Résumé des Caractéristiques du Produit

Clarithromycine .................................................................................................................................. 50 mg

1 graduation de 1 kg de la seringue pour administration orale correspond à 0,15 ml et contient 7,5 mg de clarithromycine.

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la clarithromycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées chez l'enfant aux infections dues aux germes définis comme sensibles:

· angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternative au traitement par bêta-lactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peut être utilisé.

o en l'absence d'éléments cliniques évocateurs d'une étiologie pneumococcique.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

La posologie recommandée est de 15 mg/kg par jour, à répartir en 2 prises, jusqu'à un maximum de 500 mg 2 fois par jour, pour les infections non mycobactériennes.

La durée habituelle de traitement est de 5 à 10 jours, en fonction de l'infection traitée et de sa sévérité.

Il est préférable de prendre la suspension reconstituée au cours des repas. Elle peut être prise avec du lait.

Ajouter aux granulés une quantité suffisante d'eau dans le flacon puis agiter.

L'administration se fait avec une seringue pour administration orale qui s'introduit dans le bouchon adaptateur.

o les alcaloïdes de l'ergot de seigle: dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine, méthylsergide

Des colites pseudo-membraneuses ont été observées avec pratiquement tous les agents anti-infectieux dont les macrolides. Elles peuvent être de gravité modérée ou engager le pronostic vital.

Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile sont rapportés avec l'utilisation de nombreux antibiotiques, dont la clarithromycine. La sévérité de ces diarrhées peut aller jusqu'à une colite pseudomembraneuse pouvant être fatale. Il est important que ce diagnostic soit évoqué chez des patients qui présentent une diarrhée pendant ou après la prise d'un antibiotique, puisque des cas ont été observés jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement.

Comme pour d'autres antibiotiques, une utilisation à long terme peut entraîner une augmentation du nombre de bactéries et de champignons résistants. Si une surinfection apparaît, un traitement approprié doit être envisagé.

Ne pas associer à d'autres médicaments ototoxiques, en particulier les aminosides.

La prise concomitante de clarithromycine avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques, l'alfuzosine, le disopyramide, l'ébastine, le fesotérodine, l'halofantrine, la lumefantrine, la toltérodine, les immunosuppresseurs, l'irinotécan, le rivaroxaban et la quétiapine est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

Ce médicament contient de l'huile de ricin et peut provoquer des troubles digestifs (effet laxatif léger, diarrhée).

Dans la mesure où chez le jeune animal ont été observées avec des médicaments de cette classe thérapeutique, à des doses au moins 10 fois supérieures aux doses thérapeutiques, des anomalies du cartilage de conjugaison, il est recommandé de limiter la posologie à 15 mg/kg/jour (avec un maximum de 1 g/jour) pendant une période maximale de 10 jours chez l'enfant.

· Un audiogramme devra être réalisé et une modification posologique envisagée en cas de survenue d'acouphènes ou de baisse de l'acuité auditive.

· En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'administration de la clarithromycine n'est pas recommandée. Si elle est nécessaire, elle justifie alors une surveillance régulière des tests hépatiques.

· En cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/minute) l'allongement de la demi-vie impose soit un espacement des prises, soit une réduction de la posologie.

· Une graduation de 1 kg de la seringue pour administration orale correspond à une dose contenant 0,073 g de saccharose: en tenir compte dans la ration journalière en cas de régime pauvre en sucre ou de diabète.

Il convient de penser à la possible résistance croisée entre la clarithromycine et les autres macrolides, et d'autres antibiotiques tels que la lincomycine et la clindamycine.

Certains médicaments possèdent la capacité d'inhiber fortement le cytochrome P450-3A4, une enzyme qui intervient dans le métabolisme de nombreux médicaments. Lorsque l'activité de cette enzyme est inhibée, elle n'est plus en mesure de métaboliser le médicament qui va alors s'accumuler. Si la marge thérapeutique de ce médicament est étroite et qu'il n'y a pas d'autre voie métabolique efficace, le risque d'observer une interaction cliniquement significative devient élevé.

+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteurs (dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine, méthysergide)

Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou de poussées hypertensives.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquences potentiellement fatales.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Augmentation importante des concentrations de dronédarone par diminution de son métabolisme.

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'ivabradine et par conséquent de ses effets indésirables (inhibition de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur).

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant.

Augmentation importante des concentrations de ticagrelor par diminution de son métabolisme hépatique, avec baisse des concentrations de son métabolite actif.

+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide)

Augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.

Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de l'alfuzosine et de ses effets indésirables.

Risque de majoration des effets indésirables du disopyramide : hypoglycémies sévères, allongement de l'intervalle du QT et troubles du rythme ventriculaire graves, notamment à type de torsades de pointes.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire chez les sujets prédisposés (syndrome du QT long, congénital).

Augmentation des concentrations de fésotérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le macrolide. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique. En cas d'association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.

Risque de majoration des effets indésirables de l'irinotécan par augmentation des concentrations plasmatiques de son métabolite actif.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le torsadogène associé. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

Augmentation importante des concentrations de quétiapine, avec risque de surdosage.

Augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec majoration du risque de saignement.

Augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.

Augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et inhibition de la formation de son métabolite actif. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant. Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémiant. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique, et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.

Augmentation des concentrations de darifénacine, avec risque de majoration de ses effets indésirables.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de darifénacine.

Augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec majoration du risque de saignement.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie du dabigatran si nécessaire.

Elévation de la digoxinémie par augmentation de l'absorption de la digoxine. Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par la clarithromycine et après son arrêt.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de solifénacine.

Augmentation importante des concentrations plasmatiques de vardénafil avec risque d'hypotension sévère. Diminution de la posologie de vardénafil.

Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l'inhibiteur.

Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l'inhibiteur, et après son arrêt, le cas échéant.

+ Inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (sildénafil, tadalafil sauf vardénafil)

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de la PDE5, avec risque d'hypotension. Débuter le traitement par l'inhibiteur de la PDE5 à la dose minimale.

Augmentation de la concentration plasmatique de la pravastatine par la clarithromycine. Surveillance clinique et biologique pendant le traitement par l'antibiotique.

Risque d'augmentation des effets indésirables de la rifabutine (uvéites) par augmentation de ses concentrations et de celles de son métabolite actif par la clarithromycine. De plus, augmentation du métabolisme de la clarithromycine par la rifabutine, avec augmentation des concentrations de son métabolite actif. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

Augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et de son métabolite actif par diminution de son métabolisme hépatique par le ritonavir. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

Risque d'hypoglycémie par augmentation de l'absorption et des concentrations plasmatiques de l'antidiabétique. Prévenir le patient, renforcer l'auto surveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie du sulfamide hypoglycémiant pendant le traitement par la clarithromycine.

Risque de majoration des effets indésirables des inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés par le CYP 3A par diminution de leur métabolisme. Surveillance clinique.

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam ou de triazolam par diminution de leur métabolisme hépatique avec majoration de la sédation. Surveillance clinique et réduction de la posologie de midazolam ou de triazolam pendant le traitement par la clarithromycine.

Augmentation des concentrations plasmatiques de la dexaméthasone par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur enzymatique, avec risque d'apparition d'un syndrome cushingoïde.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser la clarithromycine au cours de la grossesse. En effet, les données cliniques sur un nombre limité de grossesses sont rassurantes mais les études chez la souris ont mis en évidence un effet malformatif (fentes palatines) à la dose de 1000 mg/kg.

En cas d'exposition au 1^er trimestre de la grossesse, une surveillance prénatale peut être envisagée.

Bien qu'il n'y ait pas de données concernant le passage de la clarithromycine dans le lait maternel, le fait que les macrolides qui ont été étudiés passent dans le lait, indique que le passage de la clarithromycine dans le lait maternel ne peut être exclu.

L'allaitement est possible en cas de prise de clarithromycine, toutefois, interrompre l'allaitement (ou le médicament) en cas de survenue de troubles digestifs chez le nouveau-né.

En cas de prise de cisapride par le nouveau-né ou le nourrisson allaité, l'administration de clarithromycine à la mère est contre-indiquée par mesure de prudence, en raison du risque potentiel d'interaction chez l'enfant (torsades de pointes).

· Troubles gastro-intestinaux: nausées, vomissements, gastralgies, diarrhée (notamment en raison de la présence d'huile de ricin), colite à Clostridium difficile, candidose buccale, glossite, coloration (noire) de la langue, stomatite.

· Bien qu'aucun lien n'ait pu être formellement établi, des cas de colorations dentaires, habituellement réversibles avec des soins dentaires, ont été rapportés.

· Troubles du système immunitaire: des réactions cutanées bulleuses, dont d'exceptionnels érythèmes polymorphes, syndromes de Stevens-Johnson et syndromes de Lyell, ont été rapportées.

· Troubles hépatobiliaires: augmentation généralement transitoire des transaminases ASAT-ALAT et des phosphatases alcalines, pouvant aboutir exceptionnellement à une cytolyse et/ou cholestase symptomatiques.

· Troubles cardiaques: allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes, tachycardie ventriculaire.

· Troubles de l'oreille interne: des cas d'acouphènes et d'hypoacousie, en règle générale réversibles à l'arrêt du traitement, ont été rapportés à une posologie supérieure ou égale à 1 g/jour sur des périodes de traitement prolongées.

· Troubles neurologiques: vertiges, de rares cas de dysgueusies d'anosmie et d'agueusie ont été rapportés.

· Lors de la surveillance post-marketing, des cas de dépression ont été rapportés.

· Troubles rénaux: des cas de néphrites interstitielles ont été rapportés coïncidant avec l'usage de la clarithromycine.

Conduite à tenir en cas de surdosage: lavage gastrique et traitement symptomatique

La clarithromycine est un antibiotique bactérien, dérivé semi-synthétique de l'érythromycine A, de la famille des macrolides (en C 14).

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

La clarithromycine est utilisée pour éradiquer Helicobacter pylori ; la CMI est ≤ 0,25 µg/ml, elle a été établi par le CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute).

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Bacillus cereus
Corynebacterium diphtheriae
Entérocoques	50 - 70 %
Lactobacillus
Rhodococcus equi
Staphylococcus méti-S
Staphylococcus méti-R *	70 - 80 %
Streptococcus B
Streptococcus non groupable	30 - 40 %
Streptococcus pneumoniae	35 - 70 %
Streptococcus pyogenes	16 - 31 %
Aérobies à Gram négatif
Bordetella pertussis
Branhamella catarrhalis
Campylobacter
Helicobacter pylori	10 - 20 %
Legionella
Moraxella
Neisseria
Anaérobies
Actinomyces
Bacteroides	30 - 60 %
Eubacterium
Mobiluncus
Peptostreptococcus	30 - 40 %
Porphyromonas
Prevotella
Propionibacterium acnes
Autres
Borrelia burgdorferi
Chlamydia
Coxiella
Leptospires
Mycobactéries
Mycoplasma pneumoniae
Treponema pallidum

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES
(in vitro de sensibilité intermédiaire)
Aérobies à Gram négatif
Haemophilus influenzae**
Neisseria gonorrhoeae
Anaérobies
Clostridium perfringens
Autres
Ureaplasma urealyticum
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium jeikeium
Nocardia asteroïdes
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter
Entérobactéries
Pseudomonas
Anaérobies
Fusobacterium
Leptotrichia
Autres
Mycoplasma hominis

La clarithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

** Haemophilus influenzae : l'activité de la 14-hydroxy-clarithromycine est supérieure à celle de la clarithromycine. Des travaux réalisés in vitro ont suggéré une activité additive de la 14-hydroxy-clarithromycine et de la molécule mère vis-à-vis d'Haemophilus influenzae.

La forme suspension de la clarithromycine a une biodisponibilité identique ou légèrement supérieure à celle des comprimés.

Chez l'enfant, l'état d'équilibre est obtenu après la 9^ème dose de la même suspension; les paramètres pharmacocinétiques sont les suivants:

Les concentrations sériques* de la molécule-mère et du métabolite, ainsi que l'activité antibactérienne totale (dosage microbiologique**), chez le sujet normal à l'état d'équilibre (vers J4) après prises répétées sont les suivantes (coefficient d'accumulation: 1,5 à 2):

En administration répétée, à la 12^ème heure, les concentrations résiduelles sont d'environ 0,2 µg/ml après 250 mg et 0,7 µg/ml après 500 mg. A la dose de 250 mg la demi-vie d'élimination de la clarithromycine est de 3,8 heures et celle de la 14-hydroxy-clarithromycine de 5,8 heures. Après prises répétées, l'état d'équilibre est atteint le 4e jour.

Le pourcentage de liaison aux protéines sériques de la clarithromycine varie de 72 à 67% et celui du métabolite actif est de 57 à 48% en fonction des concentrations plasmatiques.

Le volume de distribution chez l'adulte est d'environ 2 à 4 l/kg. Après 5 doses de 250 mg, des concentrations de 8,8 µg/ml sont atteintes dans le poumon, 1,11 µg/ml dans les amygdales et environ 0,9 µg/ml dans les liquides interstitiels.

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires). Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme. Ces propriétés expliquent en partie l'activité de la clarithromycine sur les bactéries intracellulaires.

La clarithromycine et la 14-OH clarithromycine passent dans le lait maternel. Le rapport des concentrations aux taux plasmatiques est respectivement de 24 et 63%.

La clarithromycine est biotransformée en 3 métabolites: la descladinosyl-clarithromycine, la N-déméthyl-clarithromycine et le dérivé 14-hydroxyle. Ce dernier métabolite est prédominant tant au plan quantitatif que qualitatif puisqu'il possède une activité antibactérienne propre. Le métabolisme de la clarithromycine est saturable aux posologies élevées. L'augmentation des posologies et la multiplication des prises entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine proportionnellement plus importante que celle des doses et une diminution de la fraction de 14-OH clarithromycine (à l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques de la 14-OH clarithromycine sont d'environ 2/3 de celles de la molécule mère après 250 mg x 2 et d'environ 27% après 500 mg x 2, voir Distribution).

· Chez l'homme après une dose unique de 250 mg per os, 37,9% de la dose sont excrétés dans les urines dont 18,4% sous forme de clarithromycine et 13,7% sous forme de dérivé 14-hydroxylé. Quelle que soit la dose, la clarithromycine libre et le dérivé 14-hydroxylé représentent l'essentiel de l'excrétion urinaire de la clarithromycine.

· L'élimination fécale d'une dose unique de 250 mg est de 40,2%, la molécule-mère représentant 4,4% de la dose. L'essentiel de la clarithromycine est éliminé sous forme de métabolites.

· L'augmentation des doses accroît l'élimination urinaire ainsi que la fraction de clarithromycine inchangée.

o En cas d'insuffisance rénale, l'excrétion de la clarithromycine et surtout de la 14-OH clarithromycine est diminuée avec une élévation des concentrations maximales, concentrations résiduelles, des surfaces sous courbes et de la quantité de 14-OH clarithromycine formée. Lorsque la clairance est inférieure à 30 ml/minute, la demi-vie d'élimination est multipliée par 3 pour la clarithromycine et multipliée par 4 pour la 14-OH clarithromycine avec un risque d'accumulation important.

o En cas d'insuffisance hépatique, la formation de 14-OH clarithromycine est diminuée et ses concentrations sériques et ses surfaces sous courbes réduites. Cependant, il existe une augmentation de l'élimination rénale de la clarithromycine et il n'y a pas d'accumulation.

Carbomère, povidone K 90, phtalate d'hypromellose, huile de ricin, silice colloïdale anhydre, saccharose, gomme xanthane, arôme cocktail de fruits, sorbate de potassium, acide citrique anhydre, dioxyde de titane (E171), maltodextrine.

60 ou 100 ml en flacon (PEHD) avec bouchon (Polypropylène) avec seringue pour administration orale (Polypropylène/polyéthylène)

347 855-8 ou 34009 347 855 8 0 : 100 ml en flacon (PE) avec seringue pour administration orale (Polypropylène/polyéthylène)

	C_max	SSC	T_max	T½
Clarithromycine	4,60 µg/ml	15,7 µg hr/ml	2,8 heures	2,2
14-OH clarithromycine	1,64 µg/ml	6,69 µg hr/ml	2,7 heures	4,3

	C_max* Clarithromycine	C_max* 14-OH Clarithromycine	C_max** Activité biologique
250 mg 2 fois/jour	0,9 µg/ml	0,6 µg/ml	1,5 µg/ml
500 mg 2 fois/jour	2,4 µg/ml	0,66 µg/ml	2,8 µg/ml