RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 13/11/2014
TROLISE 1 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Pitavastatine ....................................................................................................................................... 1 mg
Sous forme de pitavastatine calcique
Excipients: 63,085 mg de lactose monohydraté par comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.
Comprimés pelliculés ronds et blancs, avec « KC » gravé sur une face et « 1 » sur l'autre.
4.1. Indications thérapeutiques
Réduction du cholestérol total (CT) et du LDL-cholestérol (C-LDL) chez des patients adultes présentant une hypercholestérolémie pure (type IIa, incluant les hypercholestérolémies familiales hétérozygotes) ou une dyslipidémie mixte (type IIb), lorsque la réponse au régime et autres mesures non pharmacologiques est insuffisante.
4.2. Posologie et mode d'administration
Les comprimés doivent être avalés entiers.
La pitavastatine peut être prise à tout moment de la journée pendant ou en dehors des repas.
Il est recommandé de prendre le traitement tous les jours à la même heure. Les statines sont généralement plus efficaces le soir en raison du rythme circadien du métabolisme des lipides.
Avant de débuter le traitement, les patients devront suivre un régime hypocholestérolémiant adapté qui sera ensuite poursuivi pendant toute la durée du traitement.
Adultes
La dose initiale est de 1 mg en une prise par jour. La posologie doit être adaptée à intervalles de 4 semaines ou plus.
Les posologies doivent être adaptées en fonction du taux de LDL-cholestérol, de l'objectif thérapeutique et de la réponse individuelle du patient.
Une posologie de 2 mg est suffisante chez la plupart des patients (voir rubrique 5.1).
La posologie maximale journalière est de 4 mg.
Personnes âgées
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Population pédiatrique
Aucune donnée n'est actuellement disponible chez les enfants de moins de 18 ans. La pitavastatine ne doit donc pas être utilisée dans cette population; l'efficacité et la sécurité d'emploi n'ayant pas été établies.
Patients présentant une insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère; la pitavastatine doit cependant être utilisée avec précaution dans cette population.
Peu de données sont disponibles chez les patients insuffisants rénaux à la posologie de 4 mg quel que soit le stade de l'insuffisance rénale. Une posologie de 4 mg ne sera donc utilisée que sous étroite surveillance, après augmentation progressive de la posologie. La dose de 4 mg n'est pas recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée
Une posologie maximale de 2 mg par jour peut être utilisée sous surveillance étroite (voir rubriques 4.4 et 5.2). Une posologie de 4 mg n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.
La pitavastatine est contre-indiquée:
· chez les patients ayant une hypersensibilité connue à la pitavastatine ou à l'un des excipients ou aux autres statines;
· chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une affection hépatique évolutive ou une élévation prolongée et inexpliquée des transaminases sériques (supérieure à 3 fois la Limite Normale Supérieure [LNS]);
· chez les patients atteints de myopathie;
· chez les patients recevant un traitement concomitant par ciclosporine;
· pendant la grossesse, pendant l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives efficaces.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Comme les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines), il existe un risque de myalgie, de myopathie et, dans de rares cas, de rhabdomyolyse. Il est demandé aux patients de signaler tout symptôme musculaire. La créatine kinase (CK) doit être dosée chez tout patient présentant une douleur musculaire, une sensibilité ou une faiblesse musculaire, notamment si elle saccompagne de malaise ou de fièvre.
Le dosage de la créatine kinase ne doit pas être effectué après un effort intense ou en présence de toute autre cause plausible délévation de la CK, susceptible de modifier linterprétation des résultats. Si la concentration de la CK est élevée (>5 x LNS), un prélevèment sera à nouveau effectué dans les 5 à 7 jours afin de confirmer les résultats.
Avant le traitement
Comme avec les autres statines, la pitavastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs de prédisposition à une rhabdomyolyse. La créatine kinase doit être mesurée afin détablir une valeur initiale de référence, dans les situations suivantes:
· insuffisance rénale,
· hypothyroïdie,
· antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires,
· antécédent de toxicité musculaire avec un fibrate ou une autre statine,
· antécédent daffection hépatique ou consommation excessive dalcool,
· personnes âgées (de plus de 70 ans) présentant dautres facteurs de risque prédisposant à une rhabdomyolyse.
Dans ces situations, une surveillance clinique est recommandée; le risque associé au traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice éventuel. Ne pas instaurer de traitement par pitavastatine si la concentration de la CK est >5 x LNS.
En cours de traitement
Il est recommandé de demander aux patients de signaler immédiatement toute crampe, faiblesse ou douleur musculaire.
La créatine kinase doit être mesurée et le traitement doit être arrêté en cas de concentration élevée (>5 x LNS). Larrêt du traitement doit être envisagé si les symptômes musculaires sont intenses, même en présence dune concentration de CK 5 x LNS.
Si les symptômes disparaissent et si la concentration de la CK redevient normale, la réintroduction de pitavastatine peut être envisagée à la dose de 1mg et sous étroite surveillance.
Effets hépatiques
Comme avec les autres statines, la pitavastatine doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents daffection hépatique ou chez ceux qui consomment régulièrement des quantités excessives dalcool.
Les tests dexploration de la fonction hépatique doivent être pratiqués avant linstauration du traitement par pitavastatine puis régulièrement au cours du traitement.
Le traitement par pitavastatine doit être interrompu chez les patients présentant une élévation prolongée des transaminases sériques (ALAT et ASAT), à des taux supérieurs à 3 x LNS.
Effets rénaux
La pitavastatine doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère. Laugmentation progressive de la posologie nécessite une surveillance étroite.
La posologie de 4mg nest pas recommandée en cas dinsuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).
Diabète
Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue dun diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant linstauration dun traitement anti-diabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et, par conséquent, il ne doit pas être un motif darrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire lobjet dune surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.
Pneumopathie interstitielle
Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été décrits avec certaines statines, notamment en cas de traitements prolongés (voir rubrique 4.8).
La symptomatologie peut comporter une dyspnée, une toux non productive ainsi quune détérioration de létat général (fatigue, perte de poids et fièvre).
En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.
Autres effets
Il est recommandé dinterrompre temporairement un traitement par pitavastatine pendant toute la durée dun traitement par érythromycine, par dautres macrolides ou par lacide fusidique (voir rubrique 4.5).
La pitavastatine doit être utilisé avec précaution chez les patients prenant des médicaments connus pour provoquer une myopathie (comme les fibrates ou la niacine, voir rubrique 4.5).
Les comprimés contiennent du lactose. Les patients ayant un déficit héréditaires rares dintolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La pitavastatine pénètre de façon active dans les hépatocytes humains, grâce à plusieurs systèmes de transport hépatiques (y compris les Anions organiques de Transport de Polypeptides OATP), susceptibles d'être impliqués dans certaines des interactions suivantes.
+ Ciclosporine
Lors de l'administration concomitante d'une prise unique de ciclosporine et de pitavastatine, les valeurs de l'ASC de la pitavastatine sont augmentées de 4,6 fois.
L'effet d'une concentration maximale de ciclosporine sur la pitavastatine à concentration maximale n'est pas connu. La pitavastatine est donc contre-indiquée chez les patients recevant de la ciclosporine (voir rubrique 4.3).
+ Erythromycine
L'administration concomitante d'érythromycine et de pitavastatine entraîne une augmentation de 2.8 fois de l'ASC de la pitavastatine. Il est recommandé de suspendre temporairement la pitavastatine pendant toute la durée d'un traitement par érythromycine ou par d'autres macrolides.
+ Gemfibrozil et autres fibrates
De rares cas de myopathie ont été décrits en cas d'utilisation de fibrates en monothérapie.
Une augmentation des cas de myopathie et de rhabdomyolyse a été observée en cas d'administration concomitante de fibrates et de statines. La pitavastatine doit être administrée avec précaution en cas d'utilisation concomitante avec les fibrates (voir rubrique 4.4).
Des études pharmacocinétiques ont montré que l'administration concomitante de pitavastatine et de gemfibrozil entraîne une augmentation de 1,4 fois de l'ASC de la pitavastatine; avec le fénofibrate, l'ASC a augmenté de 1,2 fois.
+ Niacine
Aucune étude d'interaction entre la pitavastatine et la niacine n'a été effectuée. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été observés en cas d'utilisation de niacine en monothérapie. Par conséquent, la pitavastatine doit être administrée avec précaution en cas d'utilisation concomitante de niacine.
+ Acide fusidique
Des cas d'affections musculaires graves tels qu'une rhabdomyolyse, dus à une interaction entre l'acide fusidique et les statines ont été observés. Il est recommandé de suspendre temporairement la pitavastatine pendant toute la durée d'un traitement par l'acide fusidique (voir rubrique 4.4).
+ Rifampicine
L'administration concomitante et simultanée a augmenté de 1,3 fois l'ASC de la pitavastatine, du fait d'un métabolisme hépatique diminué.
+ Ezétimibe
L'administration concomitante de pitavastatine peut entraîner des modifications mineures de l'ASC de la pitavastatine.
+ Inhibiteurs de protéase
L'ézétimibe et ses métabolites glucuroconjugués inhibent l'absorption du cholestérol d'origine alimentaire ou biliaire. L'administration concomitante de pitavastatine n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques d'ézétimibe ou de ses métabolites glucuroconjugués; de même, l'ézétimibe n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques de la pitavastatine.
+ Inhibiteurs du CYP3A4
Les études d'interaction avec l'itraconazole et le jus de pamplemousse, des inhibiteurs connus du CYP3A4, n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques de la pitavastatine.
+ Digoxine
Aucune interaction n'a été mise en évidence entre la digoxine, un substrat connu de la P-gp, et la pitavastatine. Lors de l'administration concomitante, les concentrations de pitavastatine ou de digoxine ne sont pas modifiées significativement.
+ Warfarine
Chez des volontaires sains, à concentration maximale, les paramètres pharmacodynamiques (INR et TP) et pharmacocinétiques de la warfarine ne sont pas modifiés par l'administration concomitante de 4 mg par jour de pitavastatine. Cependant, comme avec les autres statines, chez les patients traités par warfarine, la surveillance du taux de prothrombine ou de l'INR est nécessaire en cas de traitement par pitavastatine.
La pitavastatine est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant toute la durée d'un traitement par pitavastatine.
Pendant la grossesse, le cholestérol et les autres produits de la biosynthèse du cholestérol étant essentiels au développement du ftus, le risque éventuel d'inhibition de la HMG-CoA réductase est prépondérant par rapport au bénéfice du traitement.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction mais sans risque tératogène (voir rubrique 5.3).
En cas de désir de grossesse, le traitement doit être interrompu au moins un mois avant la conception. En cas de grossesse survenant pendant l'utilisation de pitavastatine, le traitement doit être interrompu immédiatement.
La pitavastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). La pitavastatine est excrétée dans le lait des rates. A ce jour, le passage dans le lait maternel n'est pas connu.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En cas de traitement par pitavastatine, aucun événement indésirable ne laisse supposer de diminution de l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines pour les patients.
Des cas de vertiges et de somnolence ont cependant été décrits au cours du traitement.
Dans les essais cliniques contrôlés, aux doses recommandées, moins de 4 % des patients traités par pitavastatine ont arrêté létude pour événements indésirables. Leffet indésirable le plus fréquemment décrit avec la pitavastatine dans les essais cliniques contrôlés est la myalgie.
Résumé des effets indésirables
Aux doses recommandées, les effets indésirables et leurs fréquences, observés dans les essais cliniques contrôlés internationaux et dans le suivi des études sont mentionnés ci-dessous par systèmes de classe dorganes. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 et < 1/100), rares (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent : Anémie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent : Anorexie.
Affections psychiatriques
Peu fréquent : Insomnie.
Affections du système nerveux
Fréquent : Céphalées,
Peu fréquent : Vertiges, dysgueusie, somnolence.
Affections oculaires
Rare : Baisse dacuité visuelle.
Affections de loreille et du labyrinthe
Peu fréquent : Acouphènes.
Affections gastro-intestinales
Fréquent : Constipation, diarrhée, dyspepsie, nausées,
Peu fréquent : Douleurs abdominales, sécheresse buccale, vomissements,
Rare : Glossodynie, pancréatite aiguë.
Affections hépato-biliaires
Peu fréquent : Elévation des transaminases (ASAT, ALAT),
Rare : Ictère cholestatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent: Prurit, éruption cutanée,
Rare : Urticaire, érythème.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : Myalgie, arthralgie,
Peu fréquent : Spasmes musculaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent : Pollakiurie.
Troubles généraux et anomalies au site dadministration
Peu fréquent : Asthénie, malaise, fatigue, dème périphérique.
Dans les essais cliniques contrôlés, une augmentation de la créatine kinase sérique supérieure à 3 fois la limite normale supérieure (LNS) a été observée chez 49 des 2800 patients (1,8%) recevant de la pitavastatine. Dans le programme détudes cliniques, les concentrations supérieure ou égales à 10 fois la LNS associées à des symptômes musculaires étaient rares et nont été observées que chez un patient parmi les 2406 traités par 4mg de pitavastatine (0,04%).
Surveillance post-commercialisation :
Une étude prospective de surveillance de post-commercialisation a été réalisée pendant 2 ans chez approximativement 20 000 patients au Japon. La grande majorité des 20 000 patients de létude était traitée par 1 ou 2mg de pitavastatine; la posologie de 4mg nayant pas été utilisée dans cette étude. 10,4% des patients ont signalé des événements indésirables pour lesquels limputabilité de la pitavastatine ne pouvait être exclue. 7,4% des patients ont arrêté le traitement en raison dévénements indésirables. La fréquence des myalgies était de 1,08%. La majorité des événements indésirables étaient dintensité légère. La fréquence des événements indésirables était plus élevée après 2 ans chez les patients ayant des antécédents dallergie médicamenteuse (20,4%), ou daffection rénale ou hépatique (13,5%). Les effets indésirables et leur fréquence, observés dans cette étude de surveillance post-commercialisation (en dehors des essais cliniques contrôlés internationaux) aux doses recommandées, sont mentionnés ci-après.
Affections hépato-biliaires
Rare : Anomalie de la fonction hépatique, trouble hépatique.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rare : Myopathie, rhabdomyolyse.
Dans cette étude, deux cas de rhabdomyolyse ayant nécessité une hospitalisation (0,01% des patients) ont été décrits. Chez les patients traités par pitavastatine à toutes les doses, des cas de notifications spontanées deffets indésirables musculo-squelettiques, parmi lesquels des cas de myalgie et de myopathie, ont été observés. Des cas de rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë, y compris des décès, ont également été notifiés. Des rapports spontanés des événements ci-dessous ont également été reçus (la fréquence est basée sur celle observée dans les études post AMM):
Affections du système nerveux
Peu fréquent : Hypoesthésie
Affections gastro intestinales
Rare : Gêne abdominale
Effets de la classe des statines
· Les événements indésirables suivants ont été décrits avec certaines statines:
· Troubles du sommeil, dont cauchemars,
· Troubles de la mémoire,
· Troubles de la sexualité,
· Dépression,
· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, notamment lors de traitements prolongés (voir rubrique 4.4).
· Diabète: la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédents dhypertension artérielle).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage.
Un traitement symptomatique ainsi que des mesures complémentaires peuvent être nécessaires.
La fonction hépatique et la concentration de la CK doivent être surveillées. L'hémodialyse présente peu d'intérêt.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: INHIBITEURS DE LA HMG-CoA REDUCTASE, Code ATC: C10AA08.
Mécanisme d'action
La pitavastatine inhibe de façon compétitive la HMG-CoA réductase, l'enzyme régulatrice la biosynthèse hépatique du cholestérol. Elle inhibe ainsi la synthèse du cholestérol par la foie.
Il en résulte une augmentation de l'expression des récepteurs LDL dans le foie, ce qui favorise la capture des LDL circulant dans le sang et diminue les concentrations sanguines de cholestérol total (CT) et de LDL-cholestérol (C-LDL).
L'inhibition prolongée de la synthèse hépatique du cholestérol réduit la sécrétion des VLDL dans le sang, ce qui diminue les concentrations plasmatiques des triglycérides (TG).
Effets pharmacodynamiques
La pitavastatine diminue les taux élevés du LDL-cholestérol, du cholestérol total et des triglycérides et augmente celui du HDL-cholestérol (C-HDL).
Elle diminue l'Apo-B et entraîne des augmentations variables de l'Apo-A1 (voir Tableau 1). Elle diminue également le non-HDL-cholestérol, le rapport TC/C-HDL ainsi que le rapport Apo-B/Apo-A1.
Tableau 1: Effet dose chez les patients présentant une hypercholestérolémie pure (Variation moyenne ajustée entre la valeur initiale et celle de 12 semaines en %).
|
Posologie |
N |
C-LDL |
CT* |
C-HDL |
TG |
Apo-B |
Apo-A1 |
|
|
Placebo |
51 |
-4,0 |
-1,3 |
2,5 |
-2,1 |
0,3 |
3,2 |
|
|
1 mg |
52 |
-33,3 |
-22,8 |
9,4 |
-14,8 |
-24,1 |
8,5 |
|
|
2 mg |
49 |
-38,2 |
-26,1 |
9,0 |
-17,4 |
-30,4 |
5,6 |
|
|
4 mg |
50 |
-46,5 |
-32,5 |
8,3 |
-21,2 |
-36,1 |
4,7 |
*Non corrigé.
Efficacité clinique
Dans les essais cliniques contrôlés, réalisés chez 1687 patients atteints d'hypercholestérolémie pure ou de dyslipidémie mixte, parmi lesquels 1239 patients étaient traités aux doses thérapeutiques (LDL-cholestérol initial moyen d'environ 4,8 mmol/l), la pitavastatine a systématiquement diminué les concentrations de LDL cholestérol, du cholestérol total, du non HDL-cholestérol, des TG et de l'Apo-B et augmenté les concentrations de HDL-cholestérol et de l'Apo-A1.
Les rapports TC/C-HDL et Apo-B/Apo-A1 ont été diminués. Le LDL-cholestérol a été diminué de 38 à 39 % sous pitavastatine 2 mg et de 44 à 45 % sous pitavastatine 4 mg.
La majorité des patients recevant 2 mg ont atteint l'objectif de traitement de la Société Européenne d'Athérosclérose (ou European Atherosclerosis Society (EAS)), représenté par un taux de LDL-cholestérol < 3 mmol/l.
Dans un essai clinique contrôlé, réalisé chez 942 patients âgés de 65 ans et plus (434 traités par pitavastatine 1 mg, 2 mg ou 4 mg) présentant une hypercholestérolémie pure ou une dyslipidémie mixte (C-LDL initial moyen d'environ 4,2 mmol/l), les concentrations de LDL-cholestérol ont été diminuées respectivement de 31 %, 39,0 % et 44,3 % et environ 90 % des patients ont atteint l'objectif thérapeutique de l'EAS.
Plus de 80 % des patients recevaient des traitements concomitants, mais la fréquence des événements indésirables a été comparable dans tous les groupes de traitement. Moins de 5 % des patients ont arrêté l'étude pour événements indésirables.
Les résultats d'efficacité et de tolérance ont été comparables chez les patients dans les différents sous-groupes d'âge (65-69, 70-74 et ≥ 75 ans).
Dans les essais cliniques contrôlés effectués chez 761 patients (dont 507 traités par 4 mg de pitavastatine) présentant une hypercholestérolémie pure ou une dyslipidémie mixte, avec au moins 2 facteurs de risque cardiovasculaire (LDL-cholestérol initial moyen d'environ 4,1 mmol/l), ou une dyslipidémie en présence d'un diabète de type 2 (LDL-cholestérol initial moyen d'environ 3,6 mmol/l), environ 80 % des patients ont atteint l'objectif recommandé par l'EAS (3 ou 2,5 mmol/l, en fonction du risque).
Le LDL-cholestérol a été réduit respectivement de 44 % et 41 % dans les groupes de patients.
Dans les études à long terme, jusqu'à 60 semaines, portant sur l'hypercholestérolémie pure et la dyslipidémie mixte, l'objectif atteint de l'EAS a été maintenu avec une diminution stable et persistante du LDL-cholestérol et les concentrations de HDL-cholestérol ont continué à augmenter.
Dans une étude réalisée chez 1346 patients ayant reçu un traitement par statine pendant 12 semaines (diminution du LDL-cholestérol: 42,3 %, objectif de l'EAS atteint: 69 %, augmentation du HDL-cholestérol: 5,6 %), les résultats obtenus après 52 semaines complémentaires de traitement par pitavastatine à la dose de 4 mg consistaient en une diminution du LDL-cholestérol de 42,9 %, un objectif de l'EAS atteint dans 74 % des cas et une augmentation du HDL-cholestérol de 14,3 %.
Aucun effet bénéfique sur la mortalité et la morbidité d'origine cardiovasculaire n'a été démontré avec la pitavastatine; aucune étude de ce type n'ayant été réalisée dans le programme d'études cliniques.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La pitavastatine est rapidement absorbée à partir du tube digestif supérieur et les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues dans l'heure suivant la prise orale.
L'absorption n'est pas altérée par la prise d'aliments.
La molécule sous forme inchangée subit un cycle entérohépatique et est bien absorbée à partir du jéjunum et de l'iléon.
La biodisponibilité absolue de la pitavastatine est de 51 %.
Distribution
La pitavastatine est liée aux protéines plasmatiques à plus de 99 %, essentiellement à l'albumine et à l'alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution moyen est d'environ 133 l.
La pitavastatine pénètre dans les hépatocytes, son site d'action et le siège de son métabolisme grâce à un transport actif faisant intervenir plusieurs systèmes de transport hépatiques dont l'OATP1B1 et l'OATP1B3.
L'ASC plasmatique est variable, avec un facteur d'environ 4 entre les valeurs les plus faibles et les plus élevées.
Les études menées sur le SLCO1B1 (le gène codant pour l'OATP1B1) laissent penser que le polymorphisme de ce gène pourrait être à l'origine d'une grande partie de la variabilité de l'ASC.
La pitavastatine n'est pas un substrat de la glycoprotéine p.
Métabolisme
La pitavastatine sous forme inchangée constitue la fraction prédominante de la molécule dans le plasma.
Le principal métabolite est la lactone inactive qui est formée via un glucuroconjugué de la pitavastatine de type ester, grâce à l'intervention de glucuronosyltransférases UDP (UGT1A3 et 2B7).
Les études in vitro, menées avec 13 isoformes humaines du cytochrome P450 (CYP), indiquent que le métabolisme de la pitavastatine par le CYP est limité; le CYP2C9 (et dans une moindre mesure le CYP2C8) est responsable du métabolisme de la pitavastatine en métabolites mineurs.
Excrétion
La pitavastatine inchangée est rapidement éliminée du foie dans la bile, mais elle subit un cycle entérohépatique, contribuant à la durée de son action.
Moins de 5 % de la pitavastatine sont excrétés dans l'urine.
La demi-vie d'élimination plasmatique varie entre 5,7 heures (dose unique) et 8.9 heures (plateau) et la moyenne géométrique de la clairance orale apparente est de 43,4 l/h après une dose unique.
Effet des aliments
La concentration plasmatique maximale de pitavastatine a été diminuée de 43 % en présence d'un repas riche en lipides, mais l'ASC est demeurée inchangée.
Populations particulières
Personnes âgées:
Dans une étude pharmacocinétique ayant comparé des volontaires sains jeunes et âgés (≥ 65 ans), l'ASC de la pitavastatine était 1,3 fois plus élevée chez les sujets âgés.
Dans les essais cliniques, chez les patients âgés, aucune conséquence sur l'efficacité et la tolérance de pitavastatine n'a été observée.
Sexe:
Dans une étude pharmacocinétique ayant comparé des volontaires sains de sexe masculin et féminin, l'ASC de la pitavastatine était 1,6 fois plus élevée chez les femmes. Cela n'a pas eu de conséquence sur l'efficacité et la tolérance de pitavastatine chez les femmes dans les essais cliniques.
Groupe ethnique:
Il n'y a pas eu de différence de profil pharmacocinétique de la pitavastatine entre les volontaires sains japonais et caucasiens, lorsque l'âge et le poids corporel sont pris en considération.
Population pédiatrique:
Il n'existe pas de données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique.
Insuffisance rénale:
En cas d'atteinte rénale modérée ainsi que chez les patients hémodialysés, les ASC ont été augmentées respectivement de 1,8 et 1,7 fois (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique:
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), l'ASC était augmentée de 1.6 fois par rapport à celle des sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l'ASC était 3,9 fois plus élevée.
Une diminution de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 4.2).
La pitavastatine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie, de toxicologie après administrations répétées, de génotoxicité et du pouvoir carcinogène, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Des signes de toxicité rénale ont été observés chez le singe à des expositions supérieures à celles atteintes chez l'homme adulte recevant une posologie journalière maximale de 4 mg; l'excrétion urinaire joue cependant un rôle beaucoup plus important chez le singe par rapport aux autres espèces animales.
Les études in vitro avec des microsomes hépatiques montrent qu'un métabolite spécifique pourrait être impliqué chez le singe.
Il est peu probable que les effets rénaux observés chez le singe aient une pertinence clinique pour l'homme; cependant, le risque d'effets indésirables rénaux ne peut être totalement exclu.
La pitavastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité ou la reproduction; aucun effet tératogène n'a été observé.
Cependant, une toxicité maternelle à fortes doses a été observée.
Une étude réalisée chez le rat a montré une mortalité maternelle au terme ou autour du terme, accompagnée du décès des ftus et des nouveau-nés, à des doses de 1 mg/kg/jour (environ 4 fois plus que la plus forte dose chez l'homme, sur la base de l'ASC).
Aucune étude n'a été menée chez les animaux juvéniles.
Lactose monohydraté, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, hypromellose (E464), aluminométasilicate de magnésium, stéarate de magnésium.
Pelliculage: Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), citrate de triéthyle (E1505), silice colloïdale anhydre.
Sans objet.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver la plaquette thermoformée dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en PVC/Aluminium/PVDC blanc, boîte de 7, 28, 30, 90 ou 100 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pour protéger l'environnement, ne pas jeter dans les égouts ou dans les ordures ménagères.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
KOWA PHARMACEUTICAL EUROPE CO LTD
WINNERSH TRIANGLE
WOKINGHAM RG41 5RB
ROYAUME UNI
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 494 618-0 ou 34009 494 618 0 6: 7 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium/PVDC).
· 494 619-7 ou 34009 494 619 7 4: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium/PVDC).
· 494 620-5 ou 34009 494 620 5 6: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium/PVDC).
· 221 149-7 ou 34009 221 149 7 2: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium/PVDC).
· 221 307-1 ou 34009 221 307 1 2: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium/PVDC).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.