Résumé des Caractéristiques du Produit

TADIM, 1 million dunités internationales (UI) poudre pour solution pour inhalation par nébuliseur

Chaque flacon contient 1 million dunités internationales (UI) (équivalent à environ 80 mg) de colistiméthate sodique.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Les posologies recommandées sont les suivantes, elles sont à adapter en fonction de la réponse clinique :

· Enfants < 2 ans : la sécurité d'emploi et lefficacité de TADIM nont pas été établies chez les patients âgés de moins de 2 ans.

La posologie peut ainsi varier de 1 à 2 millions UI en fonction de létat du patient.

La primocolonisation par Pseudomonas aeruginosa sensible au colistiméthate sodique peut être traitée sur une durée de 3 semaines par la dose de 2 millions UI deux fois par jour en association avec dautres antibiotiques administrés par voie parentérale ou orale.

Dans le cas dinfections fréquentes, récidivantes (moins de trois cultures positives de Pseudomonas aeruginosa sensible au colistiméthate sodique sur une période de 6 mois), la posologie peut être augmentée jusquà un maximum de 2 millions UI trois fois par jour sur une période de 3 mois maximum, en association avec dautres antibiotiques administrés par voie parentérale ou orale.

La colonisation chronique (trois cultures positives ou plus de Pseudomonas aeruginosa sensible au colistiméthate sodique sur une période de 6 mois) peut nécessiter un traitement au long cours à la dose de 1 à 2 millions UI deux fois par jour. Des antibiotiques supplémentaires, par voie parentérale ou orale, peuvent être nécessaires pour traiter une exacerbation aiguë de linfection pulmonaire.

TADIM doit être administré après kinésithérapie ou administration dautres traitements inhalés. Les autres traitements inhalés peuvent inclure des agents visant à réduire la visco-élasticité des expectorations et des bronchodilatateurs (voir rubrique 4.4).

TADIM est destiné à être administré par nébulisation en utilisant un nébuliseur adapté.

Les caractéristiques de nébulisation du produit sur la base détudes in vitro réalisées avec différents systèmes de nébulisation, sont détaillées ci-dessous :

			Système de nébulisation
Caractéristique				Respironics I-neb AAD		Pari LC plus avec un compresseur Pari TurboBoy S	Respironics Sidestream avec un compresseur Portaneb
Caractéristique				Avec une chambre dinhalation de 0,3 mL (grise)	Avec une chambre dinhalation de 0,5 mL (lilas)	Pari LC plus avec un compresseur Pari TurboBoy S	Respironics Sidestream avec un compresseur Portaneb
(a)	Distribution de la taille des gouttelettes (µm)	Taille médiane : d₅₀		4,34	4,81	4,78	3,32
(b)	Quantité totale de produit libérée à partir de lembout du nébuliseur (Millions UI)			0,333	0,579	0,407	0,239
(c)	Fraction de particules fines (% < 5µm)			59,55	53,01	52,67	76,07
(d)	Quantité totale de produit délivrée au patient (Millions UI < 5 µm)			0,198	0,307	0,214	0,182
(e)	Temps de distribution			3 minutes, 36 secondes	8 minutes, 29 secondes	7 minutes, 4 secondes	5 minutes, 18 secondes
(f)	Taux de distribution du produit au patient (Millions UI/minute)			0,055	0,036	0,030	0,034
· Mesuré en utilisant 1 million UI de TADIM, avec 1mL (I-neb AAD) et 3mL (Pari LC plus et Sidestream) dun mélange deau pour préparations injectables et de chlorure de sodium à 0.9 % (50:50) ajusté au volume recommandé pour chaque système de nébulisation. · TurboBoy S réglé à une pression de 1,2 bar et un débit de 4,5 L/min. Portaneb réglé à une pression de 0,8 bar et un débit de 6 L/min · (d) calculé à partir de (b) /100 x (c) · (f) = (d) / (e)

Pour les précautions particulières délimination et de manipulation de la solution reconstituée, voir la rubrique 6.6.

Le colistiméthate sodique est connu pour réduire la quantité dacétylcholine libérée à partir de la jonction neuromusculaire présynaptique et par conséquent ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de myasthénie.

Linhalation de colistiméthate sodique peut être à lorigine dune toux ou dun bronchospasme. Il est préférable dadministrer la première dose sous surveillance médicale. Un traitement préalable par un bronchodilatateur est recommandé et doit être systématique, notamment sil entre dans le protocole thérapeutique habituel du patient. Il est nécessaire dévaluer le VEMS avant et après administration.

La survenue dune hyperréactivité bronchique induite par le colistiméthate sodique chez un patient sans traitement préalable par bronchodilatateurs nécessite de répéter le test à distance en utilisant un bronchodilatateur. Les signes dune hyperréactivité bronchique en présence dun bronchodilatateur peuvent indiquer une réponse allergique et TADIM doit être interrompu. Le bronchospasme doit alors faire l'objet d'un traitement médical approprié.

Il est possible que survienne une hyperréactivité bronchique en réponse au colistiméthate sodique lors dadministrations prolongées ; aussi il est recommandé de déterminer le VEMS avant et après administration de TADIM dans le cadre de visites médicales régulières.

Le colistiméthate sodique est excrété par voie rénale et peut être néphrotoxique à de fortes concentrations sériques. Cette toxicité étant peu probable pendant le traitement par inhalation, il est recommandé de mesurer ses concentrations sériques surtout chez les patients insuffisants rénaux.

Il a été rapporté une altération de la fonction rénale, habituellement après administration de doses intraveineuses ou intramusculaires plus élevées que les doses recommandées chez des patients présentant une fonction rénale normale, ou lorsque la posologie intraveineuse ou intramusculaire chez des patients atteints d'insuffisance rénale, ou lors d'utilisation concomitante d'autres médicaments néphrotoxiques. Cet effet est généralement réversible à l'arrêt du traitement.

Après administration intraveineuse ou intramusculaire, des concentrations sériques élevées de colistiméthate sodique peuvent être associées à un surdosage ou lorsque la posologie chez des patients atteints d'insuffisance rénale na pas été réduite ; cela peut induire une neurotoxicité. L'administration concomitante de myorelaxants non dépolarisants ou d'antibiotiques ayant des effets neurotoxiques similaires peut aussi induire une neurotoxicité. Une réduction de la dose de colistiméthate sodique peut soulager les symptômes. Les effets neurotoxiques rapportés comportent : vertige, paresthésie faciale transitoire, trouble de l'élocution, instabilité vasomotrice, troubles visuels, confusion, psychose et apnée (voir également rubrique 4.5).

Ce médicament doit être utilisé avec la plus grande prudence chez les patients atteints de porphyrie.

Des cas de résistance acquise au colistiméthate sodique dans les infections à Pseudomonas aeruginosa mucoïde ont été rapportés lors de lutilisation clinique. Il est nécessaire de tester la sensibilité chez les patients recevant un traitement au long cours lors de consultations régulières et en cas dexacerbation de l'infection pulmonaire (voir rubrique 5.1).

Compte tenu des effets du colistiméthate sodique sur la libération dacétylcholine, les myorelaxants non dépolarisants doivent être administrés avec la plus grande prudence chez les patients recevant TADIM, leurs effets pouvant être prolongés (voir rubrique 4.4).

Une extrême prudence simpose en cas dutilisation de colistiméthate sodique inhalé avec dautres médicaments néphrotoxiques ou neurotoxiques (céfalotine sodique, aminosides, myorelaxants non dépolarisants, par exemple), y compris ceux administrés par voie intraveineuse ou voie intramusculaire (voir rubrique 4.4).

La sécurité demploi chez la femme enceinte na pas été établie. Les études chez lanimal nont pas révélé deffet tératogène potentiel. Il a cependant été montré que le colistiméthate sodique traverse la barrière placentaire et il existe par conséquent un risque de toxicité ftale en cas dadministration pendant la grossesse. TADIM ne doit être prescrit pendant la grossesse que si les bénéfices sont supérieurs aux risques potentiels.

Le colistiméthate sodique étant excrété dans le lait maternel, lallaitement est déconseillé pendant le traitement.

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence. La fréquence est définie comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000), très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Si des réactions dhypersensibilité telles que des éruptions cutanées surviennent, le traitement par le colistiméthate sodique devra être interrompu.

Les cas de maux de gorge et de douleurs dans la bouche peuvent être dus à une hypersensibilité ou à une surinfection par Candida sp.

Il nexiste pas dantidote. La prise en charge dun surdosage repose sur un traitement symptomatique et des mesures visant à augmenter la clairance du colistiméthate sodique, tel que la diurèse osmotique à l'aide de mannitol, une dialyse péritonéale ou une hémodialyse prolongée.

Le colistiméthate sodique est une prodrogue de la colistine, antibiotique de la famille des polymyxines (appartenant au groupe des polymyxines E). Il possède une structure polypeptidique et est dérivé de Bacillus polymyxa var. colistinus.

Les antibiotiques de la famille des polymyxines sont des agents surfactants qui agissent en se liant à la membrane cellulaire bactérienne et en modifiant sa perméabilité, ce qui provoque la mort des cellules bactériennes. Les polymyxines ont un effet bactéricide sur les bactéries à Gram négatif dont la membrane externe est hydrophobe.

Un effet bactéricide concentration-dépendant des polymyxines sur les bactéries sensibles a été rapporté.

La résistance apparaît en raison de modifications du lipopolysaccharide (LPS) ou dautres composants de la membrane de la cellule bactérienne.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer dinformations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement dinfections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable dobtenir un avis spécialisé principalement lorsque lintérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Le taux de résistance acquise au colistiméthate sodique dans les infections à Pseudomonas aeruginosa mucoïde est de 3 % environ. Toutefois, le taux de résistance peut varier localement et être plus élevé (voir rubrique 4.4).

La résistance aux polymyxines nest pas croisée avec dautres familles dantibiotiques..

Labsorption digestive est négligeable, aussi il est peu probable que si le colistiméthate sodique déposé dans le rhino-pharynx était avalé, cela augmente lexposition systémique. Labsorption après administration dans les poumons est fonction du système de nébulisation, de la taille des gouttelettes de laérosol et de létat des poumons.

Une étude chez des volontaires sains ayant reçu du colistiméthate sodique par voie inhalée a démontré que la Cmax de la polymyxine E1 (partie active) variait entre 40,0 et 69,9 ng/mL, et que lASC variait entre 350 et 668 ng/mL/h, selon le nébuliseur, le volume de remplissage et la concentration. Ces derniers paramètres faisaient varier la dose de 0,3 millions UI à 2 millions UI. La demi-vie était approximativement de 5,2h. Il a été calculé que la biodisponibilité absolue variait entre 5% et 18% selon le nébuliseur. LASC après administration intraveineuse dune dose de 0,5 million UI était de 3352 ng/mL/h et la Cmax était de 1232 ng/mL.

Aucune information nest disponible concernant lélimination du colistiméthate sodique après inhalation.

Après administration par voie intraveineuse, lexcrétion seffectue principalement par voie rénale, 62 % de la dose parentérale étant retrouvés dans lurine dans un délai de 8 heures et environ 80 % dans un délai de 24 heures.

Il nexiste pas de données concernant la génotoxicité et la carcinogénicité éventuelles du colistiméthate sodique. Il a été montré que la colistine induit des aberrations chromosomiques au niveau des lymphocytes humains in vitro, un effet qui pourrait être lié à une réduction de lindice mitotique, qui a également été observée. Dautres tests ont montré que la colistine nétait pas mutagène.

Lajout dautres antibiotiques à des solutions de TADIM peut entraîner une précipitation.

Après reconstitution, TADIM peut être utilisé avec tout nébuliseur sous réserve qu'il soit adapté à l'inhalation de solution dantibiotique.

Après reconstitution, les solutions doivent être utilisées immédiatement (voir rubrique 4.2). Toute solution inutilisée restant dans le nébuliseur après le traitement doit être éliminée.

TADIM est fourni avec un disque « TADIM DISC » pour utilisation avec le Système I-NEB AAD. Se reporter au mode demploi du dispositif pour des renseignements sur le mode dadministration de TADIM avec le Système I-NEB AAD.

Les nébuliseurs habituellement utilisés fonctionnent sur la base dun flux continu et il est vraisemblable quune partie du produit administré soit libéré dans lenvironnement du patient. Avec un nébuliseur classique, il faut sassurer que ladministration de TADIM seffectue dans une pièce correctement ventilée, en particulier dans un contexte hospitalier où il est possible que plusieurs patients utilisent un nébuliseur en même temps. Un système de tuyaux ou des filtres peuvent permettre déviter la dispersion de laérosol dans lenvironnement.

classe de système d'organes	fréquence	effets indésirables rapportés
Affections du système immunitaire	fréquence indéterminée	réactions d'hypersensibilité telles qu'éruption cutanée
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	très fréquent	toux, oppression thoracique, bronchoconstriction ou bronchospasme
Troubles généraux et anomalies au site dadministration	fréquence indéterminée	mal de gorge et douleur dans la bouche