botulinique de façon concomitante ou à quelques mois dintervalle chacun, nest pas connu. Une faiblesse neuromusculaire excessive peut être exacerbée par ladministration dune autre toxine botulinique avant la disparition des effets de la toxine botulinique administrée précédemment.
Aucun test spécifique na été effectué pour vérifier la possibilité dinteractions avec dautres médicaments. Aucune autre interaction cliniquement significative na été décrite dans cette indication.
Il nexiste pas détudes appropriées sur lutilisation de la toxine botulinique de type A chez la femme enceinte. Les études effectuées chez lanimal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez lhomme est inconnu. VISTABEL n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréer nutilisant pas de contraception.
Allaitement
Il ny a pas de données permettant de savoir si VISTABEL est excrété dans le lait maternel. Lutilisation de VISTABEL est déconseillée durant lallaitement.
Fécondité
Il nexiste pas de données sur les effets de lutilisation de la toxine botulinique de type A sur la fertilité des femmes en âge de procréer. Les études conduites chez des rats mâles et femelles ont montré des diminutions de la fertilité (Voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Dans les essais cliniques contrôlés conduits sur les rides glabellaires observées lors du froncement des sourcils, des effets indésirables considérés comme étant reliés à VISTABEL par linvestigateur ont été rapportés chez 23,5 % (placebo : 19,2%) des patients. Lors du premier cycle de traitement des études pivots contrôlées conduites dans les rides de la patte doie observées lors dun sourire forcé, ce type deffets indésirables a été rapporté chez 7,6% des patients traités par 24 Unités (pour le traitement des rides de la patte doie uniquement) et 6,2% des patients traités par 44 Unités (24 Unités pour le traitement des rides de la patte doie administrées simultanément avec 20 Unités pour les rides glabellaires) par comparaison avec 4,5% des patients dans le groupe placebo.
Des effets indésirables peuvent être associés au traitement, à la technique dinjection ou aux deux. En général, les effets indésirables sobservent dans les premiers jours qui suivent linjection et sont transitoires. La plupart des effets secondaires rapportés étaient de gravité légère à modérée.
Laction pharmacologique attendue de la toxine botulinique est une faiblesse musculaire locale. Cependant, une faiblesse des muscles adjacents et/ou des muscles distants du site dinjection a été rapportée. L'apparition d'une ptôse de la paupière qui peut être due à la technique d'injection correspondrait à l'action pharmacologique de VISTABEL. Comme pour toute injection, on peut observer une douleur/brûlure/piqûre, un dème et/ou un hématome liés à l'injection. Une fièvre et un syndrome grippal ont également été rapportés après injection de toxine botulinique.
b) Effets indésirables - fréquence
Les effets indésirables sont classés par Système Organe Classe et par fréquence définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1000); très rare (< 1/10 000).
Rides glabellaires
Système Organe Classe |
Effets indésirables |
Fréquence |
|
Infections et infestations |
Infections |
Peu fréquent |
|
Affections psychiatriques |
Anxiété |
Peu fréquent |
|
Affections du système nerveux |
Céphalées, paresthésies. |
Fréquent |
|
Vertiges. |
Peu fréquent |
||
Affections oculaires |
Ptose de la paupière. |
Fréquent |
|
Blépharite, douleur oculaire, trouble visuel (incluant vision trouble). |
Peu fréquent |
||
Affections gastro-intestinales |
Nausée. |
Fréquent |
|
Sécheresse buccale. |
Peu fréquent |
||
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Erythème, sensation de tension cutanée. |
Fréquent |
|
dème (visage, paupière, périorbital), réaction de photosensibilité, prurit, sécheresse cutanée. |
Peu fréquent |
||
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Faiblesse musculaire localisée. |
Fréquent |
|
Contractions musculaires. |
Peu fréquent |
||
Troubles généraux et anomalies au site dadministration |
Douleur faciale, dème au site dinjection, ecchymoses, douleur au site dinjection, irritation au site dinjection. |
Fréquent |
|
Syndrome grippal, asthénie, fièvre. |
Peu fréquent |
Rides de la patte doie
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans des études cliniques en double aveugle, contrôlées versus placebo, après injection de VISTABEL 24 Unités dans le traitement des rides de la patte doie uniquement :
Système Organe Classe |
Effets indésirables |
Fréquence |
Affections oculaires |
dème de la paupière. |
Fréquent |
Troubles généraux et anomalies au site dadministration |
Hémorragie au site dinjection*, hématome au site dinjection*. |
Fréquent |
Douleur au site dinjection*, paresthésie au site dinjection. |
Peu fréquent |
*effets indésirables liés à la procédure
Rides de la patte doie et rides glabellaires
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans des études cliniques en double aveugle, contrôlées versus placebo, après injection de VISTABEL 44 Unités (traitement simultané des rides de la patte doie et des rides glabellaires) :
Système Organe Classe |
Effets indésirables |
Fréquence |
Troubles généraux et anomalies au site dadministration |
Hématome au site dinjection*. |
Fréquent |
Hémorragie au site dinjection*, douleur au site dinjection*. |
Peu fréquent |
*effets indésirables liés à la procédure
Aucun changement na été observé dans le profil de sécurité global suite à une administration répétée.
c) Données de commercialisation (fréquence indéterminée)
Les événements indésirables ou effets indésirables médicalement pertinents suivants ont été décrits depuis la mise sur le marché du produit pour le traitement des rides glabellaires, des rides de la patte doie et d'autres indications thérapeutiques :
Système Organe Classe |
Effets indésirables |
Affections du système immunitaire |
Réaction anaphylactique, angioedème, maladie sérique, urticaire. |
Troubles métaboliques et nutritionnels |
Anorexie. |
Affections du système nerveux |
Atteinte du plexus brachial, dysphonie, dysarthrie, parésie faciale, hypoesthésie, faiblesse musculaire, myasthénie grave, neuropathie périphérique, paresthésies, radiculopathie, syncope, paralysie faciale. |
Affections oculaires |
Glaucome à angle fermé (lors du traitement du blépharospasme), strabisme, vision trouble, trouble visuel. |
Affections de loreille et du labyrinthe |
Hypoacousie, bourdonnements doreille, vertiges. |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Pneumopathie dinhalation, dyspnée, bronchospasme, dépression respiratoire, insuffisance respiratoire |
Affections gastro-intestinales |
Douleurs abdominales, diarrhée, sécheresse buccale, dysphagie, nausées, vomissements. |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Alopécie, dermatite psoriasiforme, érythème polymorphe, hyperhidrose, madarose, prurit, éruptions cutanées. |
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Atrophie musculaire, myalgie. |
Troubles généraux et anomalies au site dadministration |
Atrophie par dénervation, malaise, fièvre. |
Des effets indésirables pouvant être liés à la diffusion de la toxine à distance du site dadministration ont été très rarement rapportés après traitement par la toxine botulinique (faiblesse musculaire, dysphagie, constipation ou pneumopathie dinhalation pouvant être fatale) (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
Si un patient présente des symptômes dintoxication par la toxine botulinique de type A (faiblesse générale, ptose de la paupière, diplopie, dysphagie et dysphonie ou paralysie des muscles respiratoires), il convient denvisager son hospitalisation.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres myorelaxants à action périphérique,
code ATC : M03 AX01
La toxine botulinique de type A (neurotoxine de Clostridium botulinum) bloque la libération périphérique dacétylcholine au niveau des terminaisons cholinergiques présynaptiques en clivant la protéine SNAP-25, protéine nécessaire à lancrage et à la libération de lacétylcholine par les vésicules situées au sein des terminaisons nerveuses, entraînant une dégénérescence des terminaisons nerveuses et ainsi une paralysie.
Après injection, il se produit une liaison rapide et extrêmement forte de la toxine à des récepteurs cellulaires de surface spécifiques. Cette étape est suivie dun passage de la toxine à travers la membrane présynaptique par endocytose. Enfin, la toxine est libérée dans le cytoplasme. Cette dernière étape saccompagne dune inhibition progressive de la libération dacétylcholine, les signes cliniques sont visibles au bout de 2-3 jours, le pic deffet étant observé 5 à 6 semaines après linjection.
Le rétablissement après injection intramusculaire se produit normalement en lespace de 12 semaines après linjection, lorsque les terminaisons nerveuses rétablissent leurs connexions avec les plaques basales.
Données cliniques
Rides glabellaires
537 patients présentant des rides glabellaires dintensité modérée à sévère au maximum du froncement ont été inclus dans les études cliniques.
Les injections de VISTABEL ont diminué de façon significative la sévérité des rides glabellaires observées lors du froncement des sourcils jusquà 4 mois, les critères dévaluations utilisés étant le jugement par linvestigateur de la sévérité des rides de la glabelle au maximum du froncement et de lestimation par le patient du changement global dans lapparence de ses rides glabellaires observées lors du froncement des sourcils. Aucun des critères dévaluation clinique na inclus une mesure objective de limpact psychologique. Trente jours après linjection, 80 % (325/405) des patients traités par VISTABEL ont été considérés par linvestigateur comme répondeurs (rides dintensité légère ou absence de rides lors du froncement des sourcils) comparés aux 3 % (4/132) des patients traités par le placebo. Lors de cette même visite à 30 jours après linjection, 89 % (362/405) des patients traités par VISTABEL ont estimé quils présentaient une amélioration modérée ou importante, comparés aux 7 % (9/132) des patients traités par le placebo.
Les injections de VISTABEL ont également réduit de façon significative la sévérité des rides de la glabelle au repos. Sur les 537 patients, 39 % (210/537) avaient des rides de la glabelle modérées à sévères au repos (15% navaient aucune ride au repos). Parmi ces patients, 74 % (119/161) dentre eux traités par VISTABEL ont été considérés comme répondeurs au traitement (absence de rides ou rides dintensité légère) 30 jours après linjection, comparés aux 20% (10/49) des patients traités par le placebo.
Les données cliniques de phase 3 avec VISTABEL sont limitées chez les patients âgés de plus de 65 ans. Seulement 6,0 % (32/537) des patients avaient plus de 65 ans et les résultats defficacité étaient inférieurs dans cette population.
Rides de la patte doie
1 362 patients présentant des rides de la patte doie modérées à sévères observées lors dun sourire forcé, soit seules (N = 445, Étude 191622-098) soit associées à des rides glabellaires modérées à sévères observées lors du froncement des sourcils (N= 917, Étude 191622-099), ont été inclus.
Les injections de VISTABEL ont réduit de manière significative la sévérité des rides de la patte doie observées lors dun sourire forcé par comparaison au placebo à tous les temps dévaluation (p < 0,001) pendant une durée allant jusquà 5 mois. Ceci a été mesuré par la proportion de patients présentant une sévérité des rides de la patte doie cotée en absence de rides ou rides dintensité légère observées lors dun sourire forcé dans les deux études pivots, jusquau jour 150 (à la fin de létude) dans létude 191622-098 et au jour 120 (à la fin du premier cycle de traitement) dans létude 191622-099. Les évaluations faites par les patients comme celles faites par les investigateurs ont montré que la proportion de patients présentant une sévérité cotée « absence de rides » ou « rides dintensité légère » pour les rides de la patte doie observées lors dun sourire forcé était plus importante chez les patients présentant des rides de la patte doie modérées observées lors dun sourire forcé à linclusion, par comparaison à des rides de la patte doie sévères observées lors dun sourire forcé à linclusion. Le Tableau 1 résume les résultats au jour 30, temps dévaluation du critère defficacité principal.
Dans létude 191622-104 (extension de létude 191622-099), 101 patients précédemment randomisés dans le groupe placebo ont été inclus pour recevoir un premier traitement à la dose de 44 Unités. Les patients traités par VISTABEL ont présenté un bénéfice statistiquement significatif sur le critère defficacité principal par comparaison au placebo 30 jours après administration du premier traitement actif. Le taux de réponse était similaire au groupe 44 Unités 30 jours après administration du premier traitement actif dans létude 191622-099. Un total de 123 patients a reçu 4 cycles de traitement de 44 Unités de VISTABEL pour le traitement simultané des rides de la patte doie observées lors dun sourire forcé et des rides glabellaires observées lors du froncement des sourcils.
Tableau 1. Jour 30 : Évaluation par linvestigateur et le patient des rides de la patte doie observées lors dun sourire forcé Taux de répondeurs (% de patients ayant présenté une sévérité des rides de la patte doie cotée « absence de rides » ou « rides dintensité légère »)
Étude clinique |
Dose |
VISTABEL
|
Placebo
|
VISTABEL
|
Placebo
|
Évaluation de linvestigateur |
Évaluation du patient |
||||
191622-098 |
24 Unités (rides de la patte doie) |
66,7 %* (148/222) |
6,7 % (15/223) |
58,1 %* (129/222) |
5,4 % (12/223) |
191622-099 |
24 Unités (rides de la patte doie)
|
54,9 %* (168/306) |
3,3 % (10/306) |
45,8 %* (140/306) |
3,3 % (10/306) |
|
44 Unités (24 Unités rides de la patte doie & 20 Unités rides glabellaires) |
59,0 %* (180/305) |
3,3 % (10/306) |
48,5 %* (148/305) |
3,3 % (10/306) |
*p < 0,001 (VISTABEL vs placebo)
Des améliorations par rapport à linclusion dans lévaluation par les patients de lapparence des rides de la patte doie observées lors dun sourire forcé ont été observées pour VISTABEL (24 Unités et 44 Unités) par comparaison au placebo, au jour 30 et pour tous les temps dévaluation suivant chaque cycle de traitement dans les deux études pivots (p < 0,001).
Le traitement par VISTABEL 24 Unités a également réduit de façon significative la sévérité des rides de la patte doie au repos. Parmi les 528 patients traités, 63 % (330/528) avaient des rides de la patte doie modérées à sévères au repos à linclusion. Parmi ceux-ci, 58 % (192/330) des patients traités par VISTABEL ont été considérés comme répondeurs au traitement (sévérité cotée « absence de rides » ou « rides dintensité légère ») 30 jours après linjection, par comparaison avec 11 % (39/352) des patients traités par placebo.
Les patients ont également observé des améliorations concernant leur âge et leur attrait avec VISTABEL (24 Unités et 44 Unités) par comparaison au placebo en utilisant le questionnaire sur les rides faciales (FLO-11) au temps dévaluation du critère defficacité principal au jour 30 (p < 0,001) et à tous les temps dévaluation suivants dans les deux études pivots.
Dans les études pivots, 3,9 % des patients (53/1362) étaient âgés de 65 ans et plus. 36 % des patients de ce groupe dâge étaient répondeurs au traitement, évalué par linvestigateur (au jour 30) pour VISTABEL (24 Unités et 44 Unités). Lors de lanalyse par groupe dâge ≤ 50 ans et > 50 ans, les deux populations ont démontré des améliorations statistiquement significatives par comparaison au placebo. La réponse au traitement par VISTABEL 24 Unités, évaluée par linvestigateur, était inférieure dans le groupe de patients > 50 ans à celle du groupe de patients ≤ 50 ans (42,0 % et 71,1 %, respectivement).
La réponse au traitement par VISTABEL globale pour les rides de la patte doie observées lors dun sourire forcé était inférieure (60 %) à celle obtenue après traitement des rides glabellaires observées lors du froncement des sourcils (80 %).
916 patients traités avec VISTABEL (517 patients à 24 Unités et 399 patients à 44 Unités) ont eu des prélèvements pour analyse de la formation danticorps. Aucun patient na développé danticorps neutralisants.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
a) Caractéristiques générales de la substance active:
Après injection, les études de distribution chez le rat mettent en évidence une diffusion musculaire lente de la neurotoxine botulinique radiomarquée à l'iode 125 dans le muscle gastrocnémien. Elle est suivie d'une métabolisation systémique rapide et d'une excrétion urinaire. La quantité de radioactivité dans le muscle a diminué avec une demi-vie de 10 heures environ. Au point d'injection, les éléments radioactifs étaient liés à de grosses molécules protéiques, tandis que dans le plasma, la radioactivité était liée à de petites molécules. Cela suggère une métabolisation systémique rapide du substrat. Dans les 24 heures suivant l'administration, 60 % de la radioactivité se retrouve dans les urines. La toxine est probablement métabolisée par des protéases et par les composants moléculaires recyclés par les voies métaboliques normales.
En raison de la nature de ce produit, il n'a pas été conduit d'étude pharmacocinétique classique (ADME): Absorption, Distribution, Métabolisation, Elimination.
b) Caractéristiques chez les patients:
On estime qu'aux doses thérapeutiques, VISTABEL se caractérise par une faible distribution systémique. Des études cliniques électromyographiques à fibre unique ont mis en évidence une augmentation de l'activité électrophysiologique neuromusculaire dans les muscles distants du point d'injection, sans aucun signe/symptôme clinique associé.
5.3. Données de sécurité préclinique
Dans les études de reproduction chez les souris, les rats et les lapins, une embryo-toxicité a été observée à fortes doses (ossification retardée et poids ftal réduit). Aucun effet tératogène na été observé pour ces espèces. Chez le rat, des effets indésirables sur la fertilité des mâles, la fertilité et les cycles ovariens des femelles sont apparus seulement à fortes doses.
Des études de toxicité aigue, de toxicité à doses répétées, de tolérance locale, de mutagénicité, dantigénicité et de compatibilité sanguine nont pas montré deffets indésirables locaux ou systémiques inhabituels à des niveaux de doses cliniquement pertinentes.
Albumine humaine, chlorure de sodium.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Après reconstitution, une utilisation immédiate de la solution est recommandée. Toutefois, la stabilité physicochimique a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voire rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Poudre en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc chlorobutyl) et d'une bague (aluminium).
Flacon de 50 Unités ALLERGAN de toxine botulinique de type A - boîte de 1 ou boîte de 2.
TOUTES LES PRESENTATIONS PEUVENT NE PAS ETRE COMMERCIALISEES.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
La reconstitution doit être effectuée selon les règles de bonnes pratiques, en particulier le respect de lasepsie.
VISTABEL doit être reconstitué avec une solution injectable sans conservateur de chlorure de sodium à 0,9 POUR CENT (sérum physiologique). Comme indiqué dans le tableau de dilution ci-dessous, le volume adéquat de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) doit être prélevé dans une seringue afin dobtenir une solution reconstituée à une concentration de 4 Unités/0,1 ml :
Quantité de solvant ajoutée (chlorure de sodium à 0,9 POUR CENT) pour un flacon de 50 Unités |
Dose obtenue (Unités par 0,1 ml) |
1,25 ml |
4,0 Unités |
La partie centrale du bouchon en caoutchouc doit être nettoyée à lalcool.
Afin déviter la dénaturation de VISTABEL, injecter délicatement le solvant dans le flacon et agiter doucement en évitant la formation de bulles. Le flacon ne doit pas être utilisé si la dépression nentraîne pas laspiration du solvant à lintérieur du flacon. Une fois reconstituée, la solution obtenue doit être contrôlée visuellement avant utilisation afin de vérifier quelle est limpide, incolore ou jaune très pâle et quelle ne contient pas de particules.
Il est impératif que VISTABEL ne soit utilisé que pour le traitement dun seul patient, au cours dune seule séance.
Procédure à suivre pour une élimination en toute sécurité des flacons, seringues et matériels utilisés :
Immédiatement après utilisation, la solution reconstituée non utilisée de VISTABEL dans le flacon et/ou dans la seringue doit être inactivée, avant élimination, en ajoutant environ 2 ml dune solution diluée dhypochlorite de sodium à 1 ou 0,5% (solution de Dakin) et doit être éliminée conformément à la réglementation en vigueur.
Les flacons, seringues et matériels utilisés qui ne doivent pas être vidés doivent ensuite être placés dans des récipients adaptés et éliminés comme déchet biologique médical conformément à la réglementation en vigueur.
Recommandations en cas dincident lors de la manipulation de la toxine botulinique.
En cas dincident lors dune manipulation du produit quil soit à létat de poudre ou reconstitué, les mesures appropriées décrites ci-dessous doivent être mises en route immédiatement. |
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· La toxine botulinique est très sensible à la chaleur et à certains agents chimiques. |
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· Toute projection doit être essuyée : |
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o soit avec un matériel absorbant imbibé dune solution dhypochlorite de sodium (eau de Javel) en cas de produit sec, o soit avec un matériel absorbant sec en cas de produit reconstitué. |
· Les surfaces contaminées seront nettoyées avec un matériel absorbant imbibé dune solution dhypochlorite de sodium puis séchées. · En cas de bris de flacon, procéder comme indiqué ci-dessus au ramassage méticuleux des particules de verre et du produit, en évitant les coupures cutanées. · En cas de projection, laver avec une solution dhypochlorite de sodium puis rincer abondamment à leau. · En cas de projection oculaire, rincer abondamment avec de leau ou avec une solution ophtalmique de rinçage oculaire. · En cas de blessure du manipulateur (coupure, autopiqûre), procéder comme ci-dessus et prendre les mesures médicales appropriées en fonction de la dose injectée. |
Ces instructions pour lutilisation, la manipulation et lélimination doivent être scrupuleusement suivies.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ALLERGAN PHARMACEUTICAL IRELAND
CASTLEBAR ROAD
WESTPORT-CO. MAYO
IRLANDE
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 364 696-1: poudre en flacon de 50 Ul (verre type I) muni d'un bouchon (caoutchouc) et d'une bague (aluminium). Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Médicament soumis à prescription restreinte
Médicament réservé à lusage professionnel selon larticle R. 5121-80 du Code la Santé Publique.
Médicament à prescription réservée aux spécialistes en chirurgie plastique, reconstructrice et esthétique, en dermatologie et en chirurgie de la face et du cou et chirurgie maxillo-faciale et en ophtalmologie.