RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 09/02/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OCTREOSCAN, poudre et solution pour injection

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

L'Octréoscan est fourni sous forme de deux flacons qui ne peuvent être utilisés séparément.

Contenu du flacon 4920/A

Chlorure d'indium-111 dans 1,1 mL de solution ............................... 122 MBq à la date et à l'heure de calibration

Contenu du flacon 4920/B

Pentetréotide ...................................................................................................................................... 10 µg

Après reconstitution et marquage, la solution contient de l'¹¹¹In-pentétréotide.

Caractéristiques physiques de l'¹¹¹In:

L'¹¹¹In est produit dans un cyclotron et se désintègre avec une demi-vie de 2,83 jours pour former du cadmium stable.

Caractéristiques de l'émission:

· Rayonnements γ 172 keV (90 %).

· Rayonnements γ 247 keV (94 %).

· Rayonnements X 23-26 keV.

Pureté radionucléidique:¹¹¹ In ≥ 99 %.

Autres radionucléides émettant des gamma ≤ 0,1 %.

^114mIn: Max. 500 Bq par MBq d'¹¹¹In à la date et à l'heure de calibration.

Demi-vie de l'^114mIn: 49,51 jours.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Flacon A: précurseur radiopharmaceutique.

Flacon B: poudre pour solution injectable.

Le flacon A est un flacon de verre protégé par un container de plomb, contenant une solution limpide et incolore.

Le flacon B est un flacon de verre fermé par un bouchon gris en bromobutyl scellé par une capsule d'aluminium et une capsule orange à ouverture flip off. Ce flacon contient un lyophilisat de couleur blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

Le pentetréotide ¹¹¹In se lie de manière spécifique aux récepteurs de la somatostatine.

L'Octréoscan est utile dans le diagnostic et pour la prise en charge des patients atteints de tumeurs gastro-entéro-pancréatiques (G.E.P.) neuro-endocrines et de tumeurs carcinoïdes, en facilitant leur localisation. Les tumeurs n'ayant pas de récepteurs ne sont pas visualisées.

Chez certains patients atteints de tumeurs G.E.P. ou de tumeurs carcinoïdes, la densité des récepteurs est insuffisante pour permettre une visualisation avec l'Octréoscan. En particulier, la tumeur n'est pas visualisée chez 50 % environ des patients atteints d'un insulinome.

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour la scintigraphie planaire, l'activité à injecter est de 110 MBq en une seule injection intraveineuse. Il est nécessaire d'administrer le produit strictement par voie intraveineuse afin d'éviter une hyperactivité au point d'injection.

Pour la tomoscintigraphie monophotonique, l'activité à injecter dépend de l'équipement dont on dispose. En général, une activité de 110 à 220 MBq administrée en une seule injection intraveineuse est suffisante.

Chez le sujet âgé, il n'est pas nécessaire de modifier l'activité à injecter.

L'expérience est limitée en pédiatrie mais lorsque l'examen est justifié, l'activité administrée doit être une fraction de l'activité de l'adulte calculée en fonction de la masse ou de la surface corporelles. En pratique, on peut suivre les recommandations du Paediatric Task Group de l'European Association of Nuclear Medicine.

L'acquisition des images est pratiquée 24 heures environ après l'administration. Si à 24 heures, on ne peut pas différencier l'activité fixée par la tumeur de l'activité présente dans le contenu intestinal, il est nécessaire de répéter la scintigraphie à 48 heures. Dans certains cas, une scintigraphie à 4 heures donne des résultats acceptables.

La rate, le foie, les reins et la vessie sont visualisés chez tous les patients; la thyroïde, l'hypophyse et les intestins sont visibles chez la plupart des patients.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à un excipient.

Aucune contre-indication particulière n'a été mise en évidence.

En cas d'utilisation lors de la grossesse ou de la lactation, voir rubrique 4.6.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison du danger potentiel de l'exposition aux rayonnements ionisants, l'¹¹¹In-pentétréotide ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 18 ans, à moins que le bénéfice clinique ne soit jugé supérieur au risque encouru.

Sauf en cas de diarrhée, l'administration d'un laxatif est nécessaire afin de différencier les foyers de fixation pathologiques, intestinaux ou proches de l'intestin, du radio traceur transitant avec le contenu intestinal, donnant une image mobile dans le temps.

L'administration de l'¹¹¹In pentetréotide n'est pas conseillée chez les patients atteints d'insuffisance rénale car la diminution ou l'absence d'excrétion rénale entraîne une augmentation de la dose absorbée (Dose efficace: 0,19 mSv/MBq). Cette administration ne doit être envisagée que lorsque les informations attendues sont jugées supérieures aux risques encourus.

Des scintigraphies interprétables peuvent cependant être obtenues après hémodialyse qui peut réduire au moins partiellement la forte activité du bruit de fond. Avant la dialyse, les images ne sont pas diagnostiques en raison de l'activité se trouvant dans la circulation.

Après dialyse, on a cependant pu observer une captation plus importante qu'à l'ordinaire par le foie, la rate et l'intestin, et une activité circulante qui reste supérieure à la normale.

L'¹¹¹In pentetréotide non lié aux récepteurs et l'¹¹¹In non lié aux peptides sont rapidement éliminés par le rein. Afin d'augmenter l'excrétion, de réduire le bruit de fond et de diminuer la dose absorbée par les reins et la vessie, le patient doit boire abondamment (au moins 2 litres) durant les 2 ou 3 jours qui suivent l'administration.

Chez le diabétique traité par des doses élevées d'insuline, l'administration de pentétréotide peut provoquer une hypoglycémie paradoxale due à une inhibition transitoire de la sécrétion de glucagon.

Chez les patients recevant de l'octréotide, il faut envisager d'interrompre ce traitement temporairement afin d'éviter un éventuel blocage des récepteurs de la somatostatine. Cette recommandation n'est donnée que sur des bases empiriques, la nécessité d'une éventuelle interruption n'ayant pas été démontrée. Chez certains patients, l'interruption du traitement est mal supportée et peut entraîner un effet rebond. C'est le cas en particulier des patients atteints d'insulinome chez lesquels une hypoglycémie brutale peut être dangereuse et également des patients présentant un syndrome carcinoïde.

Si le clinicien responsable du suivi thérapeutique du patient considère que l'arrêt de l'octréotide sera bien toléré, la durée recommandée de cette interruption est de 3 jours.

La positivité de la scintigraphie à l'¹¹¹In-pentétréotide démontre une densité accrue de récepteurs tissulaires de la somatostatine plutôt qu'elle n'affirme une pathologie maligne.

De plus, la fixation n'est pas spécifique des tumeurs G.E.P. ou des tumeurs carcinoïdes.

Lorsque le résultat de la scintigraphie est positif, il peut s'agir d'une autre maladie caractérisée par de fortes concentrations locales de récepteurs de la somatostatine.

L'élévation de la densité des récepteurs de la somatostatine peut être observée dans les pathologies suivantes: tumeurs provenant de tissus dérivés embryologiquement de la crête neurale (paragangliome, carcinome médullaire de la thyroïde, neuroblastome, phéochromocytome), tumeur de l'hypophyse, cancer bronchopulmonaire endocrine à petites cellules, méningiome, cancer du sein et maladie lympho-proliférative (maladie de Hodgkin, lymphomes non Hodgkinien).

Il faut également garder à l'esprit la possibilité de fixation dans les zones de concentration lymphocytaire (inflammations subaiguës).

Pour chaque patient, l'exposition aux rayonnements ionisants doit être justifiée par rapport au bénéfice attendu. L'activité injectée doit correspondre à la plus faible dose de radiation possible compatible avec l'obtention de l'information diagnostique escomptée.

L'administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour l'entourage en raison de l'irradiation externe ou de la contamination par des éclaboussures d'urine, de vomissures, etc.. Par conséquent, des mesures de radioprotection doivent être prises conformément aux réglementations nationales.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune interaction médicamenteuse n'a été rapportée jusqu'à ce jour.

4.6. Grossesse et allaitement

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de ce produit pendant la grossesse.

Lorsqu'il est nécessaire d'administrer des produits radiopharmaceutiques à une femme en âge de procréer, une grossesse potentielle doit toujours être envisagée. Toute femme ayant un retard de règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire. Dans le doute, si l'on souhaite obtenir des informations cliniques, il est important que l'exposition aux rayonnements ionisants soit réduite au minimum. D'autres techniques n'utilisant pas les rayonnements ionisants doivent alors être envisagées.

L'administration de radionucléides à une femme enceinte implique l'irradiation du fœtus.

L'administration de la dose diagnostique maximale de 220 MBq à la patiente entraîne une dose à l'utérus de 8,6 mGy. A ce niveau de dose d'irradiation, aucun effet létal et aucune apparition de malformation, de retard de croissance ou de retard d'ordre fonctionnel n'est attendu; cependant, le risque d'induction de cancers ou de déficiences héréditaires peut être augmenté. Par conséquent, l'OctréoScan ne devra pas être administré durant la grossesse à moins que l'examen soit indispensable.

Il n'a pas été étudié si le pentetréotide d'indium-111 est excrété dans le lait. Avant d'administrer des produits radiopharmaceutiques à une mère souhaitant poursuivre l'allaitement maternel, il convient d'estimer si le traitement peut être différé jusqu'à la fin de l'allaitement et si le choix des radiopharmaceutiques est le plus approprié, gardant à l'esprit qu'une fraction de dose est secrétée dans le lait maternel. Si l'administration est vraiment nécessaire, il faut interrompre l'allaitement et jeter le lait recueilli.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun effet connu à ce jour sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables imputables à l'administration de l'OctréoScan sont rares (>1/1000, <1/100). Aucun effet spécifique n'a été rencontré. Les symptômes observés évoquent un syndrome vagal ou une réaction anaphylactique.

L'éventuelle interruption du traitement par l'octréotide avant la scintigraphie peut entraîner des effets secondaires sévères, correspondant généralement à une reprise des symptômes existants avant la mise en route du traitement.

L'exposition aux rayonnements ionisants peut potentiellement induire des cancers ou développer des anomalies héréditaires. Pour la plupart des examens de médecine nucléaire, la dose efficace est inférieure à 20 mSv; cependant, cette valeur peut être dépassée si on injecte une activité plus forte en vue de la réalisation d'une tomographie. La dose efficace chez un adulte de 70 kg dont la fonction rénale est normale est au maximum de 26 mSv Cette dose plus élevée peut être justifiée dans certaines circonstances.

Ce produit ne contient aucun excipient ayant un effet ou une action reconnue ou qu'il soit important de connaître pour une utilisation sûre et efficace du produit.

4.9. Surdosage

La forme pharmaceutique (monodose) rend improbable un surdosage par inadvertance. Il est cependant toujours possible d'accélérer, par une charge hydrique, l'excrétion rénale de l'¹¹¹In pentetréotide lié aux récepteurs et de l'¹¹¹In non lié aux peptides.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: produit radiopharmaceutique à usage diagnostique.

Code ATC: V091B01.

Dans les tissus, l'Octréoscan se fixe aux récepteurs de la somatostatine dont la densité à la surface des cellules est supérieure à la densité physiologique, en raison de la maladie.

Chez certains patients, lorsque la maladie n'a pas entraîné d'augmentation de la densité des récepteurs, la scintigraphie est négative.

En cas de tumeurs carcinoïdes ou de tumeurs G.E.P., on observe une forte prévalence de densité élevée de récepteurs dans le tissu tumoral pris dans son ensemble.

Peu d'études ont été réalisées sur les effets pharmacodynamiques du produit. Son activité biologique in vitro est égale à 30 % environ de l'activité biologique de la somatostatine naturelle. Son activité biologique in vivo, mesurée chez le rat, est inférieure à celle d'une même quantité d'octréotide. L'administration intraveineuse de 20 µg de pentetréotide entraîne chez certains patients une chute très discrète des taux sériques de gastrine et de glucagon pour une durée inférieure à 24 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

80% environ du pentetréotide marqué administré par voie intraveineuse est éliminé par voie urinaire en 24 heures et 90% en 48 heures.

L'¹¹¹In-pentetréotide est capté par les organes suivants: le foie (environ 2 % en 24 heures) et la rate (environ 2,5 % en 24 heures). La fixation par la thyroïde et l'hypophyse n'est pas constamment observée.

La fixation rénale est le reflet d'une élimination urinaire immédiate et en partie celui d'une excrétion rénale différée.

L'élimination par la vésicule biliaire puis dans les fécès représente environ 2 % de l'activité administrée chez les patients ayant un transit intestinal normal.

Jusqu'à six heures après administration, la radioactivité dans l'urine se retrouve de façon prédominante sous forme d'¹¹¹In-pentetréotide intact. Par la suite, des quantités croissantes de peptides non marqués sont excrétées.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les tests de sécurité pré cliniques n'ont pas révélé d'effets notables. Il n'a pas été réalisé d'études sur l'effet carcinogène du pentetréotide, ni sur son influence sur la fertilité, ou la toxicité embryonnaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Flacon 4920/A: acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables, chlorure ferrique hexahydraté.

Flacon 4920/B: citrate de sodium dihydraté, acide citrique monohydraté, inositol, acide gentisique.

Après reconstitution et marquage, le pH de la solution aqueuse est compris entre 3,8 et 4,3.

La solution prête à l'emploi ne contient pas de conservateur.

6.2. Incompatibilités

Aucune connue à ce jour.

Après reconstitution et marquage, l'Octréoscan peut être dilué avec une solution de chlorure de sodium stérile à 0,9 %. Ne pas mélanger la solution injectable à une autre solution pour éviter tout risque d'incompatibilité.

6.3. Durée de conservation

Le flacon A et par conséquent le flacon B d'Octréoscan sont périmés 24 heures après la date et l'heure de calibration de l'¹¹¹In.

La date et l'heure de calibration et la date et l'heure de péremption figurent sur l'étiquette de l'emballage protecteur (récipient fermé hermétiquement) et apparaissent sur les documents qui accompagnent chaque envoi.

La solution doit être utilisée dans les 6 heures suivant sa reconstitution et son marquage.

6.4. Précautions particulières de conservation

Les flacons A et B doivent être conservés à une température ne dépassant pas 25°C.

Le stockage doit être conforme à la réglementation nationale en vigueur pour le matériel radioactif.

La solution injectable prête à l'emploi doit être conservée à une température ne dépassant pas 25°C durant la durée de stabilité indiquée.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les deux récipients sont des flacons de verre de 10 mL (type I de la Pharmacopée Européenne). Le flacon contenant le pentetréotide est fermé par un bouchon en bromobutyl. Le flacon contenant le chlorure d'indium-111 est fermé par un bouchon en bromobutyl recouvert de téflon.

Les deux flacons sont scellés par une capsule d'aluminium.

L'Octréoscan est fourni sous forme de deux flacons séparés dont l'un est entouré d'une protection en plomb. Les deux flacons sont placés dans une boîte métallique hermétiquement dose.

Une aiguille de type Stérican Luer Lock 0,90 x 70 mm /20G x 2 4/5 est jointe et doit être utilisée pour le marquage.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MALLINCKRODT MEDICAL B.V.

WESTERDUINWEG, 3

1755 LE PETTEN

PAYS BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 558 677-2: 1,1 mL de solution pour marquage en flacon (verre) + 18 mg de poudre en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Les données sur la dose absorbée qui sont présentées dans les tableaux ci-dessous, ont été établies à partir de la publication n° 80 (1999) de la CIPR (Commission Internationale pour la Protection Radiologique).

Selon le modèle cinétique décrit dans la CIPR 80, l'¹¹¹In-pentétréotide administré par voie intraveineuse est rapidement capté par le foie, la rate, les reins et la thyroïde tandis que le reste du produit est distribué de façon homogène au niveau des autres tissus. Les valeurs expérimentales de temps de rétention sont bien décrites par des modèles mono ou bi exponentiels. Les données cinétiques expérimentales sont issues de patients atteints de tumeurs carcinoïdes ou de tumeurs endocrines du tractus digestifs. Les valeurs de distribution du tissu tumoral présent dans un organe donné peuvent être déduites des données publiées pour ces organes.

La voie d'élimination principale est la voie urinaire et moins de 2 % du produit est éliminé par les fèces. Un taux d'excrétion urinaire de 85 % observé à 24 heures est en adéquation avec le modèle décrit. Le faible niveau d'excrétion par le tractus digestif n'est pas pris en compte dans le modèle retenu, sa contribution demeurant généralement négligeable.

Fs: Fraction distribuée à l'organe ou au tissu.

T½: Demi-vie biologique de captation ou d'élimination.

a: Fraction de Fs fixée ou éliminée selon la demi-vie correspondante. Un signe moins signifie fixation.

As/Ao: Activité cumulée dans l'organe ou le tissu par unité d'activité administrée.

Dose absorbée par unité d'activité administrée (mGy/MBq)

Lors de l'administration d'une activité de 220 MBq (posologie maximale), la dose efficace est de 12 mSv (pour un adulte de 70 kg).

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être manipulés que par un personnel qualifié dûment autorisé ayant reçu l'autorisation d'utilisation et de manipulation des radionucléides.

Ce radiopharmaceutique ne peut être reçu, utilisé et administré que par les personnes autorisées, dans un environnement hospitalier autorisé. Sa réception, sa détention, son utilisation, son transport et sa destruction sont soumis aux réglementations et/ou aux autorisations des organismes locaux compétents.

Les radiopharmaceutiques doivent être préparés de façon à satisfaire à la fois aux exigences de sécurité de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Des précautions particulières doivent être prises, conformément aux Bonnes Pratiques de Fabrication des produits pharmaceutiques.

Mode de marquage

1. Ajouter le contenu du flacon A (chlorure d'¹¹¹In) au flacon B (pentétréotide lyophilisé). Pour prélever le chlorure d'indium du flacon, il est nécessaire d'utiliser impérativement l'aiguille Stérican (0,90 x70) fournie dans la trousse.

2. Lorsque les deux produits sont mélangés, une période d'incubation de 30 minutes doit être observée.

3. Ensuite, on peut diluer la préparation avec 2 à 3 ml de chlorure de sodium stérile à 0,9 % afin d'obtenir un volume plus important et plus facile à prélever dans une seringue.

4. La solution doit être limpide et incolore; ceci est à contrôler.

5. On peut soustraire sur ce volume un faible échantillon destiné au contrôle de qualité décrit au paragraphe suivant.

6. La solution est prête pour l'emploi.

N.B.: POUR LA RECONSTITUTION, NE PAS UTILISER UNE AUTRE SOLUTION DE CHLORURE D'INDIUM-111 QUE CELLE FOURNIE DANS LA TROUSSE AVEC LE PENTETREOTIDE LYOPHILISE.

Mode de contrôle qualité

L'indium-111 lié à des peptides et à des composants non peptidiques peut être analysé par chromatographie couche mince (CCM) sur fibre de verre imprégnée de silicagel (ITLC SG GELMAN).

Préparer une bande parfaitement sèche, de 10 cm de long et de 2,5 cm de large environ.

Marquer une ligne de départ à 2 cm, et d'autres marques à 6 cm et 9 cm de la base de la bande. Déposer 5 à 10 µL de la solution reconstituée et marquée. Laisser développer dans une solution de citrate de sodium 0,1 M préparée extemporanément, ajustée à pH=5 à l'aide d'acide chlorhydrique. Le front du solvant migre de 9 cm en 2 à 3 minutes.

Couper la bande (sur la marque 6 cm) et mesurer le taux de comptage des deux moitiés.

L'¹¹¹In non lié aux peptides migre avec le front du solvant.

Condition requise: la partie inférieure du chromatogramme doit contenir au moins 98 % de la radioactivité totale.

Mode de destruction des déchets

L'¹¹¹In et l'Octréoscan marqué non utilisé doivent être stockés pour décroissance jusqu'à un niveau d'activité tel que, selon les réglementations nationales, les produits ne soient plus considérés comme radioactifs. Ils peuvent alors être éliminés avec les déchets ordinaires.

Les flacons de pentetréotide lyophilisé non marqué peuvent être considérés comme des déchets ordinaires.

L'élimination des déchets radioactifs doit se faire en accord avec les réglementations nationales et internationales.

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être utilisés que par des personnes qualifiées. Ils ne peuvent être délivrés qu'à des praticiens ayant obtenu l'autorisation spéciale prévue à l'article R 1333-24 du code de la Santé Publique.