RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 10/09/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OXCARBAZEPINE SANDOZ 300 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d’oxcarbazépine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés ovales, jaunes, portant une barre de cassure sur chaque face, gravés « TE/TE » sur une face et « CG/CG » sur l'autre face.

La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise de comprimé, elle ne le divise pas en deux doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Oxcarbazépine Sandoz est indiqué pour le traitement des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Oxcarbazépine Sandoz est indiqué en monothérapie ou en association à un autre traitement antiépileptique chez l’adulte et l’enfant à partir de 6 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

En monothérapie comme en association, le traitement par l’oxcarbazépine débute par une dose cliniquement efficace, répartie en deux prises par jour. La dose peut être augmentée selon la réponse clinique. Lorsqu’on substitue l’oxcarbazepine à un autre antiépileptique, la dose de ce dernier doit être réduite progressivement lors de l’instauration du traitement. Lors d'associations, la charge médicamenteuse antiépileptique globale du patient étant accrue, il peut être nécessaire de réduire la dose de l’antiépileptique associé et/ou d’augmenter plus lentement la dose de l’oxcarbazépine (voir rubrique 4.5).

L’oxcarbazépine en suspension orale et l’oxcarbazépine en comprimé pelliculé peuvent être interchangées à doses égales.

Les recommandations posologiques suivantes s'appliquent à tous les patients ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.2). Une surveillance de la concentration plasmatique du médicament n'est pas nécessaire.

Adultes

Monothérapie

Le traitement peut être instauré avec une dose de 600 mg/jour (8 - 10 mg/kg/jour), répartie en deux prises. La dose pourra être augmentée par paliers de 600 mg/jour au maximum, à intervalles d’environ une semaine, afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée. Un effet thérapeutique est observé entre 600 mg/jour et 2 400 mg/jour.

Des essais cliniques contrôlés en monothérapie ont montré que la dose de 1 200 mg/jour est efficace chez des patients non traités par d’autres antiépileptiques. Néanmoins, une dose de 2 400 mg/jour s'est révélée efficace dans les épilepsies réfractaires de patients dont le traitement par d'autres antiépileptiques a été substitué par l’oxcarbazépine en monothérapie.

Chez des patients hospitalisés, la posologie a pu être augmentée jusqu'à 2 400 mg/jour sur une période de 48 heures.

Traitement en association à un autre traitement antiépileptique

Le traitement peut être instauré avec une dose de 600 mg/jour (8 - 10 mg/kg/jour), répartie en deux prises. La dose pourra être augmentée par paliers de 600 mg/jour au maximum, à intervalles d’environ une semaine, afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée. Un effet thérapeutique est observé entre 600 mg/jour et 2400 mg/jour.

Lors d'essais cliniques contrôlés avec des traitements associés, des posologies journalières de 600 à 2400 mg se sont avérées efficaces. Cependant, la majorité des patients n'a pu tolérer la dose de 2 400 mg/jour sans une réduction de la posologie des antiépileptiques associés, essentiellement en raison des effets indésirables sur le système nerveux central.

Dans les études cliniques, des posologies quotidiennes supérieures à 2400 mg/jour n'ont pas été étudiées de façon systématique.

Sujets âgés

L'adaptation de la posologie est recommandée chez le sujet âgé ayant une fonction rénale altérée (voir "Patients présentant une altération de la fonction rénale"). Chez les patients présentant un risque d'hyponatrémie, se référer à la rubrique 4.4.

Patients présentant une altération de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d'altération légère à modérée de la fonction hépatique. L’oxcarbazépine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une surveillance est donc nécessaire chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Patients présentant une altération de la fonction rénale

En cas d'altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), le traitement par l’oxcarbazépine doit débuter à une posologie réduite de moitié par rapport à la posologie initiale habituelle (soit 300 mg/jour), la dose sera ensuite augmentée avec des intervalles d'au moins une semaine afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée (voir rubrique 5.2).

L'augmentation de la posologie chez l'insuffisant rénal peut nécessiter une surveillance accrue.

Population pédiatrique

En monothérapie comme en association, le traitement peut être instauré avec une dose de 8 - 10 mg/kg/jour, répartie en deux prises. Lors de l’utilisation en association, des effets thérapeutiques sont observés avec une dose d’entretien moyenne d’environ 30 mg/kg/jour. La dose pourra être augmentée par paliers de 10 mg/kg/jour au maximum, à intervalles d’environ une semaine, jusqu’à un maximum de 46 mg/kg/jour, afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée (voir rubrique 5.2).

L’oxcarbazépine est indiquée chez l'enfant à partir de 6 ans. La tolérance et l’efficacité ont été évaluées dans des essais cliniques contrôlés incluant approximativement 230 enfants âgés de moins de 6 ans (jusqu’à 1 mois). L’oxcarbazépine n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 6 ans, compte tenu que la tolérance et l’efficacité n’ont pas été suffisamment démontrées.

Toutes ces recommandations posologiques (adultes, sujets âgés, enfants) sont basées sur les doses étudiées lors des études cliniques portant sur tous les groupes d'âge. Néanmoins, des doses initiales plus faibles peuvent être envisagées si nécessaire.

Mode d’administration

L'oxcarbazépine peut être prise avec ou sans aliments.

Les recommandations posologiques suivantes s'appliquent à tous les patients ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.2). Une surveillance de la concentration plasmatique du médicament n'est pas nécessaire pour optimiser la thérapie par l’oxcarbazépine.

Les comprimés peuvent être coupés en deux afin d'être avalés plus facilement. Pour les enfants qui ne peuvent pas avaler ou quand les doses nécessaires ne peuvent pas être administrées en utilisant les comprimés, de l’oxcarbazépine en solution buvable est disponible.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l’oxcarbazépine ou à l’un des excipients listés en rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de classe I (immédiates) avec éruption cutanée, prurit, urticaire, œdème angioneurotique et parfois anaphylaxie ont été notifiées pendant la période de post-commercialisation. Des cas d'anaphylaxie et d'œdème angioneurotique affectant le larynx, la glotte, les lèvres et les paupières ont été rapportés chez des patients dès la première dose d'oxcarbazépine. En cas de survenue d'une telle réaction après l'administration d'oxcarbazépine, arrêter le traitement et instaurer un autre traitement.

En cas d'antécédents de réaction d'hypersensibilité à la carbamazépine, les patients doivent être avertis d'un risque de réaction d'hypersensibilité (ex: réactions cutanées sévères) à l'oxcarbazépine dans environ 25 - 30 % des cas.

Des réactions d'hypersensibilité (pouvant toucher plusieurs organes) peuvent également survenir chez des patients en l'absence d'antécédent d'hypersensibilité à la carbamazépine. Ces réactions peuvent affecter la peau, le foie, le sang, le système lymphatique ou d'autres organes, individuellement ou sous forme de réaction systémique (voir rubrique 4.8).

En général, si des signes et symptômes évocateurs de réactions d'hypersensibilité apparaissent, le traitement par l'oxcarbazépine doit être immédiatement arrêté.

Réactions cutanées

Des réactions dermatologiques sévères, incluant syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (Syndrome de Lyell) et érythème polymorphe, ont été très rarement signalées lors de l'utilisation de l'oxcarbazépine. Ces réactions dermatologiques sévères peuvent nécessiter une hospitalisation car elles peuvent menacer le pronostic vital et très rarement s'avérer fatales. Ces cas se sont produits chez les enfants et les adultes. Le temps moyen d'apparition était de 19 jours. Plusieurs cas isolés de réapparition de ces réactions cutanées sévères ont été signalés lors d'une reprise du traitement par l'oxcarbazépine. Si un patient développe une réaction cutanée avec l'oxcarbazépine, il faudra envisager l'arrêt immédiat de l'oxcarbazépine (à moins que l'étiologie de l'éruption ne soit pas clairement liée au médicament) et la prescription d'un autre traitement antiépileptique doit être envisagée afin d'éviter l'apparition de convulsions.

Le traitement par l'oxcarbazépine ne doit pas être réinstauré chez les patients qui l'ont arrêté à cause d'une réaction d'hypersensibilité (voir rubrique 4.3).

Allèle HLA-B* 1502 - chez les sujets d'origine chinoise (Han) ou thaïlandaise et chez d'autres populations asiatiques

Les porteurs de l’allèle HLA-B*1502 d’origine chinoise (Han) et thaïlandaise ont montré un risque élevé d’apparition de réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) au cours d’un traitement par carbamazépine. La structure chimique de l'oxarbazépine est apparentée à celle de la carbamazépine, et il est possible que les patients porteurs de l'allèle HLA B*1502 puissent aussi présenter un risque de SSJ après traitement par oxcarbazépine. Il existe des données qui suggèrent qu’une telle association existe pour l’oxcarbazépine. La prévalence des porteurs de HLA-B*1502 est d’environ 10% chez les populations chinoises Han et thaïlandaises. Lorsque cela est possible, il est recommandé de dépister la présence de cet allèle chez ces sujets avant l'instauration d’un traitement par carbamazépine ou autre composé chimiquement apparenté.

Chez les patients ayant ces origines pour lesquelles la recherche de l'allèle HLA B*1502 est positive, l'utilisation de l'oxcarbazépine peut être envisagée si les bénéfices semblent être supérieurs aux risques. Du fait de la prévalence de cet allèle dans d'autres populations asiatiques (par exemple, > 15 % aux Philippines et en Malaisie) la recherche de l'allèle HLA B*1502 chez les populations à risque peut être envisagée. La prévalence de l’allèle HLA-B*1502 est négligeable, par exemple, chez les descendants européens, africains, chez les populations espagnoles étudiées, et chez les japonais et les coréens (< 1%).

Allèle HLA-A*3101 - descendants européens et populations japonaises

Des études suggèrent que chez les patients d'origine européenne et les japonais, la présence de l’allèle HLA-A*3101 est associée à un risque majoré d'apparition des réactions cutanées induites par la carbamazépine, tels que le Syndrome Stevens-Johnson (SSJ), l'épidermolyse nécrosante suraiguë (ou Toxic epidermal necrolysis), le DRESS syndrome (ou Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptom) ou les moins sévères comme la pustulose exanthémateuse aiguë généralisée et l'éruption maculopapuleuse généralisée. La fréquence de l'allèle HLA-A*3101 varie de manière importante selon les populations. L'allèle HLA-A*3101 a une prévalence de 2 à 5 % dans les populations européennes et d'environ 10% dans la population japonaise.

Il est possible que la présence de l'allèle HLA-A*3101 augmente le risque de réactions cutanées induites par la carbamazépine (principalement les moins sévères) de 5.0% dans la population générale à 26,0% chez les sujets d'origine européenne, alors que son absence semble réduire le risque de 5,0 % à 3,8 %.

Il n'y a pas assez de données disponibles pour recommander un dépistage systématique de l'allèle HLA A*3101 avant de débuter un traitement par carbamazépine, ou par un composé chimiquement apparenté.

Si la présence de l’allèle HLA-A*3101 est connue chez des patients d'origine européenne ou japonaise, l'utilisation de carbamazépine ou d'un composé apparenté peut être envisagée si les bénéfices semblent être supérieurs aux risques.

Hyponatrémie

Des hyponatrémies, avec des taux sériques de sodium inférieurs à 125 mmol/l, généralement asymptomatiques et n'ayant pas nécessité d'ajustement thérapeutique, ont été rapportées chez 2,7 % des patients traités par l'oxcarbazépine. L'expérience acquise au cours des études cliniques montre que la natrémie se normalise après réduction de la dose, arrêt du traitement ou mise en œuvre d'un traitement symptomatique (par exemple restriction hydrique). En cas d'affection rénale préexistante associée à une natrémie basse ou chez les patients recevant de façon concomitante des traitements hyponatrémiants (ex: diurétiques, desmopressine) ou des AINS (ex : indométacine), la natrémie devra être contrôlée avant l'instauration du traitement. Par la suite, la natrémie devra être contrôlée après environ deux semaines, puis tous les mois pendant les 3 premiers mois du traitement ou selon les besoins. Ces facteurs de risque peuvent s'appliquer en particulier au sujet âgé.

Chez les patients traités par l'oxcarbazépine et devant commencer un traitement hyponatrémiant les mêmes recommandations devront s'appliquer. De façon générale, s'il apparaît des symptômes cliniques évocateurs d'hyponatrémie lors du traitement par l'oxcarbazépine (voir rubrique 4.8), le contrôle de la natrémie doit être envisagé. Dans les autres cas, le contrôle de la natrémie fait partie du bilan biologique habituel.

Un contrôle régulier du poids de tous les patients présentant une insuffisance cardiaque devra être réalisé afin de détecter la survenue d'une rétention liquidienne.

En cas de rétention liquidienne ou d'aggravation de l'état cardiaque, la natrémie devra être contrôlée. Si une hyponatrémie est constatée, la restriction hydrique est une mesure thérapeutique importante.

Etant donné que l'oxcarbazépine peut entraîner, très rarement, une altération de la conduction cardiaque, les patients présentant des troubles de la conduction préexistants (ex: bloc auriculo-ventriculaire, arythmie) devront être étroitement surveillés.

Fonction hépatique

De très rares cas d'hépatites ont été rapportés dont l'évolution a été favorable dans la plupart des cas. Lorsqu'une anomalie hépatique est suspectée, un contrôle de la fonction hépatique devra être réalisé et l'interruption du traitement par l'oxcarbazépine envisagée.

Réactions hématologiques

De très rares cas d'agranulocytose, d'anémie aplasique et de pancytopénie ont été observés chez des patients traités avec de l'oxcarbazépine (voir rubrique 4.8).

L'arrêt du médicament doit être envisagé en cas d'apparition de signes de dépression médullaire significative.

Comportement suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des AEs dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des AEs a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour l'oxcarbazépine.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.

Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent être averties que la prise de l'oxcarbazépine peut rendre inefficaces les contraceptifs oraux (voir rubrique 4.5). Il est recommandé d'utiliser d'autres formes de contraception, non hormonales, pendant le traitement par l'oxcarbazépine.

Alcool

La prudence est recommandée en cas de consommation d'alcool lors d'un traitement par l'oxcarbazépine car il y a risque de potentialisation des effets sédatifs.

Arrêt du traitement

Comme pour tous les médicaments antiépileptiques, le traitement par l'oxcarbazépine doit être arrêté progressivement pour diminuer le risque d'augmentation de la fréquence des crises épileptiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Induction enzymatique

L’oxcarbazépine et son métabolite actif (dérivé monohydroxy DMH) sont des inducteurs faibles in vitro et in vivo des isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 du cytochrome P450 responsables du métabolisme de plusieurs médicaments, par exemple : des immunosuppresseurs (ex. cyclosporine, tracrolimus), des contraceptifs oraux (voir ci-dessous) et d’autres antiépileptiques (ex : carbamazépine) entraînant une diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir tableau ci-dessous résumant les résultats avec d’autres antiépileptiques).

In vitro, l’oxcarbazépine et le DMH sont des inducteurs faibles de l'UDP-glucuronyl transférase (les effets sur des enzymes spécifiques de cette classe ne sont pas connus). Par conséquent, un effet in vivo sur les médicaments principalement éliminés par conjugaison via les UDP-glucuronyl transférases est peu probable.

En cas d‘instauration du traitement avec l’oxcarbazépine ou en cas de changement de posologie, 2 à 3 semaines peuvent être nécessaires pour atteindre le nouveau niveau d’induction.

En cas d'interruption du traitement par l’oxcarbazépine, une diminution de la posologie du traitement associé peut être nécessaire et elle doit être décidée en fonction des signes cliniques et/ou d’un dosage plasmatique. L’induction diminue en général progressivement pendant les 2 à 3 semaines suivant l’arrêt.

Contraceptifs oraux :

Il a été établi que l’oxcarbazépine avait une influence sur les deux principes actifs d’un contraceptif oral [éthinylestradiol (EE) et lévonorgestrel (LNG)]. Les valeurs moyennes de l’ASC de l’EE et du LNG étaient diminuées respectivement de 48 - 52 % et 32 - 52 %.

Par conséquent, un traitement par l’oxcarbazépine peut induire une inefficacité des contraceptifs oraux (voir rubrique 4.4). Une autre méthode contraceptive efficace doit être utilisée.

Inhibition enzymatique

L’oxcarbazépine et son métabolite pharmacologiquement actif (le dérivé monohydroxy, DMH) inhibent la CYP2C19. Par conséquent, des interactions peuvent survenir lors d'administration concomitante de fortes doses d’oxcarbazépine et de médicaments métabolisés par la CYP2C19 (ex : phénytoïne). Les concentrations plasmatiques de phénytoïne ont augmenté jusqu’à 40 %, quand l’oxcarbazépine était administrée à des doses supérieures à 1200 mg/jour (voir tableau ci-dessous résumant les résultats avec d’autres antiépileptiques). Dans ce cas, une diminution de la dose de phénytoïne peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

Antiépileptiques

Les interactions potentielles entre l’oxcarbazépine et les autres médicaments antiépileptiques ont été évaluées dans les études cliniques. Le tableau ci-après résume l’effet de ces interactions sur les valeurs moyennes des ASC (Aire Sous la Courbe) et de C_min.

Résumé des interactions entre l’oxcarbazépine et les autres médicaments antiépileptiques

* Des résultats préliminaires indiquent que l’oxcarbazépine pourrait diminuer les concentrations plasmatiques de lamotrigine, pouvant avoir une importance chez les enfants, mais le potentiel d’interaction de l’oxcarbazépine semble plus faible à celui observé avec d’autres inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne).

Il a été montré que les puissants inducteurs des enzymes du cytochrome P450 (c’est-à-dire la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital) diminuaient les concentrations plasmatiques de DMH (29 - 40 %) chez l’adulte ; chez l’enfant de 4 à 12 ans, la clairance du DMH augmente d’environ 35% en cas d’administration concomitante avec l’un des trois antiépileptiques inducteurs enzymatiques par rapport à l’administration en monothérapie).

L’association de l’oxcarbazépine avec la lamotrigine a été associée à une augmentation des effets indésirables (nausées, somnolence, vertiges et céphalées). Quand un ou plusieurs antiépileptiques sont administrés en association avec l’oxcarbazépine, une adaptation posologique minutieuse et/ou un contrôle du taux plasmatique doit être envisagé au cas par cas, principalement chez les enfants traités concomitamment avec la lamotrigine.

Aucun phénomène d’auto-induction n’a été observé avec l’oxcarbazépine.

Autres interactions médicamenteuses

La cimétidine, l’érythromycine, la viloxazine, la warfarine et le dextropropoxyphène n’ont pas d’effet sur la pharmacocinétique du DMH.

L’interaction entre l’oxcarbazépine et les IMAOs est théoriquement possible par l’analogie structurale avec les antidépresseurs tricycliques.

Des patients traités par des antidépresseurs tricycliques ont été inclus dans les essais cliniques et aucune interaction cliniquement significative n'a été observée.

L'association du lithium avec l'oxcarbazépine pourrait augmenter les effets neurotoxiques.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général

Il a été montré que la prévalence des malformations chez les enfants nés de mères épileptiques était deux à trois fois supérieure au taux d’environ 3 % observé dans la population générale. Dans la population traitée, une augmentation du nombre de malformations a été observée sous polythérapie ; cependant, la part de responsabilité du traitement et/ou de la maladie n’a pas été déterminée.

Par ailleurs, pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par l’oxcarbazépine ne doit pas être interrompu, l'aggravation de la maladie étant préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.

Risque lié à l’oxcarbazépine

Les données cliniques sur l’exposition au produit pendant la grossesse sont encore insuffisantes pour déterminer le potentiel tératogène de l’oxcarbazépine. Les études chez l’animal ont montré une augmentation de la mortalité embryonnaire, un retard du développement et des malformations à des doses materno-toxiques (voir rubrique 5.3).

Compte tenu de ces données :

En cas de grossesse ou si une grossesse est envisagée :

· il conviendra de réévaluer soigneusement l’utilisation du produit. La dose minimale efficace sera prescrite et de préférence une monothérapie sera utilisée au moins pendant le premier trimestre de la grossesse ;

· les patientes devront être averties d’une augmentation possible du risque de malformations et l’opportunité d’un diagnostic anténatal devra leur être proposée.

Pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par l’oxcarbazépine ne doit pas être interrompu, l'aggravation de la maladie étant préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.

Surveillance et prévention

Les médicaments antiépileptiques peuvent contribuer au déficit en acide folique, cause possible d’anomalies fœtales. Une supplémentation en acide folique est recommandée avant et pendant la grossesse. Compte tenu que l’efficacité de cette mesure n’est pas démontrée, un diagnostic anténatal spécifique doit être proposé même aux femmes supplémentées en acide folique.

Des données provenant d'un nombre limité de femmes montrent que le taux plasmatique du métabolite actif de l'oxcarbazépine, le 10-monohydroxy-dérivé (DMH) peut diminuer progressivement pendant la grossesse. Il est recommandé de contrôler étroitement la réponse clinique chez les femmes recevant de l'oxcarbazépine pendant la grossesse pour s'assurer que le contrôle des crises est maintenu. Le dosage plasmatique du DMH peut être nécessaire. Si les doses ont été augmentées pendant la grossesse, le dosage plasmatique du DMH dans le post-partum peut être nécessaire pour la surveillance.

Chez le nouveau-né

Des syndromes hémorragiques dus aux médicaments antiépileptiques ont été rapportés chez les nouveau-nés. Par mesure de précaution, de la vitamine K1 devra être administrée de façon préventive durant les dernières semaines de la grossesse ainsi qu’au nouveau-né au moment de la naissance.

Allaitement

L’oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) sont présents dans le lait maternel. Un rapport de concentration lait/plasma de 0,5 % a été trouvé. Les effets chez le nouveau-né exposé ne sont pas connus. Par conséquent, l’utilisation de l’oxcarbazépine n’est pas recommandée pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’utilisation d’oxcarbazépine a été associée à des effets indésirables tels que des sensations vertigineuses et une somnolence (voir rubrique 4.8). Par conséquent, les patients doivent être avertis que leurs capacités physiques et/ou mentales requises pour l’utilisation de machines ou la conduite de véhicules peuvent être altérées.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont: somnolence, céphalées, vertiges, diplopie, nausées, vomissements et fatigue rencontrés dans 10 % des patients.

Le profil des effets indésirables par système ou organe est basé sur les effets indésirables survenus dans les études cliniques et évalués comme étant liés à l'oxcarbazépine. Sont également pris en compte les effets indésirables cliniquement significatifs observés lors d'un usage compassionnel et depuis la commercialisation du produit.

Estimation de la fréquence : très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent: ≥ 1/100 - < 10 ; peu fréquent: ≥ 1/1 000 - < 1/100; rare : ≥ 1/10 000 - < 1/1 000; très rare: < 1/10 000 ; fréquence indéterminée : ne peut pas être estimée sur la base des données existantes.

Les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

*Très rarement une hyponatrémie cliniquement significative (sodium < 125 mmol/l) accompagnée de signes ou symptômes cliniques peut survenir pendant le traitement. Bien qu'elle soit généralement mise en évidence pendant les trois premiers mois du traitement, certains patients ont présenté une hyponatrémie inférieure à 125 mmol/l plus d'un an après l'instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Effets indésirables issus de rapports de cas spontanés et de la littérature (fréquence indéterminée)

Les effets indésirables suivants sont issus de l’expérience de post-commercialisation avec oxcarbazépine provenant de la déclaration des cas spontanés et de ceux de la littérature. Il apparaît que ces effets sont rapportés de façon volontaire par une population de taille non connue, aussi, il n’est pas possible d’estimer de manière fiable la fréquence de ces effets indésirables. Celle-ci est donc classée comme indéterminée.

Les effets indésirables sont inscrits selon des systèmes organiques dans MedDRA.

Au sein de chaque système organique, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Affections du système immunitaire

Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS)

Affections cutanées et du tissu sous-cutané

Exanthème Pustuleux Aigu Généralisé

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures ont été observés chez des patients traités au long cours avec oxcarbazépine. Le mécanisme par lequel oxcarbazépine agit sur le métabolisme osseux n’est pas connu.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance (www.ansm.sante.fr).

4.9. Surdosage

Des cas isolés de surdosage ont été rapportés. La dose maximale absorbée était d’environ 24 000 mg. Dans tous les cas, les patients ont guéri avec un traitement symptomatique. Les symptômes de surdosage comprennent somnolence, vertiges, nausées, vomissements, hyperkinésie, hyponatrémie, ataxie et nystagmus. Il n’existe pas d’antidote spécifique. Il faut instaurer un traitement symptomatique et mettre en œuvre les mesures de soutien qui s’imposent. Il est recommandé d’éliminer le médicament par lavage gastrique et/ou de l’inactiver par l’administration de charbon activé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique : Anti-épileptiques, dérivés du carboxamide, code ATC : N03AF02.

Mécanisme d’action

L’activité pharmacologique de l'oxcarbazépine est liée essentiellement à son métabolite (DMH) (voir rubrique 5.2).

Le mécanisme d’action de l’oxcarbazépine et du DMH serait essentiellement dû à un blocage des canaux sodiques voltage-dépendant, ce qui a pour effet de stabiliser les membranes neuronales hyperexcitées, d’inhiber les décharges neuronales répétitives et de diminuer la propagation des influx synaptiques. Il est possible qu’une augmentation de la conductance du potassium et une modulation des canaux calciques voltage-dépendant activés contribuent également aux effets anticonvulsivants. Il n'a pas été observé d’interactions significatives avec les neurotransmetteurs cérébraux ou les sites des récepteurs modulateurs.

Effets pharmacodynamiques

L’oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) sont des antiépileptiques puissants et efficaces chez l’animal. Il a été montré qu’ils protégeaient les rongeurs contre les crises tonico-cloniques généralisées et, à moindre degré, contre les crises cloniques. Chez le singe Rhésus porteur d’implants en aluminium, ces substances actives abolissent ou réduisent la fréquence des crises partielles récurrentes chroniques. Chez des souris et rats traités quotidiennement pendant respectivement 5 jours ou 4 semaines par l’oxcarbazépine ou le DMH, il n’a pas été constaté de signe d'accoutumance (c’est-à-dire d’atténuation de l’effet anticonvulsivant) sur les crises tonico-cloniques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, l’oxcarbazépine est complètement absorbée et largement transformée en son métabolite pharmacologiquement actif (DMH).

Après administration d’une dose unique de 600 mg d’oxcarbazépine à des volontaires sains de sexe masculin, à jeun, la valeur moyenne de la C_max du DMH était de 34 µmol/l, avec une valeur médiane correspondante de t_max de 4,5 heures.

Lors d'une étude chez l’homme évaluant le bilan global après administration d'oxcarbazépine radiomarquée, 2 % seulement de la radioactivité plasmatique totale correspondaient à de l’oxcarbazépine inchangée, environ 70 % correspondaient à du DMH et le reste à des métabolites secondaires mineurs rapidement éliminés.

Comme les aliments n’affectent ni la vitesse ni le taux d'absorption, l’oxcarbazépine peut être prise avec ou sans aliments.

Distribution

Le volume apparent de distribution du DMH est de 49 litres.

Environ 40 % du DMH sont liés aux protéines sériques, principalement l’albumine. Dans la fourchette thérapeutique, le taux de liaison s’est avéré indépendant de la concentration sérique. Ni l’oxcarbazépine ni le DMH ne se fixent à l’alpha-1-glycoprotéine acide.

L’oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) traversent le placenta. Dans un cas, les concentrations plasmatiques de DMH étaient comparables chez le nouveau-né et chez la mère.

Métabolisme

L’oxcarbazépine est rapidement métabolisée par des enzymes cytosoliques hépatiques en DMH qui est le principal responsable de l’effet pharmacologique de l’oxcarbazépine. Le DMH est lui-même métabolisé par conjugaison à l’acide glucuronique. Une faible quantité (4 % de la dose) est oxydée en un métabolite pharmacologique inactif (dérivé 10, 11-dihydroxy, DDH).

Elimination

L’oxcarbazépine est éliminée de l’organisme essentiellement sous la forme de métabolites qui sont principalement excrétés par voie rénale. Plus de 95 % de la dose sont retrouvés dans les urines, avec moins de 1 % sous forme d’oxcarbazépine inchangée. L’excrétion fécale représente moins de 4 % de la dose administrée. Environ 80 % de la dose sont excrétés dans les urines soit sous forme de glucuronides du DMH (49 %), soit sous forme de DMH inchangé (27 %), tandis que le DDH inactif représente environ 3 % et que des conjugués d’oxcarbazépine représentent 13 % de la dose.

L’oxcarbazépine est rapidement éliminée du plasma avec une demi-vie apparente comprise entre 1,3 et 2,3 heures. En revanche, la demi-vie plasmatique apparente du DMH est en moyenne de 9,3 ± 1,8 heures.

Linéarité

L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques du DMH est atteint en 2 à 3 jours lorsque l’oxcarbazépine est administrée deux fois par jour. A l’état d’équilibre, pour des doses allant de 300 à 2400 mg/jour, la pharmacocinétique du DMH est linéaire et proportionnelle à la dose.

Populations particulières

Patients présentant une altération de la fonction hépatique

La pharmacocinétique et le métabolisme de l’oxcarbazépine et du DMH ont été étudiés chez des volontaires sains et des patients présentant des troubles hépatiques, après une prise orale unique de 900 mg. La pharmacocinétique de l’oxcarbazépine et du DMH n’a pas été modifiée par une altération légère à modérée de la fonction hépatique. L’oxcarbazépine n’a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant une altération de la fonction rénale

Il existe une relation linéaire entre la clairance de la créatinine et la clairance rénale du DMH. Quand on administre une dose unique de 300 mg d’oxcarbazépine à des patients dont la fonction rénale est perturbée (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la demi-vie d’élimination du DMH est prolongée de 60-90 % (16 à 19 heures) avec un doublement de l’ASC par comparaison avec des adultes ayant une fonction rénale normale (10 heures).

Enfants

La pharmacocinétique de l’oxcarbazépine a été étudiée dans des essais cliniques chez des enfants recevant de l’oxcarbazépine à une dose comprise entre 10-60 mg/kg/jour. La clairance rénale du DMH normalisée par le poids corporel diminue au fur et à mesure que l’âge et le poids augmentent et s’approchent des valeurs de l’âge adulte.

La clairance moyenne du DMH normalisée par le poids corporel chez l’enfant entre 4 et 12 ans est environ 40 % supérieure à celle de l’adulte. Par conséquent, l’exposition au DMH attendue chez des enfants dans cette tranche d’âge traités avec une dose similaire ajustée suivant le poids est 2/3 de celle de l’adulte. Pour les patients âgés de 13 ans ou plus, avec l’augmentation du poids, la clairance attendue du DMH normalisée par le poids est celle de l’adulte.

Grossesse

Des données provenant d'un nombre limité de femmes montrent que le taux plasmatique du métabolite actif de l'oxcarbazépine, le 10-monohydroxy-dérivé (DMH) peut diminuer progressivement pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).

Sujets âgés

Après l’administration de doses uniques (300 mg) et multiples (600 mg par jour) d’oxcarbazépine à des volontaires âgés (60 - 82 ans), les concentrations plasmatiques maximales et ASC du DMH étaient 30 % - 60 % plus élevées que chez des volontaires plus jeunes (18-32 ans). Une comparaison entre volontaires jeunes et âgés sur le plan de la clairance de la créatinine montre que la différence s’explique par une diminution de la clairance de la créatinine liée au vieillissement. Les doses thérapeutiques sont ajustées au cas par cas, des recommandations posologiques particulières ne sont pas nécessaires.

Sexe

Aucune différence pharmacocinétique liée au sexe n’a été observée chez l’enfant, l’adulte ou les patients âgés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données des études précliniques de toxicité à doses répétées, de tolérance pharmacologique et de génotoxicité de l’oxcarbazépine et de son métabolite pharmacologiquement actif, le dérivé monohydroxy (DMH) ne révèlent aucun danger particulier pour l’homme.

Des signes de néphrotoxicité ont été observés dans des études de toxicité après administration de doses répétées chez le rat, mais pas chez le chien ou la souris. Un tel phénomène n'ayant jamais été signalé chez des patients, la signification clinique de ces observations chez le rat demeure inconnue.

Les études de l’effet immunostimulant menées chez la souris ont montré que le DMH (et à un moindre degré l’oxcarbazépine) pourrait induire une hypersensibilité retardée.

Les études chez l'animal ont montré des augmentations de l'incidence de la mortalité embryonnaire et un léger retard du développement anténatal et/ou postnatal aux doses toxiques pour la mère. Une augmentation des malformations fœtales chez le rat a été observée dans l'une des huit études d'embryotoxicité qui ont été réalisées avec l'oxcarbazépine ou son métabolite pharmacologiquement actif (DMH) à une dose qui était également toxique pour la mère (voir rubrique 4.6).

Dans les études de carcinogénicité, il a été observé des tumeurs hépatiques (rats et souris), des tumeurs testiculaires et des tumeurs à cellules granuleuses dans le tractus génital des femelles (rats) chez les animaux traités. La survenue des tumeurs hépatiques était plus probablement une conséquence de l’induction des enzymes microsomiales hépatiques, un phénomène inductif, qui bien que ne pouvant être exclu, n’est que faible ou absent chez les patients traités par l’oxcarbazépine. Les tumeurs testiculaires peuvent avoir été induites par des concentrations élevées d'hormone lutéïnisante. En raison de l'absence d'une telle augmentation chez l'humain, ces tumeurs sont considérées comme dénuées de signification clinique. Une augmentation de l’incidence, liée à la dose, des tumeurs à cellules granuleuses dans le tractus génital des femelles (col de l’utérus et vagin), a été observée chez la rate lors d’une étude de carcinogénèse avec le DMH. Ces effets ont été observés à des niveaux d’exposition comparables aux niveaux d’exposition attendus en clinique. Le mécanisme d’apparition de ces tumeurs n’a pas été déterminé. Ainsi, la signification clinique de ces tumeurs est inconnue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau:

Silice colloïdale anhydre, cellulose microcristalline, hypromellose, crospovidone, stéarate de magnésium.

Pelliculage:

Hypromellose, macrogol 8000, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

15, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ou 200 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, Avenue Georges Pompidou

92300 Levallois-Perret

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 223 677-0 ou 34009 223 677 0 5 : 15 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 223 678-7 ou 34009 223 678 7 3 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 223 679-3 ou 34009 223 679 3 4 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 223 680-1 ou 34009 223 680 1 6 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 223 681-8 ou 34009 223 681 8 4 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 223 682-4 ou 34009 223 682 4 5 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 223 683-0 ou 34009 223 683 0 6 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 582 727-6 ou 34009 582 727 6 9 : 200 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste II.