RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 21/07/2014
TRASYLOL 500 000 UIK/50 mL solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Aprotinine....................................................................................................... 500 000 UIK* (277,8 U.Ph.Eur)
Pour un flacon de 50 mL.
* (définition des unités UIK).
Excipient à effet notoire : 176,92 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
Laprotinine doit être utilisée exclusivement après évaluation attentive des bénéfices et des risques, et après prise en compte des autres traitements disponibles (voir rubriques 4.4 et 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
Un test approprié de recherche des anticorps IgG anti-aprotinine peut être envisagé avant l'administration daprotinine (voir rubrique 4.3).
Chez ladulte
Afin de prévenir le risque de réaction allergique/anaphylactique, une dose test de 1 mL (10 000 UIK) doit être administrée chez tous les patients au moins 10 minutes avant le restant de la dose thérapeutique. En labsence de toute réaction suite à ladministration de cette dose test, la dose thérapeutique pourra être administrée. Un antagoniste H1 et un antagoniste H2 peuvent être administrés 15 minutes avant la dose test daprotinine. Dans tous les cas, un traitement standard d'urgence des réactions anaphylactiques et allergiques doit pouvoir être immédiatement disponible (voir rubrique 4.4).
Une dose de charge de 1-2 millions d'UIK est administrée sous forme d'une injection ou perfusion intraveineuse lente sur 20-30 minutes après l'induction de l'anesthésie et avant la sternotomie. Une dose supplémentaire de 1-2 millions d'UIK doit être ajoutée dans la solution d'amorçage de la pompe de la machine cur-poumon. Pour éviter une incompatibilité physico-chimique entre l'aprotinine et l'héparine lors de l'ajout à la solution damorçage de la pompe, chacun des produits doit être ajouté successivement au cours de la recirculation de cette solution afin dassurer une dilution adéquate avant lincorporation de lautre composant.
La perfusion du bolus initial est suivie de l'administration d'une perfusion continue de 250 000-500 000 UIK par heure jusqu'à la fin de l'opération.
En général, la quantité totale daprotinine administrée au cours dun traitement ne doit pas dépasser 7 000 000 UIK.
Population pédiatrique
La tolérance et lefficacité du médicament chez les enfants âgés de moins de 18 ans nont pas été établies.
Insuffisance rénale
L'expérience clinique disponible suggère que les patients avec une altération de la fonction rénale ne nécessitent pas d'adaptation posologique.
Insuffisance hépatique
Aucune donnée relative à un ajustement posologique nest disponible chez les patients atteints dun dysfonctionnement hépatique.
Sujets âgés
L'expérience clinique rapportée n'a pas identifié de différences de réponse chez les patients âgés.
Mode dadministration
Laprotinine doit être administrée en perfusion à laide dune voie veineuse centrale. La même lumière ne doit pas être utilisée pour ladministration dun autre médicament. En cas dutilisation dun cathéter central multi-lumières, il nest pas nécessaire dutiliser un cathéter distinct.
Laprotinine doit uniquement être administrée chez des patients en position couchée et doit être administrée lentement (au maximum 5 à 10 mL/min) sous forme dune injection intraveineuse ou dune perfusion courte.
Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Les patients avec un test de recherche des anticorps IgG anti-aprotinine positif présentent un risque accru de réaction anaphylactique en cas de traitement par laprotinine. L'administration daprotinine est donc contre-indiquée chez ces patients.
S'il n'est pas possible d'effectuer un test de recherche des anticorps IgG anti-aprotinine avant le traitement, l'administration daprotinine est contre-indiquée chez les patients susceptibles davoir été déjà exposés à laprotinine, y compris des colles de fibrine au cours des 12 derniers mois.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Surveillance biologique de lanticoagulation pendant la circulation extracorporelle
Laprotinine n'est pas un agent épargneur d'héparine et il est important de maintenir une anticoagulation adéquate au moyen de l'héparine pendant le traitement par laprotinine. Des augmentations du temps de céphaline activée (TCA) et du temps de coagulation activé avec célite (ACT-célite) sont prévisibles chez les patients traités par laprotinine au cours dune intervention chirurgicale et dans les heures qui suivent lintervention. Le temps de céphaline activé (TCA) ne doit donc pas être utilisé pour maintenir une anticoagulation adéquate avec l'héparine. Chez les patients sous circulation extracorporelle (CEC) traités par laprotinine, l'une des trois méthodes suivantes est recommandée pour maintenir une anticoagulation adéquate :
Temps de coagulation activé (ACT), posologie fixe d'héparine ou titration de l'héparine (voir ci-dessous). Si le temps de coagulation activé (ACT) est utilisé pour maintenir une anticoagulation adéquate, un ACT-célite minimal de 750 secondes ou un ACT-kaolin minimal de 480 secondes est recommandé en présence daprotinine, indépendamment des effets de lhémodilution et de lhypothermie.
Note complémentaire sur l'utilisation sous circulation extracorporelle
Chez les patients sous circulation extracorporelle traités par laprotinine, l'une des méthodes suivantes est recommandée pour maintenir une anticoagulation adéquate :
· Temps de coagulation activé (ACT)
LACT nest pas un test de coagulation standardisé et les différentes formulations du test sont affectées différemment en présence daprotinine. Le test est en outre influencé par la variabilité de la dilution et de la température au cours de la circulation extracorporelle. Il a été observé que lACT à base de kaolin nétait pas augmenté dans les mêmes proportions par laprotinine que lACT à base de terre de diatomées (célite). Indépendamment des protocoles utilisés, de leffet de lhémodilution et de lhypothermie, un ACT-célite minimal de 750 secondes ou un ACT-kaolin minimal de 480 secondes est recommandé en présence daprotinine. Consulter le fabricant du test ACT pour son interprétation en présence daprotinine.
· Posologie fixe d'héparine
La dose de charge standard dhéparine administrée au patient avant la canulation du cur et le complément dhéparine ajouté au volume d'amorçage du circuit de CEC doivent atteindre un total d'au moins 350 UI/kg. Tout complément dhéparine doit être administré à dose fixe en fonction du poids du patient et de la durée de la CEC.
· Dosage de l'héparinémie
Une méthode de titration par la protamine, méthode non influencée par l'aprotinine, peut être utilisée pour le dosage de l'héparinémie. Pour déterminer la dose de charge d'héparine, un test de dose-réponse utilisant cette titration par la protamine doit être réalisée avant l'administration daprotinine. Un complément d'héparine doit être administré en fonction de l'héparinémie obtenue par la titration par la protamine. Au cours de la CEC, l'héparinémie ne doit pas chuter en dessous de 2,7 U/mL (2,0 mg/kg) ou en dessous du niveau indiqué par le test de dose-réponse dhéparine réalisé avant l'administration daprotinine.
Chez les patients traités par laprotinine, la neutralisation de l'héparine par la protamine après l'arrêt de la CEC doit être soit basée sur un rapport fixe à la quantité d'héparine administrée, soit contrôlée par une méthode de titration par la protamine.
Important : laprotinine n'est pas un agent épargneur d'héparine.
Conservation du greffon
Le sang prélevé dans la voie centrale de perfusion de laprotinine ne doit pas être utilisé pour la conservation du greffon.
Réexposition à laprotinine
Toute administration daprotinine, en particulier chez les patients ayant déjà reçu de l'aprotinine (incluant les colles de fibrine contenant de l'aprotinine), nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque en raison de la possible survenue dune réaction allergique (voir rubriques 4.3 et 4.8). Bien que la majorité des cas de réaction anaphylactique survienne lors d'une seconde exposition dans les 12 mois suivant la première, il existe des notifications isolées de réactions de ce type survenues lors d'une réexposition plus de 12 mois après la première administration.
Un traitement d'urgence standard des réactions allergiques/anaphylactiques doit être rapidement accessible lors d'un traitement par laprotinine.
Évaluation du risque de réaction allergique
Tous les patients traités par laprotinine doivent d'abord recevoir une dose test afin d'évaluer le risque de réaction allergique (voir rubrique 4.2). La dose test daprotinine ne doit être administrée que si les locaux et le matériel nécessaires à la prise en charge des réactions anaphylactiques aiguës sont disponibles sur place.
Insuffisance rénale
Les résultats détudes observationnelles récentes indiquent que laprotinine pourrait déclencher une dysfonction rénale, en particulier chez des patients ayant une dysfonction rénale préexistante. Une analyse de lensemble des résultats des études contrôlées contre placebo réalisées chez des patients ayant bénéficié dun pontage aorto-coronarien (PAC) a montré des augmentations de la créatininémie de plus de 0,5 mg/dl par rapport aux valeurs initiales chez les patients traités par laprotinine (Cf. voir rubrique 5.1). Il est donc recommandé dévaluer attentivement le rapport bénéfice/risque avant dadministrer laprotinine à des patients ayant une altération préexistante de la fonction rénale ou à des patients présentant des facteurs de risque (comme un traitement concomitant par les aminoglycosides).
Une augmentation des taux d'insuffisance rénale et de mortalité par rapport à des témoins historiques appariés pour l'âge a été rapportée chez les patients traités par laprotinine au cours dhypothermies profondes avec arrêt circulatoire sous CEC accompagnant les opérations de l'aorte thoracique. Une héparinisation appropriée doit être effectuée (voir également ci-dessus).
Mortalité
Les informations sur la mortalité au cours des essais cliniques randomisés sont précisées à la rubrique 5.1.
Une association entre l'administration daprotinine et une augmentation de la mortalité a été rapportée dans certaines études observationnelles non randomisées (par exemple, Mangano 2007, Schneeweiss 2008, Olenchock 2008, Shaw 2008), tandis que d'autres études non randomisées n'ont pas rapporté une telle association (par exemple Karkouti 2006, Mangano 2006, Coleman 2007, Pagano 2008, Ngaage 2008, Karkouti, 2009). Dans ces études, laprotinine a généralement été administrée à des patients ayant davantage de facteurs de risque d'augmentation de la mortalité avant l'intervention chirurgicale que les patients des autres groupes de traitement.
La plupart des études n'ont pas pris correctement en compte ces différences de facteurs de risque à linclusion et l'influence de ces facteurs de risque sur les résultats n'est pas connue. L'interprétation de ces études observationnelles est donc limitée et une association entre l'administration daprotinine et l'augmentation de la mortalité ne peut être ni établie ni réfutée. Laprotinine ne doit donc être administrée que dans l'indication autorisée du pontage aorto-coronarien isolé, après avoir évalué attentivement les bénéfices et risques éventuels.
Une publication de Fergusson et coll. 2008 a analysé les données dun essai contrôlé randomisé « Blood Conservation Using Antifibrinolytics in a Randomized Trial » (BART), et rapporté un taux de mortalité plus élevé chez les patients traités par laprotinine que chez les patients traités par l'acide tranexamique ou l'acide aminocaproïque. Cependant, en raison de plusieurs insuffisances méthodologiques, aucune conclusion robuste concernant les risques cardiovasculaires ne peut être tirée des résultats de lessai BART.
Ce médicament contient 176,92 mg de sodium par unité de prise. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Laprotinine pourrait déclencher une dysfonction rénale, en particulier chez des patients ayant une dysfonction rénale préexistante. Les aminoglycosides sont un facteur de risque de dysfonction rénale.
Aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été menée chez la femme enceinte. Aucun effet tératogène ou embryotoxique de laprotinine n'a été observé lors des études chez lanimal.
Laprotinine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice possible justifie le risque potentiel. En cas d'effets indésirables sévères (comme une réaction anaphylactique, un arrêt cardiaque, etc.), avec les mesures thérapeutiques qui s'ensuivent, les conséquences pour le ftus doivent être prises en compte lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque.
On ne sait pas si laprotinine est excrétée dans le lait maternel. Cependant, laprotinine nétant pas biodisponible après administration orale, le médicament éventuellement présent dans le lait ne devrait pas produire deffet systémique chez lenfant allaité.
Fécondité
Aucune étude adéquate et bien contrôlée na été menée concernant la fécondité chez lhomme ou la femme.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La sécurité de laprotinine a été évaluée dans plus de 45 études de phase II et de phase III portant sur plus de 3 800 patients exposés à laprotinine. Au total, environ 11 % des patients traités par laprotinine ont présenté des effets indésirables. Leffet indésirable le plus grave a été linfarctus du myocarde. Les effets indésirables doivent être interprétés en tenant compte du contexte chirurgical.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau ci-dessous répertorie les effets indésirables observés dans lensemble des essais cliniques de laprotinine contrôlés contre placebo, classés selon les catégories de fréquence CIOMS III (aprotinine n = 3 817 et placebo n = 2 682 ; statut : avril 2005) :
Les fréquences sont définies selon la convention suivante :
· Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10
· Peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100
· Rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000
· Très rare : < 1/10 000
· Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
Classes de systèmes dorganes standards MedDRA |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
Très rare |
Affections du système immunitaire |
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Réaction allergique Réaction anaphylactique / anaphylactoïde |
Choc anaphylactique (pouvant mettre en jeu le pronostic vital) |
Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Coagulation intravasculaire disséminée Coagulopathie |
Affections cardiaques |
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Ischémie myocardique Occlusion/ thrombose coronaire Infarctus du myocarde Épanchement péricardique |
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Affections vasculaires |
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Thrombose |
Thrombose artérielle (et ses manifestations organiques spécifiques pouvant se produire dans des organes vitaux tels que les reins, les poumons ou le cerveau) |
Embolie pulmonaire |
Affections du rein et des voies urinaires |
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Oligurie, insuffisance rénale aiguë, nécrose tubulaire rénale |
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Troubles généraux et anomalies au site dadministration |
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Réactions au site dinjection et de perfusion (Thrombo-) phlébite au site de perfusion |
Les effets indésirables signalés dans le cadre de la pharmacovigilance (post-marketing) sont indiqués en gras et en italique.
Description deffets indésirables particuliers
Les réactions allergiques/anaphylactiques sont rares chez les patients nayant pas été précédemment exposés à laprotinine. Lincidence des réactions allergiques/anaphylactiques peut atteindre le seuil de 5 % chez les patients ayant déjà reçu de l'aprotinine. Une étude rétrospective a montré que l'incidence des réactions allergiques/anaphylactiques à la suite d'une réexposition augmentait quand celle-ci avait lieu au cours des 6 mois suivant ladministration initiale (5 % en cas de réexposition dans les 6 mois et 0,9 % après plus de 6 mois). Une étude rétrospective suggère que l'incidence des réactions anaphylactiques sévères à laprotinine peut être encore accrue si les patients sont réexposés au traitement plus de 2 fois pendant la période des 6 mois. Même dans le cas où une seconde administration daprotinine a été bien tolérée, sans symptômes, une administration ultérieure peut provoquer des réactions allergiques sévères ou un choc anaphylactique dévolution fatale dans de très rares cas.
Les symptômes associés aux réactions allergiques/anaphylactiques peuvent inclure :
· Système respiratoire : asthme (bronchospasme).
· Système cardiovasculaire : hypotension.
· Peau et phanères : prurit, éruption cutanée, urticaire.
· Système digestif : nausées.
En cas de survenue d'une réaction allergique pendant l'injection ou la perfusion, celle-ci doit être interrompue immédiatement. Un traitement d'urgence standard peut être nécessaire, à savoir adrénaline/épinéphrine, remplissage vasculaire et corticostéroïdes.
Système cardiovasculaire
Dans une analyse poolée de toutes les études cliniques contrôlées contre placebo, lincidence des infarctus du myocarde rapportés par les investigateurs a été de 5,8 % dans le groupe traité par laprotinine contre 4,8 % dans le groupe sous placebo, avec une différence de 0,98 % entre les 2 groupes (aprotinine n = 3 817 et placebo n = 2 682 ; statut : avril 2005).
Une tendance à l'augmentation de l'incidence des infarctus du myocarde en association avec laprotinine a été observée dans certaines études, alors que d'autres études ont montré une incidence plus faible par rapport au groupe sous placebo.
Mortalité
Concernant le risque de mortalité associé à l'utilisation de laprotinine, voir rubrique 4.4.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr
Il nexiste pas dantidote spécifique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques, inhibiteurs de protéinases, code ATC : B02AB01
L'aprotinine est un inhibiteur de protéases à large spectre doté de propriétés anti-fibrinolytiques. En formant des complexes stchiométriques réversibles enzyme-inhibiteur, laprotinine agit comme inhibiteur de la trypsine humaine, de la plasmine, de la kallikréine plasmatique et de la kallikréine tissulaire inhibant ainsi la fibrinolyse.
Elle inhibe également l'activation de la phase contact de la coagulation qui à la fois initie la coagulation et favorise la fibrinolyse.
Les données provenant de lensemble des études contrôlées contre placebo réalisées chez des patients subissant un pontage aorto-coronarien (PAC) ont montré que lincidence de laugmentation de la créatininémie de plus de 0,5 mg/dl par rapport aux valeurs initiales a été statistiquement plus élevée dans le groupe exposé à la dose maximale daprotinine, soit de 9% (185/2047) comparativement à une incidence de 6,6% (129/1957) dans le groupe sous placebo, avec un odds ratio de 1,41 (1,12-1,79). Dans la majorité des cas, la dysfonction rénale postopératoire nétait pas sévère et était réversible. Lincidence des augmentations de la créatininémie de plus de 2,0 mg/dl par rapport aux valeurs initiales était comparable (1,1% contre 0,8%) dans le groupe exposé à la dose maximale daprotinine et dans le groupe sous placebo, avec un odds ratio de 1,16 (0,73-1,85) (voir rubrique 4.4).
La mortalité hospitalière, dans les essais cliniques randomisés, est résumée dans le tableau ci-dessous :
Mortalité hospitalière dans un pool dessais cliniques randomisés (population : tous les patients subissant un PAC évaluables pour la tolérance) |
|||||
Population |
Aprotinine à la dose maximale |
Placebo |
Odds ratio (IC à 95 %) |
||
n/N |
% |
n/N |
% |
||
Tous les PAC |
65/2 249 |
2,9 |
55/2 164 |
2,5 |
1,09 (0,78, 1,52) |
Premiers PAC |
36/1 819 |
2,0 |
39/1 785 |
2,2 |
0,92 (0,62, 1,38) |
Reprise de PAC |
22/276 |
8,0 |
13/255 |
5,1 |
1,47 (0,75, 2,87) |
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le placenta n'est probablement pas complètement imperméable à l'aprotinine, mais le transfert par perméabilité semble être très lent.
Métabolisme, élimination et excrétion
La molécule daprotinine est métabolisée au niveau du rein en peptides plus courts ou en acides aminés par activité lysosomale. Chez lêtre humain, lexcrétion urinaire de laprotinine sous forme active représente moins de 5% de la dose administrée. Après administration par injection chez le volontaire sain daprotinine marquée à liode 131, lexcrétion urinaire observée en 48 heures est de 25 à 40% sous forme de métabolites. Ces métabolites ne possèdent pas dactivité inhibitrice enzymatique.
Il ny a pas détude pharmacocinétique disponible chez le sujet insuffisant rénal au stade terminal. Les études réalisées chez les patients atteints dinsuffisance rénale ne montrent pas de modifications cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques ni deffets secondaires évidents. Il ny a donc pas de nécessité dadaptation posologique.
5.3. Données de sécurité préclinique
Chez le rat, le cobaye, le lapin et le chien, l'injection rapide de fortes doses (> 150 000 UIK/kg) a entraîné une réduction de la pression artérielle d'ampleur variable, qui a rapidement cessé.
Toxicité sur la reproduction
Chez le rat, les études ont montré quune administration intraveineuse quotidienne d'aprotinine à des doses allant jusqu'à 80 000 UIK/kg n'a entraîné aucune toxicité chez les femelles gestantes, aucune embryotoxicité ni aucune ftotoxicité. L'administration de doses allant jusqu'à 100 000 UIK/kg/jour n'a pas influencé la croissance ni le développement des petits et l'administration de doses de 200 000 UIK/kg/jour n'a pas été tératogène.
Chez le lapin, l'administration intraveineuse de doses quotidiennes de 100 000 UIK/kg n'a présenté aucune toxicité chez les femelles gestantes, ni aucun effet embryotoxique, ftotoxique ou tératogène.
Potentiel Mutagène
L'aprotinine a donné une réponse négative avec le test d'AMES (sur les souches Salmonella/Microsome) et avec le test d'altération primaire de l'ADN (B.subtilis).
Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
50 mL de solution en flacon (verre type II), muni dun bouchon chlorobutyle siliconé ; boîte de 1.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Trasylol en solution est compatible pendant 24 heures avec les solutions I.V. couramment utilisées et sa compatibilité a été vérifiée avec des solutions de chlorure de sodium, solution glucosée jusqu'à 20%, solution de Ringer lactate.
Injection intraveineuse lente, généralement par l'intermédiaire d'une perfusion lorsque de fortes doses sont nécessaires.
Les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement afin de vérifier l'absence de particules et de changement de couleur avant l'administration. Tout résidu de solution inutilisé doit être jeté.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SIRIUSDREEF 22
2132 WT HOOFDDORP
PAYS-BAS
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament réservé à lusage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes en chirurgie thoracique et cardiovasculaire.