RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 22/01/2015

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MABELIO 500 mg, poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 500 mg de ceftobiprole (sous forme de 666,6 mg de ceftobiprole médocaril sodique). Après reconstitution, chaque ml de concentré contient 50 mg de ceftobiprole (sous forme de 66,7 mg de ceftobiprole médocaril sodique).

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque flacon contient environ 1,3 mmol (29 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion.

Poudre lyophilisée blanche, jaunâtre à légèrement brune.

Le pH de la solution reconstituée est compris entre 4,5 et 5,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Mabelio est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez l’adulte (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· Pneumonies nosocomiales (PN), à l’exclusion des pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM)

· Pneumonies communautaires (PC)

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose recommandée de Mabelio est de 500 mg, administrée par perfusion intraveineuse de 2 heures, toutes les 8 heures.

Pour la PC, le relai par un antibiotique adapté administré par voie orale peut être envisagé après au moins 3 jours de traitement par ceftobiprole médocaril sodique administré par voie intraveineuse, selon la réponse clinique du patient.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Mabelio chez les enfants de la naissance jusqu’à < 18 ans n’a pas été encore établie. Mabelio est déconseillé chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés, sauf en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère (voir ci-dessous et rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (c.-à-d., clairance de la créatinine [ClCr] de 50 à 80 ml/min), aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à < 50 ml/min), la dose recommandée de Mabelio est de 500 mg, administrée toutes les 12 heures sous forme de perfusion intraveineuse de 2 heures.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min), la dose recommandée de Mabelio est de 250 mg, administrée toutes les 12 heures sous forme de perfusion intraveineuse de 2 heures. Compte tenu des données cliniques limitées et d’une exposition accrue attendue à Mabelio et son métabolite, Mabelio doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse

Le ceftobiprole médocaril sodique est hémodialysable. La dose recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale terminale, avec ou sans hémodialyse intermittente, est de 250 mg 1 fois toutes les 24 heures.

Patients ayant une clairance de la créatinine > 150 ml/min

Au début du traitement, le médecin prescripteur doit évaluer la fonction rénale du patient en fonction de la clairance de la créatinine exprimée en ml/minute.

Chez les patients présentant une clairance de la créatinine supra-normale (> 150 ml/min), d’après les paramètres pharmacocinétiques/pharmacodynamiques, l’allongement de la durée de la perfusion à 4 heures est recommandé (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Il n’existe aucune expérience auprès de patients insuffisants hépatiques. Toutefois, comme le ceftobiprole fait l’objet d’un métabolisme hépatique mineur et est éliminé essentiellement par les reins, aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.

Mode d’administration

Mabelio doit être reconstitué, puis dilué (voir rubrique 6.6) avant l’administration par perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures.

Une précipitation peut apparaître lorsque Mabelio est mélangé avec des solutions contenant du calcium dans la même voie d’administration intraveineuse. Par conséquent, Mabelio et les solutions contenant du calcium, à l’exception de la solution de Ringer lactate pour préparations injectables, ne doivent pas être mélangés ni administrés simultanément dans la même voie d’abord (voir rubriques 4.4 et 6.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité aux antibiotiques de la classe des céphalosporines.

Hypersensibilité immédiate et sévère (p.ex. réaction anaphylactique) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple pénicillines ou carbapénèmes).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) sévères et parfois fatales ont été rapportées avec l’utilisation de tous les antibactériens de la famille des bêta-lactamines. En cas de réactions d’hypersensibilité sévère, le traitement par Mabelio doit être arrêté immédiatement et des mesures d’urgence appropriées doivent être instaurées.

Avant d’instaurer le traitement, il devra être établi si le patient présente des antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères à Mabelio, à d’autres céphalosporines ou à tout autre type d’antibactérien de la famille des bêta-lactamines. Des précautions doivent être prises si Mabelio est administré à des patients présentant des antécédents de réactions d’hypersensibilité non graves à d’autres antibactériens de la famille des bêta-lactamines.

Administration supérieure à la dose recommandée

Il n’existe pas d’expérience clinique avec des doses de Mabelio supérieures à la dose recommandée de 500 mg administrée toutes les huit heures.

Patients présentant un trouble épileptique préexistant

Des convulsions ont été associées avec l’utilisation de Mabelio. Les convulsions sont le plus souvent survenues pendant un traitement par Mabelio chez des patients présentant des troubles préexistants du SNC/épileptiques. Par conséquent, il convient d’être prudent lors du traitement de ces patients.

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Des cas de colites associées aux antibactériens et de colites pseudomembraneuses ont été rapportés avec l’utilisation de Mabelio et leur sévérité peut varier d’une forme légère à jusqu’à la mise en jeu du pronostic vital. Ce diagnostic doit être envisagé chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l’administration de Mabelio (voir rubrique 4.8). L’arrêt du traitement par Mabelio et l’administration d’un traitement spécifique vis-à-vis de Clostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Surinfection avec des organismes non sensibles

L’utilisation de Mabelio peut entraîner une croissance d’organismes non sensibles, dont les champignons. Des mesures appropriées doivent être prises si une surinfection survient pendant le traitement.

Toxicité rénale chez les animaux

Chez les animaux, une toxicité rénale réversible a été observée avec des doses élevées de Mabelio, celle-ci étant associée à une précipitation du médicament métabolisé dans les tubules distaux (voir rubrique 5.3). Bien que la pertinence clinique de cette observation ne soit pas connue, il est recommandé pour les patients sous Mabelio de corriger les hypovolémies pour maintenir un débit urinaire normal.

Précipitation avec les solutions contenant du calcium

Une précipitation peut apparaître lorsque Mabelio est mélangé avec des solutions contenant du calcium dans la même voie d’administration intraveineuse. Par conséquent, Mabelio et les solutions contenant du calcium, à l’exception de la solution de Ringer lactate pour préparations injectables, ne doivent pas être mélangés ni administrés simultanément dans la même voie d’abord (voir rubrique 6.2).

Limites des données cliniques

Patients atteints de pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM)

L’efficacité de Mabelio dans le traitement des patients atteints de PAVM n’a pas été démontrée. Mabelio ne doit pas être initié chez les patients atteints de PAVM (voir rubrique 5.1).

En outre, sur la base d’une analyse menée a posteriori montrant une tendance en faveur du ceftobiprole, il est recommandé pour les patients atteints de pneumonies nosocomiales (PN) qui vont nécessiter ultérieurement d’une ventilation, que Mabelio soit utilisé avec précaution.

Efficacité clinique vis-à-vis de pathogènes spécifiques

Sensibilité aux Enterobacteriaceae

Le ceftobiprole, comme d’autres céphalosporines, est sensible à l’hydrolyse qui peut être produite par des Enterobacteriaceae sécrétrices de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE), des carbapénémases à sérine, des métallo-bêta-lactamases de classe B (entre autres). Par conséquent, l’information sur la prévalence des Enterobacteriaceae produisant des bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) doit être prise en compte au moment de choisir Mabelio comme traitement (voir rubrique 5.1).

Interférence avec des tests sérologiques

Séroconversion au test direct à l’antiglobuline (test de Coombs) et risque potentiel d’anémie hémolytique

Un test direct à l’antiglobuline peut devenir positif pendant un traitement par céphalosporines. Dans les études cliniques, aucun cas d’anémie hémolytique n’a été prouvé. Cependant, la possibilité qu’une anémie hémolytique survienne lors d’un traitement par Mabelio ne peut être exclue. Les patients qui développent une anémie pendant ou après un traitement par Mabelio doivent faire l’objet d’investigations en ce sens.

Interférence éventuelle avec le dosage de la créatinine sérique

On ne sait pas si le ceftobiprole, comme d’autres céphalosporines, interfère avec le dosage de la créatinine sérique au picrate alcalin (réaction de Jaffé), ce qui peut entraîner des mesures de créatinine faussement élevées. Pendant un traitement par Mabelio, il est recommandé d’utiliser une méthode enzymatique pour mesurer la créatinine sérique.

Interférence éventuelle avec le test de glucose urinaire

Pendant un traitement par Mabelio, il est recommandé d’utiliser une méthode enzymatique pour détecter la glycosurie en raison d’une éventuelle interférence avec les tests utilisant la méthode par réduction du  cuivre.

Ce médicament contient environ 1,3 mmol (29 mg) de sodium par dose. A prendre en considération chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Des études in vitro ont été menées pour analyser les interactions potentielles au niveau des enzymes du CYP. Cependant, comme les concentrations de ceftobiprole utilisées dans ces études étaient limitées par la solubilité, la potentialité d’interactions médicamenteuses avec le CYP ne peut être exclue.

Les études in vitro ont montré que le ceftobiprole inhibait l’OATP1B1 et l’OATP1B3, avec des IC50 de 67,6 µM et 44,1 µM, respectivement. Mabelio peut augmenter les concentrations de médicaments éliminés via l’OATP1B1 et l’OATP1B3, tels que les statines (pitavastine, pravastatine, rosuvastatine), le glyburide et le bosentan.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. La prudence est requise en cas d’administration concomitante de Mabelio avec des médicaments à index thérapeutique étroit.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude appropriée et bien contrôlée n’a été menée sur Mabelio chez la femme enceinte. Des études menées chez l’animal ne montrent pas d’effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement de l’embryon/du fœtus, la parturition ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Comme il n’existe aucune donnée sur les grossesses chez la femme, Mabelio ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si cela est strictement nécessaire.

Allaitement

Les études menées chez les animaux ont montré que le ceftobiprole/les métabolites passaient dans le lait à de faibles concentrations. On ne sait pas si le ceftobiprole est excrété dans le lait maternel humain, et le risque de diarrhée et d’infection fongique des muqueuses chez le nourrisson allaité ne peut être exclu. La possibilité d’une sensibilisation doit être prise en considération. Il convient de décider de l’interruption de l’allaitement ou de l’arrêt/de la non-utilisation de Mabelio pendant l’allaitement, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice thérapeutique pour la mère.

Fertilité

Les effets du ceftobiprole médocaril sur la fertilité humaine n’ont pas été étudiés. Les études menées chez l’animal avec le ceftobiprole médocaril n’ont pas montré d’effets nocifs sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude visant à évaluer les effets sur la capacité à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée. Cependant, comme les étourdissements constituent un effet indésirable fréquent, il est déconseillé de conduire des véhicules et d’utiliser des machines pendant le traitement par Mabelio.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Dans les études cliniques thérapeutiques, 1 668 sujets ont reçu Mabelio. Dans ces essais, 1 239 sujets (696 sujets ayant une pneumonie communautaire et une pneumonie nosocomiale, et 543 sujets ayant des infections compliquées de la peau et des tissus mous, ICPTM) ont reçu 500 mg trois fois par jour, 389 sujets (ICPTM) ont reçu 500 mg deux fois par jour et 40 sujets (ICPTM) ont reçu 750 mg deux fois par jour.

Les effets indésirables les plus fréquents survenant chez ≥ 3 % des patients traités par Mabelio ont été les nausées, vomissements, diarrhée, réactions au site de perfusion, hypersensibilité (y compris urticaire, rash prurigineux et hypersensibilité médicamenteuse) et dysgueusie.

Les effets indésirables moins fréquemment rapportés mais plus graves incluent la thrombocytopénie, l’agranulocytose, l’anaphylaxie, les colites à Clostridium difficile, les convulsions, l’agitation (y compris anxiété, crises de panique et cauchemars) et l’insuffisance rénale.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours du traitement et du suivi, à des fréquences correspondant à : très fréquent (1/10), fréquent (1/100 à < 1/10), peu fréquent (1/1 000 à < 1/100), rare (1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques et depuis la commercialisation

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

Aucune information n’est disponible concernant le surdosage avec Mabelio chez l’Homme. La dose totale la plus élevée administrée dans les essais de phase I était de 3 g (1 g toutes les 8 heures). Tout surdosage doit faire l’objet d’un traitement symptomatique. Les concentrations plasmatiques de ceftobiprole peuvent être réduites par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres céphalosporines, code ATC : J01DI01

Mécanisme d’action

Le ceftobiprole exerce son activité bactéricide en se liant à d’importantes protéines liant la pénicilline (PLP) chez les espèces sensibles. Chez les bactéries à Gram positif, dont Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM), le ceftobiprole se lie à PBP2a. Le ceftobiprole a présenté une activité in vitro contre des souches ayant l’homologue mecA divergent (mecC ou mecALGA251). Le ceftobiprole se lie également à PBP2b chez Streptococcus pneumoniae (intermédiaire à la pénicilline), à PBP2x chez S. pneumoniae (résistant à la pénicilline) et à PBP5 chez Enterococcus faecalis.

Mécanismes de résistance

Le ceftobiprole n’est pas actif sur les souches d’Enterobacteriaceae exprimant les β lactamases de classe A d’Ambler, en particulier les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) de type TEM, SHV et CTX-M et les carbapénémases de type KPC, les β-lactamases de classe B et les β-lactamases de classe D d’Ambler, en particulier les variants BLSE et les carbapénémases (OXA-48). Le ceftobiprole est également inactif sur les souches ayant des niveaux d’expression de β lactamases de classe C d’Ambler élevés.

Le ceftobiprole est inactif vis-à-vis des souches de P. aeruginosa exprimant les enzymes appartenant à la classe A d’Ambler (p.ex., PSE-1), à la classe B d’Ambler (p.ex., IMP-1, VIM-1, VIM-2) et à la classe D d’Ambler (p.ex., OXA-10). Il est également inactif sur les isolats ayant acquis des mutations dans les gènes de régulation menant à des niveaux d’expression déréprimés des β-lactamases de classe C d’Ambler chromosomiques, ou à une surexpression de la pompe d’efflux Mex XY.

Le ceftobiprole est inactif vis-à-vis des souches d’Acinetobacter spp. exprimant les enzymes appartenant à la classe A d’Ambler (p.ex., VEB-1), à la classe B d’Ambler (p.ex., IMP-1, IMP-4), à la classe D d’Ambler (p.ex., OXA-25, OXA-26), ou ayant des niveaux d’expression déréprimés des β-lactamases de classe C d’Ambler chromosomiques.

Concentrations critiques

Les seuils de concentration minimale inhibitrice (CMI) établis par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivants :

Relation PK/PD

Comme pour d’autres antibactériens de la famille des bêta-lactamines, le pourcentage de temps pendant lequel la concentration de l’antibiotique se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactérie entre deux administrations (%T > CMI), est le paramètre le plus prédictif de l’efficacité du ceftobiprole.

Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques

L’efficacité a été démontrée dans des études cliniques vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes chez des patients présentant des PN (sans inclure la PAVM) et des PC, celles-ci étant sensibles in vitro au ceftobiprole:

Staphylococcus aureus (y compris SARM)

Streptococcus pneumoniae (y compris Streptococcus pneumoniae multi-résistant)

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Activité antibactérienne sur d’autres bactéries pathogènes considérées pertinentes

L’efficacité clinique n’a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes, bien que des études in vitro suggèrent qu’elles devraient être sensibles au ceftobiprole en l’absence de mécanisme de résistance acquis :

Acinetobacter spp.

Citrobacter spp.

Enterobacter spp.

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Providencia spp.

Pseudomonas spp.

Serratia spp.

Des données in vitro montrent que les espèces suivantes ne sont pas sensibles au ceftobiprole :

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae

Burkholderia cepacia complex

Mycoplasma pneumoniae

Mycobactéries

Nocardia spp.

Stenotrophomonas maltophilia

Informations issues d’études cliniques

Pneumonies nosocomiales

Mabelio a démontré une efficacité dans une étude de phase III randomisée, contrôlée, menée chez des patients ayant une PN. La non infériorité entre Mabelio et le groupe comparateur n’a pas pu être démontrée chez les patients ayant une PAVM (c.-à-d. patients développant une pneumonie > 48 heures après l’initiation d’une ventilation mécanique). Les taux de guérison clinique chez les patients ayant une PAVM étaient de 37,5 % dans le groupe Mabelio (20 patients sur 53) et de 55,9 % dans le groupe ceftazidime plus linézolide (33 patients sur 59). Voir également rubriques 4.1 et 4.4.

Population pédiatrique

L’Agence Européenne des Médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Mabelio dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la pneumonie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Concentrations plasmatiques

La valeur moyenne des paramètres pharmacocinétiques de Mabelio chez l’adulte pour une seule dose de 500 mg administrée en perfusion de deux heures, et pour plusieurs doses de 500 mg administrées toutes les 8 heures sous forme de perfusions de 2 heures, est présentée dans le tableau 1. Les caractéristiques pharmacocinétiques étaient similaires pour l’administration d’une seule dose et de plusieurs doses.

Valeur moyenne (écart-type) des paramètres pharmacocinétiques de Mabelio chez l’adulte

Distribution

Le ceftobiprole se lie faiblement aux protéines plasmatiques (16 %) et la liaison est indépendante de la concentration. Le volume de distribution à l’état d’équilibre du ceftobiprole (18 litres) se rapproche du volume de liquide extracellulaire chez l’Homme.

Métabolisme

La substance active de Mabelio est le ceftobiprole médocaril sodique qui est la prodrogue de la partie active du ceftobiprole. La transformation de la prodrogue ceftobiprole médocaril sodique en groupement actif ceftobiprole est rapide et est induite par des estérases plasmatiques non spécifiques. Les concentrations de la prodrogue sont négligeables et sont uniquement mesurables dans le plasma et les urines pendant la perfusion. Le métabolite résultant du clivage de la prodrogue est le diacétyl qui est un composé endogène humain.

Il a été observé une faible métabolisation du ceftobiprole en un métabolite à anneau ouvert, celui-ci étant microbiologiquement inactif. L’exposition systémique du métabolite à anneau ouvert était considérablement plus faible que celle pour le ceftobiprole, représentant environ 4 % de l’exposition parente chez des sujets à fonction rénale normale.

Des études in vitro ont montré que le ceftobiprole était un inhibiteur des transporteurs hépatocytaires OATP1B1 et OATP1B3, mais qu’il n’était pas un inhibiteur du P-gp, BCRP, MDR1, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2. Le ceftobiprole est potentiellement un faible substrat des transporteurs de cellules tubulaires rénales OAT1 et OCT2.

La liaison du ceftobiprole aux protéines est faible (16 %) et le ceftobiprole n’est pas un inhibiteur ou un substrat de la P-gp. Le potentiel d’interactions du ceftobiprole avec d’autres médicaments est faible puisque seule une petite fraction du ceftobiprole est métabolisée. Par conséquent, aucune interaction médicamenteuse significative n’est attendue (voir rubrique 4.5).

Comme le ceftobiprole ne fait pas l’objet d’une sécrétion tubulaire et que seule une petite fraction est réabsorbée, aucune interaction médicamenteuse rénale n’est attendue.

Elimination

Le ceftobiprole est éliminé principalement sous forme inchangée par les reins, avec une demi-vie d’environ 3 heures. Le mécanisme prédominant responsable de l’élimination est la filtration glomérulaire, avec une partie de réabsorption active. Après l’administration d’une seule dose chez l’Homme, environ 89 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines sous forme de ceftobiprole actif (83 %), de métabolite à anneau ouvert (5 %) et de ceftobiprole médocaril (< 1 %).

Linéarité/non linéarité

Le ceftobiprole présente une pharmacocinétique linéaire et indépendante du temps. La Cmax et l’ASC de Mabelio augmentent proportionnellement à la dose, entre 125 mg et 1 g. Les concentrations de substance active à l’état d’équilibre sont obtenues dès le premier jour d’administration ; aucune accumulation significative n’intervient avec une administration toutes les 8 heures chez des sujets à fonction rénale normale.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Comme pour d’autres antibactériens de la famille des bêta-lactamines, le pourcentage de temps pendant lequel la concentration de l’antibiotique se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactérie entre deux administrations (%T > CMI), est le paramètre le plus prédictif de l’efficacité du ceftobiprole dans les études pharmacocinétiques/pharmacodynamiques précliniques et les études cliniques.

Populations particulières

Insuffisance rénale

L’estimation de la clairance de la créatinine doit se baser sur la formule de Cockcroft-Gault à l’aide du poids corporel réel. Pendant le traitement par ceftobiprole, il est recommandé d’utiliser une méthode enzymatique pour mesurer la créatinine sérique (voir rubrique 4.4).

La pharmacocinétique du ceftobiprole est similaire chez les volontaires sains et les sujets présentant une insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min). L’ASC du ceftobiprole était 2,5 et 3,3 fois supérieure chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée (ClCl de 30 à < 50 ml/min) et sévère (ClCr < 30 ml/min), respectivement, par rapport aux sujets sains ayant une fonction rénale normale. Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse

Les ASC du ceftobiprole et du métabolite à anneau ouvert microbiologiquement inactif sont significativement plus élevées chez les patients en insuffisance rénale terminale qui nécessitent une hémodialyse, que chez les sujets sains. Dans une étude où six sujets en insuffisance rénale terminale sous hémodialyse ont reçu une seule dose de 250 mg de Mabelio par perfusion intraveineuse, le ceftobiprole s’est montré hémodialysable avec un rapport d’extraction de 0,7 (voir rubrique 4.2).

Patients ayant une clairance de la créatinine > 150 ml/min

La clairance systémique du ceftobiprole (CL_SS) était supérieure de 40 % chez les sujets ayant une ClCr > 150 ml/min, comparativement aux sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr = 80-150 ml/min). Le volume de distribution était supérieur de 30 %. Dans cette population, d’après les considérations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques, l’allongement de la durée de la perfusion est recommandé (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du ceftobiprole chez les patients ayant une insuffisance hépatique n’a pas été établie. Comme le ceftobiprole fait l’objet d’un métabolisme hépatique mineur et est éliminé essentiellement sous forme inchangée dans les urines, la clairance de Mabelio ne devrait pas être affectée par l’insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Patients âgés

Les données pharmacocinétiques populationnelles ont montré que l’âge en tant que paramètre indépendant n’a pas d’influence sur la pharmacocinétique du ceftobiprole. L’ajustement posologique n’est pas jugé nécessaire chez les sujets âgés à fonction rénale normale (voir rubrique 4.2).

Sexe

L’exposition systémique au ceftobiprole était plus élevée chez les femmes que chez les hommes (21 % pour la Cmax et 15 % pour l’ASC) ; toutefois, le % T > CMI était similaire chez les hommes et les femmes. Par conséquent, les ajustements posologiques basés sur le sexe ne sont pas jugés nécessaires.

Race

Les analyses pharmacocinétiques populationnelles (incluant des patients de type caucasien, de race noire et d’autres groupes) et une étude pharmacocinétique dédiée menée chez des sujets japonais en bonne santé n’ont montré aucun effet de la race sur la pharmacocinétique du ceftobiprole. Par conséquent, les ajustements posologiques basés sur la race ne sont pas jugés nécessaires.

Poids corporel

Une étude a été menée chez des sujets présentant une obésité morbide. Aucun ajustement posologique basé sur le poids corporel n’est requis.

5.3. Données de sécurité préclinique

Une toxicité rénale réversible dans les tubules distaux due à une précipitation du médicament métabolisé, a été observée avec des doses élevées uniquement chez de petits animaux, tels des rats et des marmousets, et après administration en bolus. Aucune toxicité rénale n’a été observée chez les animaux à des concentrations urinaires jusqu’à 12 fois plus élevées que celles observées à dose thérapeutique chez l’Homme. Des convulsions ont été observées après l’administration d’une seule dose et de plusieurs doses à raison d’expositions au moins 6 fois supérieures à l’exposition humaine, d’après la Cmax.

Une irritation du site de perfusion entraînant la formation d’un thrombus a été observée chez des petits animaux (rats et marmousets) mais pas chez les chiens. Dans une étude sur le développement prénatal et post-natal réalisée chez des rats, la taille de la progéniture et la survie jusqu’à 4 jours en post-partum étaient réduites avec des doses materno-toxiques. La pertinence de tous ces résultats chez l’Homme n’est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique monohydrate

Hydroxyde de sodium

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception des solutés mentionnés dans la rubrique 6.6.

Ce médicament ne doit pas être mélangé ni administré simultanément avec des solutions contenant du calcium (à l’exception de la solution de Ringer lactate pour préparations injectables). Voir rubriques 4.2, 4.4 et 6.6.

Ce médicament ne doit pas être perfusé simultanément selon une administration en Y avec les agents
suivants :

Aciclovir sodique, sulfate d’amikacine, chlorhydrate d’amiodarone, amphotéricine B (colloïdale), gluconate de calcium, acétate de caspofungine, ciprofloxacine, bésylate de cisatracurium, diazépam, chlorhydrate de diltiazem, chlorhydrate de diphenhydramine, chlorhydrate de dobutamine, chlorhydrate de dopamine, ésoméprazole sodique, famotidine, filgrastim, sulfate de gentamicine, halopéridol lactate, chlorhydrate d’hydromorphone, chlorhydrate d’hydroxyzine, insuline humaine traditionnelle, insuline lispro, chlorhydrate de labétalol, lévofloxacine, chlorhydrate de lidocaïne, sulfate de magnésium, chlorhydrate de mépéridine, chlorhydrate de métoclopramide, chlorhydrate de midazolam, milrinone lactate, sulfate de morphine, chlorhydrate de moxifloxacine, chlorhydrate d’ondansétron, pantoprazole sodique, phosphates de potassium, chlorhydrate de prométhazine, chlorhydrate de rémifentanil, phosphates de sodium, sulfate de tobramycine.

6.3. Durée de conservation

Flacon de poudre

3 ans

Après reconstitution

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée (50 mg/ml) a été démontrée pendant 1 heure à 25 °C et jusqu’à 24 heures entre 2 °C et 8 °C.

Après dilution

Les données de stabilité physico-chimique justifient les durées totales de reconstitution et de perfusion (2,67 mg/ml) mentionnées dans le tableau ci-dessous :

Durée totale de la reconstitution et de la perfusion (incluant une période de perfusion de 2 heures, voir rubrique 4.2)

D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution/dilution n’exclue le risque de contamination microbiologique, le produit devrait être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution/dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

Les solutions reconstituées et pour perfusion ne doivent pas être congelées ou exposées à la lumière directe du soleil.

Si la solution pour perfusion est conservée au réfrigérateur, elle doit être équilibrée à température ambiante avant d’être administrée. Il n’est pas nécessaire de maintenir la solution pour perfusion à l’abri de la lumière pendant l’administration.

La solution pour perfusion doit être préparée et utilisée comme indiqué dans la rubrique 6.6.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et/ou dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en verre transparent de type I de 20 ml munis d’un bouchon en élastomère bromobutyle gris et d’une capsule en aluminium pourvue d’une bague amovible en plastique bleu.

Présentations : 10 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Chaque flacon est à usage unique.

Mabelio doit être reconstitué puis dilué avant la perfusion.

Étape 1. Reconstitution

Ajouter 10 ml d’eau stérile pour préparations injectables ou une solution de dextrose 50 mg/ml (5 %) pour préparations injectables dans le flacon et agiter vigoureusement le flacon jusqu’à dissolution complète, ce qui peut parfois prendre jusqu’à 10 minutes. Le volume du concentré résultant est d’environ 10,6 ml. Laisser la mousse se dissiper et inspecter visuellement la solution reconstituée pour vous assurer que le produit est en solution et de l’absence de particules. Le concentré reconstitué contient 50 mg/ml de ceftobiprole et doit être dilué avant l’administration. Il est recommandé de diluer la solution reconstituée immédiatement. Cependant, si cela n’est pas possible, la solution reconstituée peut être conservée à température ambiante pendant un maximum d’une heure ou au réfrigérateur pendant un maximum de 24 heures.

Étape 2. Dilution

Préparation d’une dose de Mabelio 500 mg de solution pour perfusion

Prélever 10 ml de la solution reconstituée dans le flacon et l’injecter dans un récipient adapté (par ex., poches à perfusion en PVC ou PE, flacons en verre) contenant 250 ml de solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables ou de solution de dextrose 50 mg/ml (5 %) pour préparations injectables ou de solution de Ringer lactate pour préparations injectables. Retourner délicatement la solution pour perfusion 5 à 10 fois pour former une solution homogène. Eviter d’agiter vigoureusement pour éviter la formation de mousse. L’intégralité de la poche à perfusion doit être perfusée pour administrer une dose de 500 mg de Mabelio.

Préparation d’une dose de Mabelio 250 mg de solution pour perfusion pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère

Prélever 5 ml de la solution reconstituée dans le flacon et l’injecter dans un récipient adapté (par ex., poches à perfusion en PVC ou PE, flacons en verre) contenant 125 ml de solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables, ou de solution de dextrose 50 mg/ml (5 %) pour préparations injectables ou de solution de Ringer lactate pour préparations injectables. Retourner délicatement la solution pour perfusion 5 à 10 fois pour former une solution homogène. Eviter d’agiter vigoureusement pour éviter la formation de mousse. L’intégralité de la poche à perfusion doit être perfusée pour administrer une dose de 250 mg de Mabelio.

La solution doit être limpide ou légèrement opalescente et jaunâtre. La solution pour perfusion doit faire l’objet d’une inspection visuelle en vue de déceler d’éventuelles particules avant l’administration, et d’éliminer la solution s’il y a présence de particules.

Des informations détaillées sur les délais de reconstitution, de dilution et de perfusion sont fournies dans la rubrique 6.3.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BASILEA MEDICAL LTD.

(C/O COX COSTELLO & HORNE LIMITED)

LANGWOOD HOUSE

63-81 HIGH STREET

RICKMANSWORTH

HERTFORDSHIRE WD3 1EQ

ROYAUME-UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 277 316-6 ou 34009 277 316 6 2 : 10 flacon(s) en verre de 20 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.