RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 16/09/2014
CRESTOR 5 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Sous forme de rosuvastatine calcique
Pour un comprimé pelliculé.
Chaque comprimé contient 94,88 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.
Comprimé de couleur jaune, rond, gravé «ZD4522» et «5» sur une face et lisse sur lautre face.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des hypercholestérolémies
Adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans ou plus avec hypercholestérolémies pures (type IIa incluant les hypercholestérolémies familiales hétérozygotes) ou dyslipidémies mixtes (type IIb) en complément dun régime lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (exercice, perte de poids) nest pas suffisante.
Hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément dun régime et dautres traitements hypolipidémiants (notamment laphérèse des LDL) ou lorsque ces traitements ne sont pas appropriés.
Prévention des événements cardiovasculaires
Prévention des événements cardiovasculaires majeurs chez les patients estimés à haut risque de faire un premier événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs de risque.
4.2. Posologie et mode d'administration
Avant de débuter le traitement, le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant adapté quil devra continuer pendant toute la durée du traitement.
La posologie sera adaptée selon lobjectif thérapeutique et la réponse du patient, en fonction des recommandations en vigueur.
Crestor peut être administré à tout moment de la journée, indépendamment des repas.
Traitement des hypercholestérolémies
La dose initiale recommandée est de 5 ou 10 mg une fois/jour par voie orale aussi bien chez les patients naïfs que chez les patients précédemment traités par un autre inhibiteur de lHMG-CoA Réductase. Pour un patient donné, le choix de la dose initiale devra tenir compte du taux de LDL-C, du risque cardiovasculaire potentiel ainsi que du risque de survenue deffets indésirables.
Une augmentation de la posologie à la dose supérieure peut se faire après 4 semaines si besoin est (voir rubrique 5.1).
Compte-tenu de laugmentation du nombre deffets indésirables observés à la dose de 40 mg par rapport aux doses plus faibles (voir rubrique 4.8), une dose maximale de 40 mg (2 fois 20 mg) ne sera envisagée que chez des patients présentant une hypercholestérolémie sévère avec un risque cardiovasculaire élevé (en particulier ceux présentant une hypercholestérolémie familiale) nayant pas atteint lobjectif thérapeutique fixé à une dose de 20 mg/jour et qui feront lobjet dun suivi régulier (voir rubrique 4.4). Il est recommandé que lavis dun spécialiste soit pris lors de linitiation dune dose à 40 mg.
Prévention des événements cardiovasculaires
Dans létude de réduction du risque des événements cardiovasculaires, la dose utilisée était de 20 mg une fois par jour (voir rubrique 5.1).
Population pédiatrique
Lutilisation en pédiatrie doit être exclusivement réservée aux spécialistes.
Enfants et adolescents de 6 à 17 ans (stades II-V sur léchelle de Tanner).
Chez les enfants et les adolescents ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose dinitiation usuelle est de 5 mg par jour.
· Chez les enfants âgés de 6 à 9 ans présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose usuelle varie entre 5 et 10 mg une fois par jour par voie orale. La sécurité demploi et lefficacité des doses supérieures à 10 mg nont pas été étudiées dans cette population.
· Chez les enfants âgés de 10 à 17 ans présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose usuelle varie entre 5 et 20 mg une fois par jour par voie orale. La sécurité demploi et lefficacité des doses supérieures à 20 mg nont pas été étudiées dans cette population.
Les ajustements posologiques doivent être réalisés en fonction de la réponse individuelle et de la tolérance au traitement de la population pédiatrique, en tenant compte des recommandations sur les traitements pédiatriques (voir rubrique 4.4). Les enfants et adolescents doivent suivre un régime hypocholestérolémiant standard avant linitiation du traitement par rosuvastatine, le régime devant être poursuivi pendant la période de traitement.
Lexpérience chez les enfants présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote est limitée à un petit nombre denfants âgés de 8 à 17 ans.
La dose de 40 mg ne doit pas être utilisée dans la population pédiatrique.
Enfants de moins de 6 ans :
La sécurité demploi et lefficacité de lutilisation chez les enfants de moins de 6 ans nont pas été étudiées. Pour cette raison, Crestor nest pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 6 ans.
Utilisation chez le sujet âgé
Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients > 70 ans (voir rubrique 4.4).
Aucun autre ajustement thérapeutique lié à lâge nest nécessaire
Posologie chez linsuffisant rénal
En cas dinsuffisance rénale légère à modérée, aucun ajustement posologique nest nécessaire.
Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60ml/min),
La dose de 40 mg est également contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance rénale modérée.
En cas dinsuffisance rénale sévère, tous les dosages de Crestor sont contre-indiqués (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Posologie chez linsuffisant hépatique
Chez les patients avec un score de Child-Pugh ≤ 7, aucune augmentation de lexposition systémique à la rosuvastatine na été observée.
Chez les patients avec un score de Child-Pugh de 8 ou 9 : une augmentation de lexposition systémique à la rosuvastatine a été observée (voir rubrique 5.2). Chez ces patients une évaluation de la fonction rénale sera réalisée (voir rubrique 4.4).
Chez les patients avec un score de Child-Pugh > 9 : aucune donnée nest disponible.
Crestor est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).
Particularités ethniques
Une augmentation de lexposition systémique a été observée chez les sujets asiatiques (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients ayant des origines asiatiques. La dose de 40 mg est contre-indiquée chez ces patients.
Polymorphismes génétiques
Certains types spécifiques de polymorphismes génétiques sont connus pour induire une augmentation de lexposition à la rosuvastatine (voir rubrique 5.2). Chez les patients connus pour présenter ces types spécifiques de polymorphismes, une dose journalière plus faible de Crestor est recommandée.
Posologie chez les patients présentant des facteurs prédisposant de myopathie
La dose initiale recommandée est de 5 mg chez les patients présentant des facteurs prédisposant de myopathie (voir rubrique 4.4).
La dose de 40 mg est contre-indiquée chez ces patients (voir rubrique 4.3).
Traitements concomitants
La rosuvastatine est un substrat de divers transporteurs protéiques (par exemple OATP1B1 et BCRP). Le risque de myopathie (y compris de rhabdomyolyse) est augmenté lorsque Crestor est administré de façon concomitante avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de rosuvastatine en raison de leurs interactions avec ces transporteurs protéiques (par exemple la ciclosporine et certains inhibiteurs de protéases, y compris des associations de ritonavir avec latazanavir, le lopinavir et/ou le tipranavir ; voir rubriques 4.4 et 4.5). Si possible, des alternatives thérapeutiques doivent être considérées et, si nécessaire, un arrêt temporaire du traitement par Crestor doit être envisagé. Dans les situations où la co-administration de ces médicaments avec Crestor est inévitable, le bénéfice et le risque du traitement associé et les ajustements posologiques de Crestor doivent être attentivement pris en considération (voir rubrique 4.5).
· Hypersensibilité à la rosuvastatine ou à l'un des constituants du médicament.
· Affection hépatique évolutive y compris élévations inexpliquées et prolongées des transaminases sériques et toute augmentation des transaminases sériques au delà de 3 fois la limite supérieure de la normale.
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
· Myopathie.
· Ciclosporine.
· Grossesse, allaitement et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyens contraceptifs appropriés.
La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients présentant des facteurs prédisposant de myopathie/rhabdomyolyse. Ces facteurs incluent :
· Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60 ml/min).
· Hypothyroïdie.
· Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires génétiques.
· Antécédents personnels d'atteinte musculaire avec un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase ou un fibrate.
· Consommation excessive d'alcool.
· Situations favorisant une élévation des taux plasmatiques de rosuvastatine.
· Patients asiatiques.
· Association aux fibrates.
(Voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalement dorigine tubulaire, a été observée chez les patients traités par de fortes doses de Crestor, en particulier à la dose de 40 mg.
Elle est, dans la plupart des cas, transitoire ou intermittente. Cette protéinurie napparaît pas être un facteur prédictif dune affection rénale aiguë ou évolutive (voir rubrique 4.8).
Le taux de notification dévènements rénaux sérieux depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de 40 mg.
Des tests fonctionnels rénaux devront être envisagés régulièrement au cours du suivi des patients traités par une dose de 40 mg.
Effets musculaires
Des effets musculaires tels que des myalgies, des myopathies et rarement des rhabdomyolyses ont été observés chez des patients traités par Crestor à toutes les doses, en particulier aux doses > 20 mg.
De très rares cas de rhabdomyolyses ont été rapportés lors de lutilisation dézétimibe en association avec les inhibiteurs de lHMG-CoA réductase. Une interaction pharmacodynamique ne peut pas être exclue (voir rubrique 4.5) et toute précaution doit être prise lors dune utilisation associée. Comme avec les autres inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, le taux de notification de rhabdomyolyses associé à Crestor depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de 40 mg.
Dosage de la créatine phosphokinase (CPK)
Le dosage des CPK ne doit pas être pratiqué après un effort musculaire intense ou en présence dune autre cause possible délévation des CPK qui pourrait fausser linterprétation des résultats. Si le taux de CPK initial est significativement élevé (supérieur à 5 fois la normale), le taux devra être recontrôlé dans les 5 à 7 jours suivants. Si le taux initial de CPK > 5 fois la normale est confirmé, le traitement ne devra pas être débuté.
Avant le traitement
Crestor, comme les autres inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, sera prescrit avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant de myopathie/rhabdomyolyse.
Ces facteurs incluent :
· insuffisance rénale,
· hypothyroïdie,
· antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire génétique,
· antécédents personnels datteinte musculaire avec un autre inhibiteur de lHMG-CoA réductase ou avec un fibrate,
· consommation excessive dalcool,
· âge > 70 ans,
· situations favorisant une élévation des taux plasmatiques de rosuvastatine (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.2).
· association aux fibrates.
Dans ces situations, il est nécessaire de bien évaluer lintérêt du traitement et de surveiller le patient au plan clinique. Si le taux initial de CPK est significativement élevé (supérieur à 5 fois la normale), le traitement ne doit pas être débuté.
Pendant le traitement
Il convient de demander au patient de signaler immédiatement tout symptôme musculaire inexpliqué, à type de douleurs, fatigue musculaire, crampes, particulièrement si elles sont associées à des malaises ou de la fièvre. Un dosage des CPK doit être pratiqué chez ces patients. Le traitement sera interrompu en cas délévation importante des CPK (supérieure à 5 fois la normale) ou en cas de symptomatologie musculaire importante avec gêne fonctionnelle quotidienne (même si les CPK sont inférieures à 5 fois la normale). Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK revient à la normale, la ré-introduction de Crestor ou dun autre inhibiteur de lHMG-CoA réductase, à la dose la plus faible pourra être envisagée sous surveillance clinique attentive. En labsence de signes cliniques, la surveillance systématique des CPK nest pas nécessaire.
De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune ont été signalés pendant ou après le traitement par les statines, y compris la rosuvastatine. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persiste malgré larrêt du traitement par la statine.
Durant les études cliniques, il na pas été mis en évidence daugmentation des effets musculaires chez quelques patients traités par Crestor en association à dautres traitements.
Cependant, une augmentation de lincidence des cas de myosites et de myopathies a été observée chez des patients traités par des inhibiteurs de lHMG-CoA réductase en association avec des fibrates dont le gemfibrozil, la ciclosporine, lacide nicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteurs de la protéase et les macrolides.
Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie quand il est associé à certains inhibiteurs de lHMG-CoA réductase. Lassociation de Crestor et du gemfibrozil nest donc pas recommandée. Le bénéfice obtenu de lassociation de Crestor avec les fibrates ou la niacine sur les paramètres lipidiques sera évalué en fonction du risque potentiel de telles associations. La dose de 40 mg est contre-indiquée en cas dassociation aux fibrates. (Voir rubriques 4.5 et 4.8).
Lassociation de la rosuvastine et de lacide fusidique nest pas recommandée. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains cas mortels) ont été signalés chez les patients recevant cette association (voir rubrique 4.5).
Crestor ne doit pas être utilisé en cas de survenue de symptômes graves, aigus suggérant une myopathie ou prédisposant à lapparition dune insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (ex. infection aiguë sévère, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, troubles métaboliques, électrolytiques ou endocriniens sévères ou épilepsie non contrôlées).
Effets hépatiques
Comme les autres inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, Crestor doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant dimportantes quantités dalcool et/ou présentant des antécédents de maladie hépatique.
Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement et 3 mois après. Une élévation des transaminases supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale doit conduire à larrêt du traitement ou à une diminution de la dose. Le taux de notification dévènements hépatiques sérieux (consistant principalement à une augmentation des transaminases hépatiques) depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de 40 mg.
Chez les patients avec une hypercholestérolémie secondaire à une hypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, la pathologie sous-jacente devra être traitée avant tout démarrage dun traitement par Crestor.
Particularités ethniques
Les études de pharmacocinétique montrent une augmentation de lexposition chez des sujets asiatiques comparativement aux caucasiens (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
Inhibiteurs de protéases
Une augmentation de lexposition systémique à la rosuvastatine a été observée chez les sujets recevant de façon concomitante de la rosuvastatine avec divers inhibiteurs de protéases en association avec le ritonavir. Il doit être pris en considération à la fois le bénéfice hypolypémiant de lutilisation de Crestor chez les patients atteints du VIH recevant des inhibiteurs de protéases et laugmentation potentielle des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine, à linitiation du traitement et par la suite, en augmentant la posologie de Crestor chez les patients traités avec des inhibiteurs de protéases. Lutilisation concomitante avec certains inhibiteurs de protéases nest pas recommandée à moins que la posologie de Crestor soit ajustée (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Intolérance au lactose
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Pneumopathie interstitielle
Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes peuvent comprendre une dyspnée, une toux non productive et une altération de létat de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.
Diabète
Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe thérapeutique; augmentent la glycémie, et chez certains patients, à haut risque de développer un diabète, peuvent induire une hyperglycémie, où les traitements conventionnels du diabète sont appropriés. Cependant avec les statines, ce risque est compensé par la réduction du risque vasculaire et ne devrait donc pas être une raison pour interrompre le traitement. Les patients à risque (glycémie à jeun 5,6 à 6,9 mmol / L, IMC> 30 kg/m², augmentation des triglycérides, hypertension) doivent être surveillés à la fois cliniquement et biologiquement, conformément aux recommandations nationales.
Dans l'étude JUPITER, la fréquence globale de diabète de type II rapportée, chez les patients ayant une glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l a été de 2,8% avec la rosuvastatine et de 2,3% avec le placebo, la plupart du temps.
Population pédiatrique
Lévaluation de la croissance (taille), du poids, de lIMC (indice de masse corporelle), et les caractéristiques secondaires de maturation sexuelle en fonction des stades de Tanner chez les patients pédiatriques de 6 à 17 ans traités par de la rosuvastatine sont limitées à une période de deux ans. Après deux ans de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids et lIMC ou la maturation sexuelle na été détecté (voir rubrique 5.1).
Dans une étude clinique réalisée chez les adolescents et les enfants recevant de la rosuvastatine pendant 52 semaines, les élévations de CPK > 10x LSN et les symptômes musculaires suivant un exercice ou une augmentation de lactivité physique ont été observés plus fréquemment que dans les essais cliniques conduits chez ladulte (voir rubrique 4.8).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effet de ladministration concomitante de médicaments sur la rosuvastine
Inhibiteurs des transporteurs protéiques : La rosuvastatine est un substrat pour certains transporteurs protéiques, dont le transporteur hépatocytaire d'influx OATP1B1 et le transporteur defflux BCRP. Ladministration concomitante de Crestor avec des médicaments inhibiteurs de ces transporteurs protéiques peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine et un risque accru de myopathie (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5 Tableau 1).
Ciclosporine : Lors de ladministration concomitante de Crestor et de ciclosporine, les valeurs de lASC de la rosuvastatine sont en moyenne 7 fois plus élevées que celles observées chez le volontaire sain (voir Tableau 1). Crestor est contre-indiqué chez les patients recevant de la ciclosporine de façon concomitante (voir rubrique 4.3). Ladministration concomitante de ciclosporine et de Crestor ne modifie pas les concentrations plasmatiques de ciclosporine.
Inhibiteurs de protéases : Bien que le mécanisme exact dinteraction nait pas été élucidé, une utilisation concomitante dinhibiteurs de protéases peut augmenter fortement lexposition à la rosuvastatine (voir Tableau 1). Par exemple, au cours dune étude de pharmacocinétique conduite chez des volontaires sains, ladministration concomitante de la rosuvastatine 10 mg avec une association de deux inhibiteurs de protéases (300 mg datazanavir / 100 mg de ritonavir) a entraîné une augmentation de lASC et du Cmax de la rosuvastatine, respectivement denviron 3 et 7 fois leur valeur.
Lutilisation concomitante de Crestor et de certaines associations dinhibiteurs de protéases peut être envisagé après un examen attentif des ajustements de la posologie de Crestor basés sur laugmentation attendue de lexposition à la rosuvastatine (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5 Tableau 1).
Gemfibrozil et autres hypolipémiants : Lassociation de Crestor et du gemfibrozil, augmente la concentration maximale (Cmax) et lASC (multipliées par deux) de la rosuvastatine (voir rubrique 4.4).
Sur la base de données détudes dinteractions spécifiques, aucune interaction pharmacocinétique significative avec le fénofibrate nest attendue ; cependant une interaction pharmacodynamique peut survenir. Le gemfibrozil, le fénofibrate, les autres fibrates et la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (doses ³ à 1g/jour), administrés en association avec certains inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, augmentent le risque de myopathie, probablement parce quils sont eux-mêmes à lorigine de myopathie lorsquils sont administrés seuls. La dose de 40 mg est contre-indiquée lors de lassociation aux fibrates (Voir rubriques 4.3 et 4.4). Ces patients doivent aussi débuter leur traitement avec la dose de 5 mg.
Ezétimibe : Lutilisation concomitante de Crestor 10mg et de 10 mg dézétimibe entraîne une augmentation de lASC de la rosuvastatine de 1,2 fois sa valeur chez les patients présentant une hypercholestérolémie (Voir Tableau 1). Une interaction pharmacodynamique, au regard des effets indésirables, entre Crestor et lézétimibe ne peut pas être exclue (voir rubrique 4.4).
Antiacides : La prise concomitante de Crestor et dun antiacide contenant un hydroxyde daluminium et de magnésium entraîne une diminution de la concentration plasmatique de rosuvastatine denviron 50%. Cet effet diminue si lantiacide est administré 2 heures après Crestor. La signification clinique de cette interaction na pas été étudiée.
Érythromycine : Lutilisation concomitante de Crestor et dérythromycine entraîne une diminution de 20% de lASC et une diminution de 30% de la concentration maximale (Cmax) de rosuvastatine. Cette interaction peut être due à une augmentation de la motilité intestinale induite par lérythromycine.
Cytochrome P450 : Les résultats des études in vitro et in vivo montrent que la rosuvastatine nest ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450. De plus, la rosuvastatine est un substrat mineur pour ces isoenzymes. Par conséquent, aucune interaction résultant du métabolisme via le cytochrome P450 nest attendue. Aucune interaction cliniquement significative na été observée entre la rosuvastatine et le fluconazole (inhibiteur du CYP2C9 et CYP3A4) ou le kétoconazole (inhibiteur du CYP2A6 et CYP3A4).
Interactions nécessitant des ajustements de la posologie de rosuvastatine (voir Tableau 1) :
Lorsquil est nécessaire de co-administrer Crestor avec dautres médicaments connus pour augmenter lexposition à la rosuvastatine, la posologie de Crestor doit être ajustée. Commencer avec une dose de Crestor® 5 mg une fois par jour si laugmentation attendue de lexposition (ASC) est dapproximativement 2 fois sa valeur ou plus. La dose maximale journalière de Crestor doit être ajustée afin que lexposition attendue à la rosuvastatine ne soit pas supérieure à celle dune dose journalière de 40 mg de Crestor sans interaction médicamenteuse, comme par exemple une dose de Crestor 20 mg avec du gemfibrozil (augmentation de lexposition de 1,9 fois), et une dose de Crestor 10 mg avec lassociation ritonavir/atazanavir (augmentation de lexposition de 3,1 fois).
Tableau 1. Effet de ladministration concomitante de médicaments sur lexposition à la rosuvastatine (ASC ; par ordre décroissant de surface) à partir des essais cliniques publiés
Schéma posologique du médicament administré en association |
Schéma posologique de la rosuvastatine |
Modification de lASC de la rosuvastatine* |
Ciclosporine 75 mg 2 fois/jour jusquà 200 mg 2 fois/jour, 6 mois |
10 mg 1 fois/jour, 10 jours |
↑ 7,1 fois |
Atazanavir 300 mg / Ritonavir 100 mg 1 fois/jour, 8 jours |
10 mg, dose unique |
↑ 3,1 fois |
Lopinavir 400 mg / Ritonavir 100 mg 2 fois/jour, 17 jours |
20 mg 1 fois/jour, 7 jours |
↑ 2,1 fois |
Clopidogrel 300 mg dose de charge, suivi de 75 mg à 24h |
20 mg, dose unique |
↑ 2 fois |
Gemfibrozil 600 mg 2 fois/jour, 7 jours |
80 mg, dose unique |
↑ 1,9 fois |
Eltrombopag 75 mg 1 fois/jour, 10 jours |
10 mg, dose unique |
↑ 1,6 fois |
Darunavir 600 mg / Ritonavir 100 mg 2 fois/jour, 7 jours |
10 mg 1 fois/jour, 7 jours |
↑ 1,5 fois |
Tipranavir 500 mg / Ritonavir 200 mg 2 fois/jour, 11 jours |
10 mg, dose unique |
↑ 1,4 fois |
Dronédarone 400 mg 2 fois/jour |
Non disponible |
↑ 1,4 fois |
Itraconazole 200 mg 1 fois/jour, 5 jours |
10 mg, dose unique |
↑ 1,4 fois** |
Ezétimibe 10 mg 1 fois/jour, 14 jours |
10 mg 1 fois/jour, 14 jours |
↑ 1,2 fois** |
Fosamprénavir 700 mg / Ritonavir 100 mg 2 fois/jour, 8 jours |
10 mg, dose unique |
↔ |
Aleglitazar 0,3 mg, 7 jours |
40 mg, 7 jours |
↔ |
Silymarine 140 mg 3 fois/jour, 5 jours |
10 mg, dose unique |
↔ |
Fénofibrate 67 mg 3 fois/jour, 7 jours |
10 mg, 7 jours |
↔ |
Rifampicine 450 mg 1 fois/jour, 7 jours |
20 mg, dose unique |
↔ |
Kétoconazole 200 mg 2 fois/jour, 7 jours |
80 mg, dose unique |
↔ |
Fluconazole 200 mg 1 fois/jour, 11 jours |
80 mg, dose unique |
↔ |
Erythromycine 500 mg 4 fois/jour, 7 jours |
80 mg, dose unique |
↓ 28% |
Baicaline 50 mg 3 fois/jour, 14 jours |
20 mg, dose unique |
↓ 47% |
*Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) représentent le rapport entre l'administration concomitante des deux produits et la rosuvastatine seule. Les résultats présentés en % représentent la différence relative en % par rapport à la rosuvastatine seule. Une augmentation est indiquée par « ↑ », aucun changement par « ↔ », une diminution par « ↓ ». **Plusieurs études dinteraction ont été effectuées à différentes doses de Crestor, le tableau met en évidence le rapport le plus significatif. |
Effet de la rosuvastatine sur les médicaments co-administrés
AntiVitamine K : Comme avec les autres inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, linitiation du traitement ou laugmentation de la posologie de Crestor chez les patients traités par AVK (par exemple la warfarine ou un autre anticoagulant coumarinique) peut entraîner une augmentation de lINR.
Larrêt de Crestor ou la baisse de sa posologie peut entraîner une diminution de lINR. Dans ces conditions, une surveillance de lINR est recommandée.
Contraception orale / traitement hormonal substitutif (THS) : Lutilisation concomitante de Crestor et dune contraception orale entraîne une augmentation de lASC de léthinylestradiol et du norgestrel (respectivement de 26% et 34%). Ces augmentations de taux plasmatiques doivent être prises en compte lors du choix de la dose du contraceptif oral. Il nexiste pas de données pharmacocinétiques disponibles pour des sujets traités simultanément par Crestor et un THS, par conséquent, un effet similaire ne peut être exclu. Cette association a été cependant largement utilisée chez des femmes au cours des essais cliniques et a été bien tolérée.
Autres médicaments :
Digoxine : Sur la base de données détudes dinteractions spécifiques, aucune interaction cliniquement significative avec la digoxine nest attendue.
Acide fusidique : Les interactions entre la rosuvastatine et lacide fusidique nont pas été étudiées. Comme avec les autres statines, des évènements indésirables musculaires, y compris des rhabdomyolyses, ont été signalés depuis la commercialisation de la rosuvastatine lorsquelle est donnée de façon concomitante avec lacide fusidique.
Par conséquent, lassociation de la rosuvastatine et de l'acide fusidique n'est pas recommandée. Larrêt temporaire du traitement par la rosuvastatine est recommandé si possible. Si lassociation ne peut être évitée, les patients devront faire lobjet dune surveillance étroite.
Population pédiatrique
Les études dinteraction nont été réalisées que chez ladulte. Létendue des interactions dans la population pédiatrique nest pas connue.
Crestor est contre-indiqué pendant la grossesse et lallaitement.
Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraception adéquates.
Le cholestérol et ses dérivés étant essentiels au développement du ftus, le risque potentiel de linhibition de lHMG-CoA réductase prime sur le bénéfice attendu dun traitement par statine lors dune grossesse. Les études sur lanimal mettent en évidence une toxicité limitée sur la reproduction (voir rubrique 5.3). En cas de découverte dune grossesse pendant le traitement, celui-ci doit être interrompu immédiatement.
Chez le rat, la rosuvastatine est excrétée dans le lait. Dans lespèce humaine, il ny a pas de données concernant le passage de la rosuvastatine dans le lait maternel (voir rubrique 4.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables observés avec Crestor sont généralement légers et transitoires.
Dans les essais cliniques contrôlés, moins de 4% des patients traités par Crestor ont dû arrêter le traitement en raison deffets indésirables.
Tableau des effets indésirables
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables de la rosuvastatine, identifiés au cours des essais cliniques et après commercialisation. Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés en fonction de leur fréquence et de leur classe de système dorganes.
Les fréquences des effets indésirables sont classées selon la convention suivante :
Fréquents (≥ 1/100 - < 1/10) ; Peu Fréquents (≥ 1/1000 - < 1/100) ; Rares (≥ 1/10000 - < 1/1000) ; Très rares (<1/10000) ; Inconnus (fréquence ne pouvant pas être estimée avec les données disponibles).
Tableau 2. Effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques et après commercialisation
Classe de Système dorganes |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
Très rare |
Inconnu |
Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Thrombocytopénie |
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Affections du système immunitaire |
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Réactions dhypersensibilité y compris angio-dème |
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Affections endocriniennes |
Diabète de type II1 |
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Affections psychiatriques |
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|
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Dépression |
Affections du système nerveux |
Céphalées Sensations vertigineuses |
|
|
Polyneuropathie Perte de mémoire |
Neuropathie périphérique
Troubles du sommeil (y compris insomnies et cauchemars) |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
|
|
|
|
Toux Dyspnée |
Affections gastro-intestinales |
Constipation Nausée Douleur abdominale |
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Pancréatite |
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Diarrhée |
Affections hépatobiliaires |
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Augmentation des transaminases |
Ictère Hépatite |
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Affections de la peau et du tissus sous-cutané |
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Prurit Rash Urticaire |
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Syndrome de Stevens-Johnson |
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Myalgie |
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Myopathie (y compris myosite) Rhabdomyolyse |
Arthralgie |
Tendinopathies, quelques fois compliquées par une rupture du tendon
Myopathie nécrosante à médiation auto-immune |
Affections du rein et des voies urinaires |
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Hématurie |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
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Gynécomastie |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Asthénie |
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dème |
1 : la fréquence dépendra de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol /L, IMC> 30 kg/m², augmentation des triglycérides, antécédents d'hypertension).
Comme avec les autres inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, lincidence des événements indésirables semble être dose-dépendante.
Effets rénaux : Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalement dorigine tubulaire, a été observée chez des patients traités par Crestor. Les modifications des protéines urinaires dabsence ou traces à ++ ou plus ont été observées chez moins de 1% des patients traités par 10 mg et 20 mg, et chez approximativement 3% des patients traités par 40 mg. Une augmentation mineure des modifications dabsence ou traces à + a été observée avec la dose de 20 mg.
Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément alors que le traitement est poursuivi. La revue des données issues des essais cliniques et de lexpérience depuis la mise sur le marché na pas identifié de lien de causalité entre la protéinurie et une affection rénale aiguë ou évolutive.
Une hématurie a été observée chez des patients traités par Crestor et les données des essais cliniques montrent que le taux de survenue est faible.
Effets musculaires : Des effets musculaires tels des myalgies, des myopathies (y compris myosites) et rarement des rhabdomyolyses avec ou sans insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients traités par Crestor, à toutes les doses et en particulier aux doses > 20 mg.
Une augmentation dose-dépendante des CPK a été observée chez des patients prenant de la rosuvastatine ; la majorité des cas étaient bénins, asymptomatiques et transitoires. Si les taux de CPK sont élevés (supérieurs à 5 fois la normale), le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.4).
Effets hépatiques : Comme avec les autres inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, une augmentation dose-dépendante des transaminases a été rapportée chez un faible nombre de patients traités par rosuvastatine. La majorité des cas rapportés était bénins, asymptomatiques et transitoires.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec quelques statines :
· Troubles sexuels.
· Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors dun traitement à long terme (voir rubrique 4.4).
· Tendinopathies, quelques fois compliquées par une rupture du tendon.
Le taux de notification de rhabdomyolyses, dévènements rénaux sérieux et dévènements hépatiques sérieux (consistant principalement à une augmentation des transaminases hépatiques) depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de 40 mg.
Population pédiatrique
Des élévations de la créatine kinase > 10 fois la LSN (limite supérieure de la normale) ainsi que des symptômes musculaires après une activité physique augmentée ont été observés plus fréquemment dans une étude clinique de 52 semaines chez des enfants, des adolescents comparativement à des adultes (voir rubrique 4.4).
Pour les autres aspects, le profil de tolérance de la rosuvastatine était similaire chez les enfants et adolescents comparativement à celui des adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
La fonction hépatique et le taux de CPK doivent être surveillés. L'hémodialyse n'est probablement pas utile.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur de lHMG-CoA réductase - Code ATC : C10A A07
Mécanisme daction
La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de lHMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle de la transformation de la 3-hydroxy-3 méthylglutaryl coenzyme A en mévalonate, précurseur du cholestérol. Le principal site daction de la rosuvastatine est le foie, organe cible pour la baisse du cholestérol.
La rosuvastatine augmente le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, augmentant la captation du LDL cholestérol, et renforçant son catabolisme et inhibant la synthèse hépatique des VLDL, réduisant ainsi le nombre de particules de VLDL et de LDL.
Effets pharmacodynamiques
Crestor réduit les taux élevés de LDL-cholestérol, de cholestérol total et de triglycérides et augmente le taux de HDL-cholestérol.
Il réduit également les taux des ApoB, du non HDL-C, du VLDL-C, du VLDL-TG et augmente le taux dApoA-I (voir tableau 3).
Crestor réduit également les ratios LDL-C / HDL-C, cholestérol total / HDL-C, non HDL-C / HDL- C et ApoB/ApoA-I.
Tableau 3 : Résultats sur les paramètres lipidiques en fonction de la dose chez les patients avec hypercholestérolémie primaire (type IIa et IIb) (variation moyenne ajustée en pourcentage par rapport à la valeur initiale)
Dose |
N |
LDL-C |
Total-C |
HDL-C |
TG |
nonHDL-C |
ApoB |
ApoA-I |
Placebo |
13 |
-7 |
-5 |
3 |
-3 |
-7 |
-3 |
0 |
5 |
17 |
-45 |
-33 |
13 |
-35 |
-44 |
-38 |
4 |
10 |
17 |
-52 |
-36 |
14 |
-10 |
-48 |
-42 |
4 |
20 |
17 |
-55 |
-40 |
8 |
-23 |
-51 |
-46 |
5 |
40 |
18 |
-63 |
-46 |
10 |
-28 |
-60 |
-54 |
0 |
Un effet thérapeutique est obtenu au cours de la première semaine de traitement et 90% de la réponse maximale sont observés au bout de 2 semaines. La réponse maximale est habituellement atteinte en 4 semaines et se maintient ensuite.
Efficacité et sécurité clinique
Crestor est efficace chez les patients adultes présentant une hypercholestérolémie avec ou sans hypertriglycéridémie, quels que soient la race, le sexe ou l'âge, et chez des populations spécifiques telles que les diabétiques et les patients avec une hypercholestérolémie familiale.
Dans les études poolées de phase III, il a été démontré que lefficacité de Crestor a permis à la majorité des patients présentant une hypercholestérolémie type IIa ou IIb (valeur moyenne initiale du LDL-C : environ 4,8 mmol/L) datteindre les objectifs des recommandations de la Société Européenne sur lAthérosclérose (EAS ; 1998) ; environ 80 % des patients traités par rosuvastatine 10 mg ont atteint la valeur cible (< 3 mmol/L) de LDL-C.
Dans une grande étude, 435 sujets atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont reçu 20 mg à 80 mg de Crestor suivant un schéma de titration forcée. Toutes les doses testées ont montré un bénéfice sur les paramètres lipidiques et ont permis datteindre les objectifs thérapeutiques. Après une titration jusquà la dose quotidienne de 40 mg (12 semaines de traitement), le LDL-C a été réduit de 53%. 33% des patients ont atteint la valeur cible des recommandations de lEAS pour le LDL-C (< 3 mmol/L).
Dans un essai en ouvert en titration forcée, 42 patients atteints d'une hypercholestérolémie familiale homozygote ont été traités avec des doses de 20 à 40 mg de Crestor. La réduction moyenne du taux de LDL-C sur lensemble des patients a été de 22%.
Durant des essais cliniques, sur un nombre limité de patients, une efficacité supplémentaire de Crestor a été démontrée sur la baisse des triglycérides en association avec le fénofibrate et sur laugmentation du taux de HDL-C en association avec la niacine (voir rubrique 4.4).
Dans une étude clinique multicentrique, en double-insu, contrôlée versus placebo (METEOR), 984 patients âgés de 45 à 70 ans présentant un faible risque coronaire (risque < 10 % à 10 ans selon le score de Framingham), avec des taux moyen de LDL-C de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), mais une athérosclérose infraclinique (déterminée par mesure de l'épaisseur intima-média carotidienne), ont été randomisés pour recevoir soit 40 mg de rosuvastatine une fois par jour soit un placebo, sur une durée de 2 ans. La rosuvastatine a réduit significativement l'évolution de l'épaisseur maximale intima-media carotidienne de 0,0145 mm/an pour les 12 sites carotidiens en comparaison avec le placebo [intervalle de confiance : 95% -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. La diminution de l'épaisseur intima-media, par rapport à la valeur de base, a été de 0,0014 mm/an (- 12% par an (non significatif)) sous rosuvastatine contre une progression de +0,0131 mm/an (1,12% par an (p < 0,0001)) avec le placebo. Aucune corrélation directe entre la diminution de l'épaisseur intima-media carotidienne et la réduction du risque d'événements cardiovasculaires n'a encore été démontrée.
La population étudiée dans METEOR a un faible risque coronaire et ne représente pas la population cible de Crestor 40 mg. La dose de 40 mg ne doit être prescrite qu'aux patients avec une hypercholestérolémie très sévère avec un risque cardiovasculaire élevé (voir rubrique 4.2).
Dans létude sur la « justification de lutilisation dune statine en prévention primaire : étude interventionnelle évaluant la rosuvastatine » (JUPITER), leffet de la rosuvastatine sur la fréquence des événements majeurs de la maladie cardiovasculaire athérosclérotique a été évaluée chez 17 802 patients hommes (≥ 50 ans) et femmes (≥ 60 ans).
Les sujets participant à cette étude étaient randomisés soit dans le groupe placebo (n= 8901) soit dans le groupe rosuvastatine 20 mg une fois par jour (n=8901) et ont été suivis pendant une durée moyenne de 2 ans.
Le taux de LDL-cholestérol a été réduit de 45% (p< 0,001) dans le groupe rosuvastatine comparé au groupe placebo.
Dans une analyse réalisée a posteriori dans un sous-groupe de patients à haut risque présentant à linclusion un risque > 20% selon léchelle de Framingham (1558 patients), une réduction significative (p<0,03) du critère combiné : décès dorigine cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde (p= 0,028) dans le groupe rosuvastatine versus placebo a été observée.
La réduction du risque absolu du taux dévénements pour 1000 patient-années a été de 8,8.
La mortalité totale était inchangée dans ce groupe de patients à haut risque (p= 0,193).
Dans une analyse réalisée a posteriori portant sur un sous-groupe de patients à haut risque (total de 9302 patients) présentant à linclusion un risque ≥ 5% selon léchelle de SCORE (extrapolé pour inclure les patients de plus de 65 ans), une réduction significative (p=0,0003) du critère combiné : décès dorigine cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde pour le bras rosuvastatine versus placebo a été observée. La réduction du risque absolu du taux dévénements pour 1000 patient-années était de 5,1. La mortalité totale était inchangée dans ce groupe de patients à haut risque (p= 0,076).
Dans létude JUPITER larrêt de traitement en raison dévénements indésirables a été de 6,6% pour les sujets traités par rosuvastatine et de 6,2% pour ceux recevant le placebo. Les événements indésirables les plus fréquents entrainant le plus fréquemment larrêt de létude étaient : les myalgies (rosuvastatine 0,3%, placebo 0,2%), douleur abdominale (rosuvastatine 0,03%, placebo 0,02%), et éruption cutanée (rosuvastatine 0,02%, placebo 0,03%).
Les événements indésirables les plus fréquents, avec une fréquence supérieure ou égale au placebo étaient : les infections du tractus urinaires (rosuvastatine 8,7%, placebo 8,6%), rhinopharyngite (rosuvastatine 7,6%, placebo 7,2%), douleur lombaire (rosuvastatine 7,6%, placebo 6,9%), et myalgie (rosuvastatine 7,6%, placebo 6,6%).
Population pédiatrique
Dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo de 12 semaines (n= 176, 97 garçons et 79 filles), suivie dune période de titration de la dose de rosuvastatine en ouvert pendant 40 semaines (n= 173, 96 garçons et 77 filles), les patients âgés de 10 à 17 ans (stade II-V sur léchelle de Tanner, filles 1 an au moins après lapparition des règles) avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont reçu soit de la rosuvastatine 5 mg, 10 mg ou 20 mg soit un placebo une fois par jour pendant 12 semaines puis ils ont tous reçu de la rosuvastatine une fois par jour pendant 40 semaines. A lentrée dans létude, approximativement 30% des patients étaient âgés de 10 à 13 ans et approximativement 17%, 18%, 40% et 25% étaient respectivement au stade II, III, IV et V sur léchelle de Tanner.
Le LDL-C a été réduit dans le groupe rosuvastatine 5 mg, 10 mg et 20 mg de 38,3%, 44,6% et 50% respectivement comparé à 0,7% dans le groupe placebo.
A la fin de la période de 40 semaines de létude en ouvert dajustement de la dose vers la dose cible avec un dosage maximum de 20 mg une fois par jour, 70 patients sur 173 (40,5%) ont atteint lobjectif de LDL-C de moins de 2,8 mmol/l.
Après 52 semaines de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids, lIMC ou la maturation sexuelle na été détecté (voir rubrique 4.4).
Cette étude (n= 176) nétait pas conçue pour la comparaison deffets indésirables rares.
La rosuvastatine a aussi fait lobjet dune étude de recherche de doses cibles en ouvert pendant 2 ans sur 198 enfants présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote et âgés de 6 à 17 ans (88 garçons et 110 filles, stade <II-V sur léchelle de Tanner). La dose dinitiation pour tous les patients était de 5 mg de rosuvastatine une fois par jour. Les patients âgés de 6 à 9 ans (n= 64) pouvaient recevoir jusquà 10 mg maximum une fois par jour et les patients âgés de 10 à 17 ans (n= 134) pouvaient recevoir jusquà 20 mg maximum une fois par jour.
Après 24 mois de traitement avec la rosuvastatine, la réduction en pourcentage de la valeur de référence du LDL-C, calculée par la méthode des moindres carrés, était de 43% (valeur de référence : 236 mg/dL, à 24 mois : 133 mg/dL). Pour chaque tranche dâge, les réductions des valeurs de références du taux de LDL-C, calculées par la méthode des moindres carrés, étaient respectivement de 43% (valeur de référence : 234 mg/dL, à 24 mois : 124 mg/dL), 45% (valeur de référence : 234 mg/dL, à 24 mois : 124 mg/dL), et 35% (valeur de référence : 241 mg/dL, à 24 mois : 153 mg/dL) dans les groupes 6 à <10 ans, 10 à <14 ans, et 14 à <18 ans.
La rosuvastatine aux doses de 5 mg, 10 mg et 20 mg a également entraîné des variations statistiquement significatives des valeurs de référence pour les variables lipidiques et lipoprotéiniques secondaires suivantes : HDL-C, CT (Cholestérol Total), non-HDL-C,LDL-C/HDL-C, CT/HDLC,TG/HDL-C, non HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ces variations ont toutes conduit à lamélioration de la réponse lipidique et ont été maintenues pendant 2 ans.
Après 24 mois de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids, lIMC ou la maturation sexuelle na été détecté (Voir rubrique 4.4).
LAgence Européenne des Médicaments a différé lobligation de soumettre les résultats des études réalisées avec la rosuvastatine dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique dans le traitement de lhypercholestérolémie familiale homozygote, de la dyslipidémie (mixte) primaire combinée, et dans la prévention des évènements cardiovasculaires (Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant lutilisation pédiatrique).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de rosuvastatine sont atteintes en 5 heures environ. La biodisponibilité absolue est approximativement de 20 %.
Distribution
La rosuvastatine est majoritairement captée par le foie, qui est l'organe principal de la synthèse du cholestérol et de la clairance de LDL-C. Le volume de distribution est denviron 134 litres. Approximativement 90% de rosuvastatine sont liés aux protéines plasmatiques et principalement à l'albumine.
Biotransformation
La rosuvastatine subit un métabolisme limité (approximativement 10 %).
Les études de métabolisme in vitro utilisant des hépatocytes humains montrent que la rosuvastatine est un substrat mineur des cytochromes P450.
Le CYP2C9 est le principal isoenzyme impliqué avec, dans une moindre mesure, le 2C19, le 3A4 et le 2D6. Les principaux métabolites identifiés sont les métabolites N-desméthyl et lactone.
Le métabolite N-desméthyl est approximativement 50 % moins actif que la rosuvastatine alors que la lactone est considérée comme cliniquement inactive.
La rosuvastatine est responsable de plus de 90 % de l'activité inhibitrice de lHMG-CoA réductase circulante.
Élimination
Environ 90 % de la dose de rosuvastatine sont excrétés sous forme inchangée dans les selles (fraction absorbée et non absorbée de la substance active), le reste étant excrété dans les urines. Approximativement 5% sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.
La ½ vie d'élimination plasmatique est denviron 19 heures et n'augmente pas avec les fortes doses. La moyenne géométrique de la clairance plasmatique est approximativement de 50 L/heure (coefficient de variation de 21.7%). Comme avec les autres inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, le passage hépatique implique le transporteur membranaire OATP-C. Ce transporteur joue un rôle important dans lélimination hépatique de la rosuvastatine.
Linéarité/non-linéarité
Lexposition systémique à la rosuvastatine augmente en fonction de la dose. Il ny a pas de changement des paramètres pharmacocinétiques après une administration quotidienne répétée.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Populations particulières :
Age et sexe : il ny a pas d'effet clinique significatif de lâge ou du sexe sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les adultes. La pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les enfants et les adolescents ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote a été similaire à celle des adultes volontaires (voir population pédiatrique ci-dessous).
Particularités ethniques : Les études de pharmacocinétique montrent une multiplication par 2 environ de lASC médiane et de la Cmax chez les asiatiques (Japonais, Chinois, Philippins, Vietnamiens et Coréens) comparativement aux caucasiens.
Une augmentation de 1,3 de lASC médiane et de la Cmax a été montrée chez les Indiens.
Une analyse de pharmacocinétique de population na démontré aucune différence cliniquement significative entre les populations caucasiennes et noires.
Insuffisance rénale : dans une étude incluant des patients avec différents degrés dinsuffisance rénale, une altération légère à modérée de la fonction rénale na pas deffet sur les concentrations plasmatiques de rosuvastatine ou de N-desméthyl. Cependant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) entraîne une multiplication par 3 des concentrations plasmatiques et une multiplication par 9 de la concentration du métabolite N-desméthyl comparées à celles des volontaires sains.
Les concentrations plasmatiques à létat déquilibre de la rosuvastatine chez les sujets hémodialysés étaient approximativement 50% plus élevées que chez les volontaires sains.
Insuffisance hépatique : dans une étude avec des patients présentant différents degrés dinsuffisance hépatique, il na pas été démontré daugmentation des concentrations de rosuvastatine chez les sujets présentant un score de Child-Pugh de 7 ou inférieur. Cependant, chez deux sujets présentant des scores de Child-Pugh de 8 et 9, une augmentation de lexposition systémique au moins double de celle des sujets avec des scores de Child-Pugh inférieurs a été observée. Il nexiste pas de données chez les sujets ayant un score de Child-Pugh supérieur à 9.
Polymorphisme génétique : la configuration des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, dont la rosuvastatine, implique les transporteurs protéiques OATP1B1 et BCRP. Chez les patients présentant un polymorphisme génétique SLCO1B1 (OATP1B1) et/ou ABCG2 (BCRP), il y a un risque daugmentation de lexposition à la rosuvastatine. Les polymorphismes individuels SLCO1B1 c.521CC et ABCG2 c.421AA sont associés à une exposition à la rosuvastatine (ASC) plus importante, par rapport aux génotypes SLCO1B1 c.521TT et ABCG2 c.421CC. Ce génotypage spécifique nest pas établi dans la pratique clinique ; néanmoins, chez les patients connus pour présenter ces types de polymorphismes, une dose journalière plus faible de Crestor est recommandée.
Population pédiatrique : Deux études pharmacocinétiques avec la rosuvastatine (prise sous forme de comprimés) conduites chez des patients pédiatriques, présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, âgés de 10 à 17 ou de 6 à 17 ans (214 patients au total), ont montré que lexposition des patients pédiatriques apparaît comparable ou inférieure à celle des patients adultes. Lexposition à la rosuvastatine était prévisible en ce qui concerne la dose et le temps tout au long des 2 ans.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données précliniques conventionnelles, de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité et de carcinogénicité, n'ont pas mis en évidence de risques particuliers chez l'homme. Les tests spécifiques pour les effets hERG n'ont pas été évalués.
Les effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais vus chez les animaux à des niveaux d'exposition similaires aux expositions cliniques sont les suivants: dans les études de toxicité à doses répétées, des changements histopathologiques au niveau hépatique probablement dus à l'action pharmacologique de la rosuvastatine ont été observés chez la souris, le rat et dans une moindre mesure avec des effets sur la vésicule biliaire chez le chien, mais pas chez le singe. En outre, une toxicité testiculaire a été observée chez le singe, chez le chien à des doses plus élevées. Une toxicité de la reproduction a été évidente chez le rat, avec une diminution de la taille et du poids de la portée ainsi que du nombre de jeunes survivants à des doses materno-toxiques lorsque l'exposition systémique était plusieurs fois supérieurs aux doses thérapeutiques.
Noyau du comprimé : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, phosphate tricalcique, crospovidone, stéarate de magnésium.
Pelliculage : lactose monohydraté, hypromellose, triacétine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Plaquettes :
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans l'emballage d'origine, à labri de lhumidité.
Flacons (PEHD) :
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
Conserver le flacon soigneusement fermé, à labri de lhumidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98 et 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
30 et 100 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ASTRAZENECA
1, place Renault
92844 RUEIL-MALMAISON CEDEX
FRANCE
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 369 852-1 ou 34009 369 852 1 6 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 369 853-8 ou 34009 369 853 8 4 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 369 854-4 ou 34009 369 854 4 5 : 50 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 276 104-5 ou 34009 276 104 5 5 : 60 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 369 855-0 ou 34009 369 855 0 6 : 84 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 391 690-0 ou 34009 391 690 0 2 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.