RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 13/01/2015
KYTRIL 1 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 1 mg de granisétron sous forme de chlorhydrate de granisétron.
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé contient 69,38 mg de lactose monohydraté.
Contient également du carboxyméthylamidon sodique.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Les comprimés sont biconvexes triangulaires blancs à sensiblement blancs avec marqué « K1 » sur une face.
4.1. Indications thérapeutiques
Les comprimés de Kytril sont indiqués chez ladulte dans la prévention des nausées et vomissements retardés induits par la chimiothérapie et la radiothérapie.
4.2. Posologie et mode d'administration
1 mg deux fois par jour ou 2 mg une fois par jour jusquà une semaine après la radiothérapie ou la chimiothérapie. La première dose de Kytril doit être prise dans lheure précédant le début du traitement. La dexaméthasone a été utilisée concomitamment à des doses allant jusquà 20 mg une fois par jour, par voie orale.
Population pédiatrique
La sécurité et lefficacité des comprimés de granisétron chez lenfant nont pas encore été établies.
Aucune donnée nest disponible.
Patients âgés et Insuffisants rénaux
Aucune précaution particulière nest nécessaire chez les patients âgés, ou en cas dinsuffisance rénale ou hépatique.
Insuffisants hépatiques
A ce jour, il na pas été mis en évidence daugmentation de lincidence des évènements indésirables chez les patients ayant des troubles hépatiques. En se basant sur sa cinétique, bien quaucun ajustement posologique ne soit nécessaire, le granisétron doit être utilisé avec prudence dans ce groupe de patients (voir rubrique 5.2).
Mode dadministration
Les comprimés doivent être avalés en entier avec de leau.
Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Comme avec dautres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des modifications de lECG, dont lallongement du QT, ont été rapportées avec le granisétron. Ces modifications peuvent avoir des conséquences cliniques chez les patients souffrant de troubles du rythme ou de la conduction cardiaque préexistants. Il convient donc dêtre prudent chez les patients atteints de comorbidités cardiaques, recevant une chimiothérapie cardiotoxique et/ou présentant des troubles électrolytiques concomitants (voir rubrique 4.5).
Des cas de sensibilité croisée entre antagonistes des récepteurs 5-HT3 (par exemple, dolasétron, ondansétron) ont été rapportés.
Lutilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par dose administrée (3 mg), cest-à-dire « sans sodium ».
Population pédiatrique
Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander ladministration de ces comprimés chez lenfant.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Comme avec dautres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des modifications de lECG, dont lallongement du QT, ont été rapportées avec le granisétron. Cela peut avoir des conséquences cliniques chez les patients recevant de manière concomitante des médicaments connus pour allonger le QT et/ou arythmogènes (voir rubrique 4.4).
Les études réalisées sur sujets sains nont pas mis en évidence dinteraction entre le granisétron et les benzodiazépines (lorazépam), les neuroleptiques (halopéridol) ou les anti-ulcéreux (cimétidine). De plus, il na pas été mis en évidence dinteraction entre le granisétron et les chimiothérapies anticancéreuses émétisantes.
Aucune étude dinteraction spécifique na été réalisée chez des patients sous anesthésie.
Les données sur lutilisation du granisétron chez la femme enceinte sont limitées. Les études chez lanimal nont pas mis en évidence deffets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable déviter dutiliser le granisétron pendant la grossesse.
Lexcrétion du granisétron ou de ses métabolites dans le lait maternel nest pas connue à ce jour. Par mesure de précaution, lallaitement nest pas conseillé au cours du traitement avec Kytril.
Fertilité
Chez le rat, le granisétron na pas eu deffet délétère sur la reproduction ou sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Kytril sont les céphalées et la constipation pouvant être transitoires. Des modifications de lECG, dont lallongement du QT, ont été rapportées avec Kytril (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau des effets indésirables suivants a été établi à partir des essais cliniques et des données post-commercialisation concernant Kytril et dautres antagonistes des récepteurs 5‑HT3.
Conventions MedDRA en matière de fréquence :
Très fréquent : ≥ 1/10;
Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10;
Peu fréquent : ≥ 1 /1000 à < 1 /100
Rare (≥ 1 /10000 à < 1 /1000)
Très rare (< 1/10000)
Affections du système immunitaire |
|
Peu fréquent |
Réactions dhypersensibilité (anaphylaxie, urticaire, par exemple) |
Affections psychiatriques |
|
Fréquent |
Insomnie |
Affections du système nerveux |
|
Très fréquent |
Céphalées |
Peu fréquent |
Réactions extrapyramidales |
Affections cardiaques |
|
Peu fréquent |
Allongement du QT |
Affections gastro-intestinales |
|
Très fréquent |
Constipation |
Fréquent |
Diarrhée |
Affections hépatobiliaires |
|
Fréquent |
Augmentation des transaminases hépatiques* |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
|
Peu fréquent |
Eruption cutanée |
* fréquence similaire chez les patients recevant le traitement comparateur
Description de certains effets indésirables
Comme avec dautres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des modifications de lECG, dont lallongement du QT ont été rapportées avec le granisétron (voir rubriques 4.4 et 4.5).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiémétiques et Anti-nauséeux, Antagonistes de la Sérotonine (5HT3)
Code ATC : A04AA02
Mécanismes neurologiques, nausées et vomissements induits par la sérotonine
La sérotonine est le principal neurotransmetteur responsable de vomissements secondaires à la chimiothérapie ou la radiothérapie. Les récepteurs 5-HT3 sont localisés dans 3 zones : les terminaisons nerveuses vagales du tractus gastro-intestinal et les chémorécepteurs de la trigger zone (zone gâchette) situés dans larea postrema et le noyau du tractus solitaire du centre du vomissement dans le tronc cérébral. La zone gâchette est située dans le plancher du 4ème ventricule (area postrema). Cette structure est dépourvue de barrière hémato-encéphalique et détectera les agents émétisants dans la circulation sanguine et le liquide céphalo-rachidien. Le centre du vomissement est situé dans les structures médullaires du tronc cérébral. Il reçoit essentiellement les stimuli de la zone gâchette et un stimulus vagal et sympathique de lintestin.
Après une exposition à des radiations ou à des substances cytotoxiques, la sérotonine (5-HT) est libérée par les cellules entérochromaffines de la muqueuse de lintestin grêle qui sont adjacentes aux afférences vagales sur lesquelles les récepteurs 5-HT3 sont situés. La sérotonine libérée active les neurones vagaux par lintermédiaire des récepteurs 5-HT3 aboutissant à une réponse émétisante médiée par les récepteurs de la zone gâchette de larea postrema.
Mécanisme daction
Le granisétron est un anti-émétique puissant et un antagoniste hautement sélectif des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine (5-HT3). Les études avec des ligands radio-marqués ont montré que le granisétron avait une affinité négligeable avec dautres types de récepteurs, dont les sites de liaison de la 5-HT et de la dopamine D2.
Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie
Le granisétron administré par voie orale a montré quil prévenait les nausées et les vomissements associés à la chimiothérapie chez ladulte.
Nausées et vomissements post-opératoires
Le granisétron administré par voie orale sest montré efficace dans la prévention et le traitement des nausées et vomissements post-opératoires de ladulte.
Propriétés pharmacologiques du granisétron
Une interaction avec les agents neurotropes et dautres substances actives, en rapport avec leur activité sur le cytochrome P450, a été rapportée (voir rubrique 4.5).
Des études in vitro ont révélé que la sous-famille 3A4 du cytochrome P450 (impliquée dans le métabolisme de quelques-uns des principaux agents narcotiques) nest pas affectée par le granisétron. Bien quil ait été montré que le kétoconazole inhibe le cycle doxydation du granisétron in vitro, cet effet nest pas jugé cliniquement significatif.
Bien quun allongement du QT ait été observé avec des antagonistes des récepteurs 5-HT3 (voir rubriques 4.4), cet effet est dune si faible incidence et amplitude quil ny a pas de traduction clinique chez le sujet normal. Cependant, il est conseillé de surveiller à la fois lECG et les anomalies cliniques lorsque les patients sont traités simultanément avec des agents connus pour prolonger lespace QT (voir rubrique 4.5).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du granisétron administré oralement est linéaire jusquà 2,5 fois la dose recommandée chez ladulte. Daprès les études de recherche de doses, il est à noter cependant que lefficacité antiémétique du granisétron nest pas explicitement corrélée aux doses administrées ou aux concentrations plasmatiques du granisétron.
Une quadruple augmentation de la dose prophylactique initiale de granisétron ne présente pas de différence en termes de proportion de patients répondant au traitement ou de durée de contrôle des symptômes.
Labsorption du granisétron est rapide et complète, bien que la biodisponibilité orale soit réduite à environ 60 % à la suite du premier passage hépatique. La biodisponibilité orale nest généralement pas modifiée par la prise daliments.
Distribution
La distribution du granisétron est importante, avec un volume de distribution moyen denviron 3l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est denviron 65 %.
Biotransformation
Le granisétron est essentiellement métabolisé dans le foie par oxydation suivie dune conjugaison. Les composés principaux sont le 7-OH-granisétron et ses conjugués sulfates et glucuronides. Bien que des propriétés anti-émétiques aient été observées pour le 7-OH-granisétron et le granisétron N-dimethyl indazoline, il est peu probable quils contribuent de manière significative à lactivité pharmacologique du granisétron chez ladulte. Des études in vitro sur microsomes hépatiques ont montré que la principale voie métabolique du granisétron était inhibée par le kétoconazole, suggérant ainsi que son métabolisme est médié par la sous-famille 3A du cytochrome P450 (voir rubrique 4.5).
Le granisétron est essentiellement éliminé par métabolisation hépatique. En moyenne 12 % dune dose administrée se retrouvent sous forme de granisétron inchangé dans les urines, tandis que la proportion de ses métabolites atteint 47 % de la dose. Le reste est excrété dans les fèces sous forme de métabolites. La demi-vie plasmatique moyenne, par voies orale et intraveineuse, est denviron 9 heures, avec une large variabilité inter-sujets.
Pharmacocinétique dans des populations particulières
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints dinsuffisance rénale sévère, les données montrent que les paramètres pharmacocinétiques enregistrés après une dose intraveineuse unique sont généralement comparables à ceux observés chez les sujets sains.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints dinsuffisance hépatique secondaire à un envahissement tumoral, la clairance plasmatique totale dune dose intraveineuse a été quasiment 50% inférieure à celle de patients ne présentant pas datteinte hépatique. Néanmoins, aucun ajustement posologique nest nécessaire (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
Ces comprimés ne sont pas recommandés chez lenfant.
Patients âgés
Chez les patients âgés ayant reçu une dose intraveineuse unique, les paramètres pharmacocinétiques étaient dans les limites retrouvées chez les patients non âgées.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données précliniques nont révélé aucun risque particulier pour lhomme, sur la base détudes conventionnelles de pharmacologie, de toxicité à doses répétées, de toxicité sur la reproduction et de génotoxicité. Les études de carcinogénicité nont révélé aucun risque particulier pour lhomme lorsque la dose recommandée chez lhomme est utilisée. Cependant, en cas dadministration de doses supérieures et sur une période prolongée, le risque de carcinogénicité ne peut être exclu.
Une étude sur des canaux ioniques de clones cardiaques humains a montré que le granisétron avait le potentiel daffecter la repolarisation cardiaque en bloquant les canaux potassiques HERG. Il a été montré que le granisétron bloquait à la fois les canaux sodiques et potassiques, ce qui potentiellement affecte la dépolarisation et repolarisation par allongement des intervalles PR, QRS et QT. Cette donnée permet de mieux appréhender les mécanismes moléculaires associés à cette classe pharmacologique entraînant lapparition de modifications de lECG (en particulier allongement du QT et du QRS). Cependant, il ny a pas de modification de la fréquence cardiaque, de la pression sanguine ou du tracé de lECG. Si des modifications apparaissent, elles sont en général sans retentissement clinique.
Noyau : lactose monohydraté, hypromellose, carboxyméthylamidon sodique, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium
Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, polysorbate 80.
Sans objet.
5 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
2 ou 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Tout produit utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
30, COURS DE L'ILE SEGUIN
92650 BOULOGNE BILLANCOURT Cedex
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 337 157 6 2 : 2 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).
· 34009 337 158 2 3 : 10 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES