RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 09/01/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OXINATE D'INDIUM (¹¹¹ In) MALLINCKRODT, solution pour marquage in vitro des éléments figurés du sang [Référence: DRN 4908]

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Le produit comprend un flacon de solution isotonique stérile d'oxinate d'indium [¹¹¹In], fourni avec 1 flacon contenant 3 mL de solution de tampon TRIS isotonique stérile, pour ajuster le pH extemporanément avant utilisation.

Pour 1 mL de solution.

Oxinate d'indium [¹¹¹In] .................................................................................... 37 MBq à la date de calibration

Oxine (quantité exprimée en oxine) ................................................................................................. 0,025 mg

L'indium-111 a une période de 2,8 jours (67 heures). Il décroît par capture électronique et par émission de rayonnements gamma et X. L'énergie des principaux photons gamma est de 0,171 MeV (90,2%) et de 0,245 MeV (94%). La présence de l'indium-114 m est au plus égale à 0,2%.

La préparation ne contient pas d'agent bactériostatique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour marquage.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

Marquage in-vitro des éléments figurés du sang administrés ensuite par voie intraveineuse pour différents examens scintigraphiques et pour des mesures d'échantillons sanguins.

Les indications principales des cellules sanguines marquées à l'indium-111 sont:

· Scintigraphie aux leucocytes marqués à l'indium-111, en complément d'autres techniques d'imagerie:

o localisation des sites inflammatoires ou d'abcès, notamment, abdominaux;

o confirmation d'infection osseuse sur prothèse;

o localisation de foyers infectieux dans le cas de fièvre inexpliquée;

o diagnostic et suivi des maladies inflammatoires intestinales.

Remarques:
L'ostéomyélite peut se présenter sous l'aspect de deux zones hypofixantes.
Une fixation pulmonaire diffuse ou localisée de leucocytes marqués à l'indium-111 doit toujours être interprétée avec précaution, peut être due à une localisation marginale physiologique.

· Plaquettes marqués à l'indium-111 (thrombocytes):

o détermination de la durée de vie des plaquettes et de leur biodistribution, en particulier dans la rate et le foie en cas de thrombocytopénie;

o scintigraphie pour le diagnostic de thromboses artérielles ou vasculaires, d'anévrismes, de rejets de greffes rénales ou pancréatiques par exemple.

· Erythrocytes marqués à l'indium-111:

o diagnostic et localisation d'une hémorragie digestive occulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Administration par voie intraveineuse stricte.

4.2.1 Leucocytes marqués à l'indium-111

L'activité recommandée chez l'adulte et la personne âgée est comprise entre 7 et 30 MBq, administrée au cours d'une injection unique après marquage in-vitro.

Il est possible de détecter des foyers de fixation des leucocytes marqués à l'indium-111 sur des images réalisées entre 3 à 6 heures après l'administration. Cependant le contraste des lésions inflammatoires est beaucoup plus marqué sur les scintigraphies réalisées 24 heures après l'injection.

4.2.1 Plaquettes marquées à l'indium-111

L'activité recommandée pour l'adulte et le sujet âgé est comprise entre 2 et 4 MBq pour les études de la durée de vie des plaquettes et de 4 à 20 MBq pour les études de distribution plaquettaire.

Dans les deux cas, les plaquettes marquées sont administrées par voie intraveineuse.

Dans les études de la durée de vie des plaquettes, le nombre et la chronologie des prélèvements sont fonction de l'indication de l'examen. Il est conseillé que les prélèvements soient réalisés au moins 20 minutes, deux, trois et quatre fois après l'injection, puis chaque jour durant 10 jours.

Les scintigraphies permettant de détecter la fixation de plaquettes marquées sont habituellement commencées deux à six heures après leur administration. Il est recommandé que les images soient effectuées séquentiellement jusqu'à 48 à 72 heures après l'injection.

4.2.3. Erythrocytes marquées à l'indium-111

L'activité recommandée pour l'adulte et le sujet âgé est comprise entre 4 et 20 MBq par injection intraveineuse.

4.2.4. Utilisation chez l'enfant

L'activité administrée chez l'enfant peut être calculée à partir de l'activité administrée chez l'adulte en ajustant en fonction du poids, de la surface corporelle ou de l'âge de l'enfant. Pour les nourrissons et les bébés n'ayant pas un an, la taille de l'organe cible par rapport à l'organisme doit également être pris en compte.

Chez le très jeune enfant (âge supérieur à un an), l'activité minimale pour obtenir des images de qualité suffisante correspond à 10 % de l'activité adulte (voir rubrique 11).

4.3. Contre-indications

Aucune connue à ce jour.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le contenu du flacon de solution d'oxine indiée (¹¹¹In) n'est fourni que pour le marquage in vitro des éléments figurés du sang, et ne peut être administré directement au patient.

Les médicaments radiopharmaceutiques ne peuvent être manipulés que par des personnes qualifiées ayant reçu des autorités compétentes l'autorisation d'utilisation des radioéléments.

La réception, l'utilisation et l'administration des radiopharmaceutiques ne peuvent être effectuées que par des personnes autorisées dans des locaux spécialement équipés et habilités. La réception, le stockage, l'utilisation, le transfert et l'élimination des produits radiopharmaceutiques sont soumis aux réglementations en vigueur et aux autorisations appropriées des autorités nationales ou locales compétentes.

Les références bibliographiques relatives à des utilisations cliniques de cellules sanguines marquées à l'indium-111 font état principalement de l'utilisation des cellules sanguines autologues: de toute évidence, il y a un risque potentiel associé avec l'administration de cellules de donneur.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il a été rapporté que les corticostéroïdes et les antibiotiques diminuaient la fixation des leucocytes marqués à l'indium-111 dans les abcès mais cette constatation est loin d'être démontrée. Les antibiotiques ayant une action thérapeutique pourraient altérer la migration des leucocytes par diminution du stimulus chimiotactique.

4.6. Grossesse et allaitement

Aucune donnée n'est disponible quant à l'utilisation des cellules sanguines marquées à l'indium-111, chez la femme enceinte.

Il semble d'après les études chez l'animal que l'indium ait un effet tératogène.

Avant d'administrer un médicament radiopharmaceutique à une femme en âge de procréer, toute éventualité de grossesse doit être écartée. Toute femme n'ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire. Dans le doute, il est important que l'exposition aux rayonnements soit réduite au minimum pour obtenir les informations cliniques souhaitées. D'autres techniques n'impliquant pas l'emploi de radiations ionisantes peuvent être envisagées si elles n'altèrent pas la qualité diagnostique.

Une technique d'imagerie nucléaire utilisée chez une femme enceinte entraîne également l'irradiation du fœtus. Il ne faut réaliser au cours de la grossesse que les investigations absolument nécessaires, lorsque le bénéfice de l'examen justifie les risques encourus par la mère et le fœtus.

L'administration de 30 MBq de leucocytes marqués à l'indium-111 entraîne une dose absorbée par l'utérus de 3,6 mGy; l'administration de 18,5 MBq de plaquettes marquées à l'indium-111 entraîne une dose absorbée par l'utérus de 1,8 mGy. Pour toute femme en âge de procréer, toute grossesse doit être évitée tant que les doses calculées à l'utérus restent supérieures à 0,5 mGy.

Avant d'administrer un médicament radiopharmaceutique à une femme souhaitant poursuivre l'allaitement, il convient d'estimer, si cela est possible, si cet examen peut être différé jusqu'à la fin de l'allaitement. Sinon, il convient de tenir compte de l'activité susceptible de passer dans le lait maternel pour choisir le médicament radiopharmaceutique le plus approprié.

Si l'administration d'un produit radioactif est indispensable, le lait sera tiré avant l'injection et conservé pour être utilisé ultérieurement. L'allaitement doit être suspendu et le lait produit pendant cette période doit être éliminé. L'allaitement peut être repris lorsque l'activité dans le lait ne risque pas d'entraîner une dose de radiation pour l'enfant supérieure à 1 mSv.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun connu à ce jour.

4.8. Effets indésirables

Très peu de réactions d'hypersensibilité cutanées ou généralisées, probablement de nature anaphylactique, ont été rapportées après l'administration de cellules sanguines marquées à l'indium-111.

Il faut noter également que les matériaux utilisés dans la séparation cellulaire peuvent causer des réactions d'hypersensibilité. Il est essentiel que les cellules soient lavées et exemptes d'agent de sédimentation avant de les réinjecter au patient.

Pour chaque patient, l'exposition aux rayonnements ionisants doit être justifiée par le bénéfice attendu. La radioactivité administrée doit être telle que la dose absorbée qui en découle soit aussi faible que possible, en gardant à l'esprit la nécessité d'obtenir le diagnostic requis.

L'exposition aux rayonnements ionisants peut potentiellement induire des cancers et/ou développer des déficiences héréditaires. L'expérience montre que, pour les examens diagnostiques de médecine nucléaire, la fréquence des effets secondaires est très faible en raison des faibles activités utilisées. Pour la plupart des examens de médecine nucléaire, la Dose Efficace (E) est inférieure à 20 mSv. L'utilisation d'activités plus élevées se justifient dans certaines circonstances.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage accidentel du produit radiopharmaceutique, l'arsenal thérapeutique est très limité car l'élimination est fonction de la destruction des cellules marquées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Produit radiopharmaceutique à usage diagnostique.

(V:DIVERS).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'indium forme un complexe saturé (1: 3) avec la 8-hydroxyquinoléine (oxine): le complexe est neutre et liposoluble, ce qui lui permet de traverser la membrane cellulaire. A l'intérieur de la cellule, l'indium se fixe solidement aux composants du cytoplasme, l'hydroxyquinoléine étant relarguée par la cellule. Il est probable que le mécanisme des cellules marquées avec l'oxinate d'indium-111 implique une réaction d'échange entre le porteur l'hydroxyquinoléine et les composants cellulaires qui chélatent l'indium plus fortement que l'hydroxyquinoléine. La constante de stabilité faible du complexe d'oxine indiée approximativement estimée à 10^-10 soutient cette théorie.

Les cellules sanguines marquées l'indium-111, lorsqu'elles sont réinjectées, suivent le cycle des cellules non marquées et permettent ainsi de visualiser leur accumulation.

Après injection de leucocytes marqués chez le volontaire sain, environ 60 % de l'activité est fixée immédiatement par le foie, la rate, la moelle osseuse et les autres tissus. Il n'existe qu'une très faible fixation pulmonaire. L'activité circulante est éliminée de façon exponentielle à partir du sang circulant, avec une période comprise entre 5 et 10 heures et une fixation finale d'environ 20 % dans le foie, 25 % dans la rate, 30 % dans la moelle osseuse et 25 % dans les autres organes.

La clairance sanguine et la biodistribution peuvent varier considérablement en fonction de l'individu, selon les conditions d'injection des cellules et les techniques de marquage utilisées.

Les leucocytes marquées à l'indium-111 s'accumuleront dans les sites inflammatoires et les abcès.

Les érythrocytes ou globules rouges marqués à l'indium-111 sont robustes et après réinjection se comportent comme des cellules non marquées. Ils restent dans le système vasculaire et ne le quittent que par hémolyse ou hémorragie. L'indium-111 est lié fortement aux cellules et n'est pas relargué dans les sécrétions gastro-intestinales dans l'intestin, permettant ainsi la visualisation du système vasculaire jusqu'à plus de 72 heures. Les globules rouges marqués permettent de mettre en évidence et/ou de localiser les hémorragies digestives occultes.

Après l'injection intraveineuse de plaquettes marquées à l'indium-111 chez le sujet sain, quelques unes sont rapidement captées par le foie et la rate, en équilibre avec le compartiment cellulaire de réserve de ces organes. Les autres cellules restent en circulation pendant leur durée de vie.

Approximativement 30 % de l'activité injectée est immédiatement retrouvée dans la rate et environ 10 % dans le foie. L'activité restante est éliminée dans la circulation avec une période de 4 jours et se distribue dans la rate (5 %), le foie (20 %), la moelle osseuse (25 %) et les autres tissus (10 %). Les plaquettes survivent normalement dans le sang pendant environ 9 jours et sont alors détruites en fonction de leur âge, principalement dans la rate et la moelle osseuse.

Des durées de vie courtes sont associées à des états pathologiques tels qu'une thrombocytopénie.

Les plaquettes marquées à l'indium-111 s'accumulent aussi aux sites de formation de thrombus dans les greffes en rejet aigu.

L'activité des plaquettes et des leucocytes marqués dans le foie et la rate est éliminée très lentement. De plus, il n'existe qu'une très faible élimination d'activité urinaire ou fécale. Il est probable que l'élimination à partir de l'organisme soit principalement due à une décroissance physique en cadmium stable, cependant pour les calculs de dosimétrie, la clairance de l'organisme est considérée comme analogue à celle de l'ion indium (période de 70 jours).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les cellules sanguines marquées à l'indium-111, préparées avec l'oxinate d'indium-111 restent viables après marquage et se distribuent comme les cellules normales de l'organisme.

Quelques aberrations chromosomiques ont été signalées dans les lymphocytes humains marqués à l'indium-111 par l'oxinate d'indium-111.

Après marquage, la 8-hydroxyquinoléine, libérée des cellules marquées et qui n'a pas réagi, est éliminé par lavage avant l'administration. Néanmoins, les études réalisées ne montrent pas de signe de toxicité lorsque l'oxinate d'indium-111 (équivalent à 0,3 mg d'oxine/kg) est administré à des rats.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate de sodium, chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

Contenu du Tampon Tris 0,2 M à pH 7,9 à 8,1

Tris (hydroxyméthyl) aminométhane, acide chlorhydrique 4 N , eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

L'oxinate d'indium -111 est un agent de marquage non spécifique des cellules sanguines; en présence de sang total, il se formera rapidement de la transferrine marquée à l'indium-111. Il est donc nécessaire d'être soigneux dans la préparation des éléments figurés du sang qui doivent être marqués séparément après la séparation des cellules sanguines non nécessaires et des autres protéines sanguines. Il est important que toute le verrerie utilisée soit méticuleusement nettoyée pour la préparation des réactifs, afin d'éviter l'introduction d'impuretés ioniques métalliques à l'état de traces.

6.3. Durée de conservation

Oxinate d'indium-111: 9 jours à compter de la date de libération.

Tampon TRIS: trois ans après la date de fabrication.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le produit à une température ne dépassant pas 25°C.

Le produit ne contient pas d'agent bactériostatique. Après le premier prélèvement, la solution pour marquage est conservée à une température comprise entre +2°C et +8°C et doit être utilisée dans une journée de 8 heures.

La conservation doit se faire conformément aux réglementations nationales relatives aux produits radioactifs.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Oxinate d'Indium [¹¹¹In]: flacon de verre de 10 mL, type I, fermé par un bouchon en bromobutyle et scellé par une capsule d'aluminium, dans une protection plombée.

Tampon TRIS: flacon de verre de 10 mL, type I, fermé par un bouchon en bromobutyle et scellé.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MALLINCKRODT MEDICAL B.V.

WESTERDUINWEG 3

1755 LE PETTEN

PAYS BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 554 842-9: 37 MBq d'oxinate d'indium-111 en flacon (verre) + 1 flacon de 10 mL contenant 3 mL de Tampon TRIS.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Les données sont extraites des CIPR 53 et 60 (Commission Internationale pour la Protection Radiologie).

· Leucocytes marqués à l'indium-111

· Plaquettes marquées à l'indium-111

La dose efficace résultant de l'administration chez l'adulte d'une activité de 30 MBq de leucocytes marqués à l'indium-111 [¹¹¹In] est de 11,1 mSv. La dose efficace résultant de l'administration d'une activité de 18,5 MBq de plaquettes marquées à l'indium-111 [¹¹¹In] est de 7,4 mSv. Ces doses efficaces restent dans les mêmes limites de celles résultant d'examens radiographiques réalisés en routine.

L'administration d'une activité de 3 MBq de leucocytes marqués à l'indium-111 à de très jeunes enfants (âge supérieur à 1 an) entraîne à la rate une dose absorbée de 90 mGy et une dose efficace de 6,0 mSv. L'administration de 1,85 MBq de plaquettes marquées à l'indium-111 entraîne également à la rate une dose absorbée de 76 mGy et une dose efficace de 3,9 mSv.

L'indium-114m peut être présent en tant qu'impureté radionucléidique dans l'indium-111. Cet isotope a une durée de vie plus longue (49,5 jours) que l'indium-111 (2,8 jours) et contribuera à une augmentation de la dose absorbée. Les cellules sanguines marquées à l'indium-111 ne peuvent être administrées que si la présence d'indium-114m reste inférieure à 0,2 %.

La dose efficace pour les leucocytes et les plaquettes marquées à l'indium-114m est donnée par les CIPR 53 et 60 comme suit:

Dans l'hypothèse de la présence de 0,2% d'^114mIn au moment de l'administration, la dose efficace mSv/MBq devient:

Il n'y a aucune donnée disponible dans les CIPR 53 et 60 concernant la dosimétrie des érythrocytes marqués à l'indium-111, la dose efficace suivante a été calculée:

La dose efficace résultant d'une administration d'activité de 18,5 MBq d'érythrocytes marqués à l'indium-111 est de 7,4 mSv.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Les radiopharmaceutiques destinés à être administrés aux patients devront être préparés par l'utilisateur de façon à satisfaire à la fois aux exigences de sécurité radiologique et de qualité radiopharmaceutique. Des précautions d'aseptsie appropriées devront être suivies, en accord avec les exigences des Bonnes Pratiques de fabrication pharmaceutique afin de maintenir la stérilité lors des procédures de marquage et de maintenir la stérilité de la solution oxinate d'indium-111.

Du fait de la faible masse de substances chimiques présentes dans le produit, il n'y a aucune recommandation particulière à suivre autres que celles liées au fait de la nature radioactive et pharmaceutique du produit.

Des précautions pour la manipulation du matériel radioactif doivent être respectées. Après utilisation, tous matériaux associés à la préparation et à l'administration de radiopharmaceutiques comprenant le produit non utilisé et son récipient, devront être décontaminés ou traités comme déchets radioactifs et éliminés en accord avec les réglementations nationales et internationales. Les matériaux contaminés devront être également éliminés comme des déchets radioactifs.

Instructions pour le marquage des cellules du sang:

Marquage des leucocytes: schéma 1

Marquage des plaquettes: schéma 2

Marquage des érythrocytes: schéma 3

Liste I.

Prescription réservée à l'usage hospitalier

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être utilisés que par des personnes qualifiées.

Ils ne peuvent être délivrés qu'à des praticiens ayant obtenu l'autorisation spéciale prévue à l'article R.5234-6 du Code de la Santé Publique.