RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 31/10/2014
ZAVEDOS 5 mg/5 ml, solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate d'Idarubicine ................................................................................................................... 5 mg
Pour un flacon qsp 5 ml.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution pour perfusion.
4.1. Indications thérapeutiques
· Leucémies aiguës myéloblastiques,
· leucémies aiguës lymphoblastiques en rechute.
4.2. Posologie et mode d'administration
· Leucémies aiguës myéloblastiques (LAM):
Chez l'adulte, la dose recommandée est de 12 mg/m2 par jour en I.V. pendant 3 jours consécutifs, ou 8 mg/m2 par jour en I.V. pendant 5 jours consécutifs.
· Leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL):
Chez l'adulte, la dose recommandée est de 12 mg/m2 par jour en I.V. pendant 3 jours consécutifs; chez l'enfant, la dose recommandée est de 10 mg/m2 par jour en I.V. pendant 3 jours consécutifs.
· Doses cumulatives:
une dose cumulative de 93 mg/m2 apparaît rarement cardiotoxique chez l'adulte. Le petit enfant peut être plus susceptible à la cardiotoxicité cumulative.
Ces schémas posologiques doivent être considérés en tenant compte de l'état hématologique du patient et des doses des autres cytotoxiques associés.
Mode d'administration
Voie intraveineuse stricte: la solution reconstituée doit être injectée dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %, en 5 à 10 minutes.
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
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Attention: Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est intraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose des tissus environnants. Dans ce cas, il convient d'interrompre immédiatement l'injection. |
Modalités de manipulation
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La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précautions. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants:
· insuffisance rénale ou hépatique grave,
· infections non contrôlées,
· femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.6),
· en association avec le vaccin contre la fièvre jaune.
Ce médicament est généralement déconseillé dans les cas suivants:
· sujet présentant une cardiopathie avec insuffisance myocardique,
· association avec les vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune),
· association avec la phénytoïne à visée prophylactique.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'administration de ZAVEDOS doit se faire sous stricte surveillance médicale.
Une surveillance hématologique et cardiaque stricte est nécessaire.
Certaines leucémies secondaires aux agents anticancéreux (voir rubrique 4.8) peuvent être curables à condition d'une prise en charge précoce et adaptée. En conséquence, tout patient traité par l'idarubicine doit faire l'objet d'une surveillance hématologique.
Précautions d'emploi
L'administration aux doses thérapeutiques induit constamment une myélodépression: une surveillance hématologique sanguine et médullaire très attentive est nécessaire.
La lyse des cellules leucémiques peut induire une hyperuricémie qu'il convient de surveiller et de prévenir.
Avant d'entreprendre le traitement antileucémique, il est nécessaire de mettre en uvre les mesures appropriées pour contrôler toutes infections systémiques.
La survenue possible de troubles cardiovasculaires exige un bilan préalable et des contrôles cardiologiques (cliniques, électriques et fonctionnels).
Il semble indispensable de diminuer les doses chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
Vaccin contre la fièvre jaune:
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune).
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous -jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Phénytoïne (et par extrapolation fosphenytoine):
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique ou risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.
Associations à prendre en compte
Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus).
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
ZAVEDOS est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
· Hypoplasie médullaire importante qui peut être responsable d'affections graves voire fatales;
· Alopécie réversible à l'arrêt du traitement;
· Troubles digestifs: nausées, vomissements, diarrhée;
· Stomatites, sophagites;
· Elévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine dans 20 à 30 pour cent des cas;
· Rashs cutanés;
· Troubles du rythme cardiaque aigus, insuffisance cardiaque aiguë ou tardive (rare avant une dose cumulée de 93 mg/m2);
· Coloration rouge des urines 24 à 48 heures après le traitement.
Comme avec d'autres agents anticancéreux altérant l'ADN, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observés après traitement combiné incluant une anthracycline.
Avec les inhibiteurs de la topoisomérase II, il a été rapporté une incidence plus élevée qu'attendue de leucémies secondaires se présentant comme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4. De telles formes peuvent présenter une courte période de latence (de 1 à 3 ans). Ces formes, accessibles à un traitement curatif, nécessitent un diagnostic précoce et un traitement adapté à visée curative (voir rubrique 4.4.).
Le surdosage comporte un risque de toxicité myocardique aiguë et différée et de majoration de la myélodépression et des autres effets indésirables.
L'administration de très fortes doses d'idarubicine risque de provoquer une toxicité myocardique aiguë dans les 24 heures et une myélodépression sévère pendant les 7 à 14 jours suivants.
Le traitement repose sur le maintien des fonctions vitales dans des unités de soins spéciales, cette période comporte des mesures comme des transfusions sanguines et des soins infirmiers palliatifs.
Des cas d'insuffisance cardiaque différée ont été observés plusieurs mois après le surdosage en anthracyclines.
Il convient donc de surveiller soigneusement le patient et, si des signes d'insuffisance cardiaque se déclarent, d'instaurer le traitement adéquat.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Anthracyclines et apparentés
Code ATC: L01DB06
Antibiotique cytotoxique de la famille des anthracyclines.
L'idarubicine interagit avec l'ADN en s'intercalant entre 2 bases adjacentes, interagit avec la topoisomérase II, et a un effet inhibiteur sur la synthèse des acides nucléiques.
La modification apportée sur la position 4 du noyau de l'anthracycline confère à l'idarubicine une forte lipophilie; de ce fait, l'idarubicine présente une meilleure pénétration intracellulaire que la doxorubicine ou la daunorubicine.
Le principal métabolite, l'idarubicinol, a montré une activité antitumorale in vivo et in vitro, sur des modèles expérimentaux.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration I.V. chez des patients présentant des fonctions rénales ou hépatiques normales, la demi-vie d'élimination de l'idarubicine se situe entre 11 et 25 heures.
97 et 94 % respectivement d'idarubicine et d'idarubicinol, métabolite actif, sont liés aux protéines plasmatiques.
Le médicament a été dosé dans les cellules sanguines et médullaires nucléées de patients leucémiques. Ces études montrent que les concentrations cellulaires d'idarubicine atteignent leur maximum quelques minutes après l'injection. Les concentrations d'idarubicine et d'idarubicinol dans les cellules nucléées du sang et de la moelle sont plus de 100 fois supérieures aux concentrations plasmatiques.
La valeur extrêmement élevée de la clairance plasmatique totale (0,7 à 0,9 l/min.), bien supérieure au débit hépatique prévu, traduit une élimination lente due à une distribution importante du produit dans les tissus et suggère l'existence d'un métabolisme extra-hépatique important.
L'idarubicine est en grande partie transformée en un métabolite actif, l'idarubicinol, dont la demi-vie d'élimination est plus lente entre 41 et 69 heures.
La vitesse d'élimination de ZAVEDOS est à peu près comparable dans le plasma et les cellules, sa demi-vie terminale est d'environ 15 heures.
L'idarubicine, métabolisée en majeure partie sous forme d'idarubicinol est éliminée par voie biliaire et rénale.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les tests in vitro et in vivo ont mis en évidence des effets mutagènes de l'idarubicine.
L'idarubicine est embryotoxique, tératogène chez le Rat et toxique pour les organes reproducteurs.
L'idarubicine, comme les autres anthracyclines et agents cytotoxiques, est carcinogène chez le Rat.
Glycérol, acide chlorhydrique (qs pH 3-4), eau pour préparations injectables.
L'association avec l'héparine entraîne une précipitation du produit.
Un contact prolongé avec une solution de pH alcalin entraîne une dégradation de l'idarubicine.
2 ans pour le flacon en verre.
3 ans pour le flacon en polypropylène.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
5 ml en flacon de verre (type I) incolore muni d'un bouchon en chlorobutyle, serti par une capsule aluminium, muni d'une surcapsule de type flip-off.
5 ml en flacon de polypropylène muni d'un bouchon élastomère d'halobutyl recouvert de téflon serti par une capsule d'aluminium.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Du fait de la nature toxique de ZAVEDOS, les recommandations suivantes doivent être suivies:
· le personnel médical doit être entraîné à l'administration de ce type de médicament,
· toute femme enceinte doit être exclue de la manipulation de ce médicament
· en cas de fuite ou de renversement du produit, la surface doit être traitée puis laissée en contact avec l'hypochlorite de sodium dilué (1% de chlore libre) puis rincée avec de l'eau,
· en cas de contact accidentel de la solution avec la peau ou les yeux, laver immédiatement et abondamment à l'eau ou à l'eau savonneuse ou avec une solution de bicarbonate de sodium, et consulter un médecin,
· Tous les objets utilisés pour l'administration et le nettoyage (y compris les gants) ainsi que les flacons entamés doivent être placés dans des sacs spéciaux destinés à l'incinération.
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2.)
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
PFIZER HOLDING FRANCE
23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE
75014 PARIS
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 561 088-4: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 562 865-4: 5 ml en flacon (polypropylène). Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.