RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 17/12/2014
UROMITEXAN 400 mg, comprimé pelliculé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Mesna ............................................................................................................................................. 400 mg
Pour un comprimé pelliculé sécable.
Excipient: lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé sécable.
4.1. Indications thérapeutiques
Prévention de la toxicité urinaire des oxazaphosphorines (cyclophosphamide à fortes doses: ≥ 600 mg/m2/J, ifosfamide quelle que soit la dose).
4.2. Posologie et mode d'administration
La voie orale est généralement utilisée en relais de la voie intraveineuse pour prolonger les taux urinaires de mesna.
Une quantité suffisante de mesna doit être administrée afin de protéger les patients de façon adéquate contre l'urotoxicité des oxazaphosphorines.
La durée du traitement par le mesna doit être égale à la durée du traitement, par l'oxazapbosphorine augmentée du temps nécessaire pour que les concentrations des métabolites urinaires descendent à un niveau infratoxique; celui-ci est généralement atteint dans les 8 à 12 heures qui suivent la fin de l'administration de l'oxazaphosphorine; cependant ce délai peut varier en fonction du schéma d'administration du cytotoxique.
4-2-1 - Chez l'adulte
4-2-1-1 - Voie intraveineuse
La posologie est habituellement de 60 % de la dose d'oxazaphosphorine administrée. Le schéma classique comporte l'administration TV après dilution de 1/3 de la dose dès le début de l'administration de l'oxazaphosphorine, du 2ème tiers 4 heures plus tard et du dernier tiers 8 heures après la première administration.
L'Uromitexan peut également être utilisé en perfusion IV continue débutant 1/4 d'heure avant la perfusion chimiothérapique et se prolongeant 8 à 12 heures après la fin de celle-ci, la dose totale de mesna atteignant - voire dépassant - 100 % de la dose d'oxazaphosphorines utilisée.
Pour des doses supérieures à 2 g/m2/jour, les risques potentiels de ce médicament ne sont pas connus.
4-2-1-2 - Voie orale
Chez les patients qui pourraient présenter des vomissements, malgré un traitement prophylactique anti-émétique optimal, pendant ou au décours de la chimiothérapie, le mesna doit être administré par voie intraveineuse.
De même la voie intraveineuse est préférable pour les patients qui ne sont pas susceptibles d'adhérer au traitement.
Schémas posologiques possibles en fonction des doses d'oxazaphosphorine:
· faible dose d'ifosfamide < 1,5 g/m2/J, et cyclophosphamide < 600 mg/m2/J en cas de toxicité vésicale:
Administration de mesna oral 2 heures avant l'injection de l'oxazaphosphorine puis deux heures et 6 heures après. Dans ce cas, la dose totale de mesna oral correspond au moins à 120 % de dose du cytostatique et remplace la formulation IV habituellement administrée à 60 % de la dose.
· ifostamide: > 1,5 g/m2/J, et cyclophosphamide: ≥ 600 mg/m2/J):
o Après une perfusion concomitante de courte durée ≤ à 4 heures de mesna et d'oxazaphosphorine à habituellement 1/3 de 100 % de la dose du cytostatique, il convient: d'administrer en fin de perfusion une première dose orale de mesna au double de la dose IV et une deuxième dose équivalente 4 heures plus tard.
o A la fin d'une perfusion de longue durée du cytostatique (≥ 4 heures et particulièrement les perfusions continues) en présence de l'uroprotecteur à 100 % de la dose d'oxazaphosphorine, l'uroprotection peut être poursuivie en administrant le mesna par voie orale à 40 % de la dose de l'oxazaphosphorine 2 heures, 6 heures voire 10 heures après l'administration intraveineuse concomitante du cytostatique et du mesna.
4-2-2 - Chez l'enfant
La dose de mesna oral est calculée par rapport à la dose d'oxazaphosphorine selon les mêmes modalités que chez l'adulte.
Il peut cependant être nécessaire de raccourcir l'intervalle entre 2 doses et/ou d'augmenter le nombre individuel de doses pour compenser la fréquence de mictions plus importante chez l'enfant. La prudence est recommandée dans ce cas, les concentrations urinaires et la demi-vie du mesna n'ayant pas été précisées en pédiatrie.
4-2-3 - Patients à risque
Les patients présentant des antécédents de lésions urothéliales ou présentant des lésions urothéliales préexistantes (traitement antérieur par une oxazaphosphorine ou irradiation pelvienne), ou pour les patients qui ne sont pas suffisamment protégés par l'Uromitexan à la posologie standard, l'intervalle de 4 heures entre deux doses peut être raccourci et/ou le nombre de doses augmenté.
Hypersensibilité connue au mesna et aux molécules contenant des radicaux thiols, en particulier chez les malades porteurs de maladies auto-immunes.
Chez ces malades, la protection de l'appareil urinaire doit se faire préférentiellement par une hyperhydratation quotidienne associée à la prescription simultanée de diurétiques; cependant, il est possible d'associer l'Uromitexan à l'oxazaphosphorine chez de tels patients à la condition d'évaluer le meilleur rapport bénéfice/risque pour le malade et seulement sous stricte surveillance médicale du sujet.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au lactose.
Par rapport aux sujets cancéreux, une augmentation du taux de survenue de réactions pseudo-allergiques est observée chez les sujets présentant une maladie auto-immune.
Ainsi des réactions cutanées (prurit, rash, urticaire, exanthème) ont été observées; elles peuvent atteindre les muqueuses (énanthème) et être accompagnées d'une augmentation transitoire des transaminases ou de symptômes généraux et non spécifiques: fièvre, fatigue, nausées et vomissements. Dans de rares cas, des réactions cardio-vasculaires peuvent apparaître comme par exemple: hypotension et tachycardie.
En conséquence, chez ces patients, l'utilisation de mesna pour prévenir l'urotoxicité des oxazaphosphorines ne peut s'effectuer que sous stricte surveillance médicale et seulement après avoir apprécié le rapport bénéfice/risque.
Le mesna peut, entraîner des réactions faussement positives dans les tests de dépistage rapide des corps cétoniques (bandelette) et des réactions faussement positives ou inversement des faux négatifs dans les tests de dépistage de la présence des érythrocytes dans les urines.
En ce qui concerne la réaction colorée aux corps cétoniques, la couleur est violet-rougeâtre plutôt que violet; elle est moins stable, et disparaît immédiatement en ajoutant de l'acide acétique.
Pour déterminer précisément la présence d'érythrocytes dans les urines, la microscopie est recommandée.
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Chez les patients susceptibles de présenter des vomissements il est indispensable de remplacer la forme orale du mesna par la forme intraveineuse, de même que chez les patients traités par irradiation corporelle totale et haute dose de cyclophosphamide dans l'attente de données complémentaires. Un traitement prophylactique antiémétique est indispensable. Toutes dispositions doivent être prises pour assurer l'administration intraveineuse de mesna en cas de vomissements dans les 2 heures qui suivent la prise des comprimés. Les coordonnées du médecin à contacter seront données au malade avec la consigne de revenir à l'hôpital ou à la clinique pour éventuellement recevoir de l'Uromitexan injectable. |
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les effets systémiques des oxazaphosphorines ne sont pas modifiés par l'administration de mesna. Il a pu être clairement démontré dans différentes études que le mesna même à des doses extrêmement élevées ne diminuait pas la toxicité aiguë, subaiguë, les effets sur les leucocytes et l'efficacité immunosuppressive des oxazaphosphorines.
Des études réalisées chez l'animal présentant différents types de tumeurs ont montré que le mesna ne modifie pas l'activité anticancéreuse de l'ifosfamide et du cyclophosphamide.
Le mesna ne modifie pas l'efficacité antinéoplasique des autres cytostatiques comme l'adriamycine, BCNU, le méthotrexate et la vincristine; par ailleurs, il n'entraîne pas de variations des effets pharmacologiques d'autres médicaments comme les glucosides digitaliques.
L'alimentation n'influence pas l'absorption du mesna ni ne modifie son élimination urinaire.
La grossesse et l'allaitement constituent des contre-indications d'un traitement, cytostatique; par conséquent, le mesna ne doit pas être utilisé en de telles circonstances.
Cependant, s'il est indispensable d'administrer une oxazaphosphorine pendant la grossesse, alors, le mesna doit lui être associé.
Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet embryotoxique et tératogène en rapport avec le mesna.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
Parce que les patients reçoivent de puissants agents cytotoxiques en association, les effets secondaires spécifiques du mesna sont difficiles à établir.
Cependant, les effets secondaires suivants peuvent être observés après une administration unique de 60 à 70 mg/kg par jour chez le volontaire sain: nausées, vomissements, coliques, diarrhées, céphalées, fatigue, douleurs aux membres et aux articulations, dépression, irritabilité, manque d'énergie, rash, hypotension et tachycardie.
Des réactions de type pseudoallergique ont été rapportées dans de rares cas; il s'agit de rash, de prurit, de la survenue de formations bulleuses sur la peau et les muqueuses, d'un dème avec démangeaisons, d'hypotension soudaine, de tachycardie et d'une augmentation transitoire des transaminases hépatiques.
Ces réactions de type pseudoallergique sont plus fréquentes chez, les patients présentant une maladie auto-immune.
Quelques cas d'encéphalopathies toujours spontanément réversibles à l'arrêt du traitement, ont été décrits après utilisation conjointes d'ifosfamide et. de mesna utilisé par voie intraveineuse. Leur imputabilité n'est actuellement pas établie.
Une insuffisance rénale est habituellement retrouvée comme facteur favorisant.
L'injection intraveineuse d'une dose unique de 70 mg/kg de mesna n'a pas entraîné d'effets secondaires majeurs chez des volontaires sains.
Il n'existe pas d'antidote spécifique du mesna.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Antidote - Uroprotecteur.
Agent cytoprotecteur des traitements cytostatiques.
Antidote de l'acroléine, métabolite irritant pour la muqueuse vésicale formé au cours de la biotransformation des oxazaphosphorines.
L'acroléine est bloquée par l'Uromitexan sous forme d'un thio éther stable, soluble, rapidement et totalement éliminé par l'organisme.
L'efficacité antitumorale des oxazaphosphorines n'est pas modifiée par l'Uromitexan.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le mesna est facilement et rapidement transformé par oxydation en un seul et unique métabolite le mesna-disulfure ou dimesna. Le dimesna reste dans le compartiment, vasculaire et est rapidement transporté vers les reins. Dans l'épithélium tubulaire rénal, le dimesna est réduit en mesna. Cette réduction a pour effet de libérer le groupement thiol qui peut, alors, réagir chimiquement avec des métabolites toxiques des oxazaphosphorines dans le milieu urinaire.
Après administration orale du mesna, l'absorption s'effectue principalement dans l'intestin grêle. La biodisponibilité absolue du mesna oral dans les urines représente environ 50 % de celle qui est obtenue après administration intraveineuse, nécessitant le doublement des doses par voie orale. Les concentrations maximales en thiols libres dans l'urine surviennent entre 2 et 4 heures après l'administration. Environ 25 ± 10 % de la dose administrée apparaissent sous forme de mesna libre dans les urines dès les 4 premières heures.
5.3. Données de sécurité préclinique
Non renseignée.
Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium, amidon de maïs, povidone K 25, stéarate de magnésium.
Pelliculage: hypromellose, macrogol 6000, dioxyde de titane (E171), siméthicone.
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/PVC/Aluminium).
20 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/PVC/Aluminium).
50 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/PVC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BAXTER SAS
6 avenue Louis Pasteur
78310 Maurepas
FRANCE
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 300 044 6 3 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/PVC/Aluminium)
· 34009 559 738 5 0 : 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/PVC/Aluminium)
· 34009 559 739 1 1 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/PVC/Aluminium)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste II.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.