Résumé des Caractéristiques du Produit

Les comprimés de PANTOPRAZOLE KRKA 40 mg ne doivent être ni croqués ni écrasés, mais avalés entiers avec un peu d'eau avant ou pendant le petit déjeuner.

Ulcère duodénal

La posologie recommandée est de 40 mg de pantoprazole par jour (soit un comprimé gastro-résistant de PANTOPRAZOLE KRKA 40 mg). Les ulcères duodénaux cicatrisent généralement en deux semaines. Si cela n'est pas suffisant, la cicatrisation sera obtenue dans la plupart des cas après deux semaines de traitement supplémentaires.

Ulcère gastrique et reflux gastro-sophagien modéré à sévère

La posologie recommandée est de 40 mg de pantoprazole par jour (soit un comprimé gastro-résistant de PANTOPRAZOLE KRKA 40 mg). Les ulcères gastriques et l'sophagite par reflux cicatrisent généralement en quatre semaines. Si cela n'est pas suffisant, la cicatrisation sera obtenue dans la plupart des cas après quatre semaines de traitement supplémentaires.

Eradication de Helicobacter pylori

La posologie recommandée est de 40 mg de pantoprazole deux fois par jour (soit un comprimé gastro-résistant de PANTOPRAZOLE KRKA 40 mg deux fois par jour), associé à l'une des trois combinaisons suivantes:

a) amoxicilline 1 g deux fois par jour + clarithromycine 500 mg deux fois par jour

b) clarithromycine 250-500 mg deux fois par jour + métronidazole 400-500mg deux fois par jour

c) amoxicilline 1 g deux fois par jour + métronidazole 400-500 mg deux fois par jour.

Le second comprimé de pantoprazole doit être pris avant le repas du soir. Le traitement associé sera administré pendant 7 jours dans la plupart des cas, mais la durée du traitement atteint parfois 14 jours.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles locales (par ex. recommandations nationales) concernant la résistance bactérienne et l'utilisation et la prescription appropriées des agents antibactériens.

Syndrome de Zollinger-Ellison et autres états hypersécrétoires

Dans le traitement du syndrome de Zollinger-Ellison et des autres états hypersécrétoires, la posologie initiale est de 80 mg par jour (soit deux comprimés gastro-résistant de PANTOPRAZOLE KRKA 40 mg). Ensuite, celle-ci peut être augmentée ou diminuée en fonction des besoins, en fonction des résultats des mesures du débit acide. Dans le cas d'une posologie supérieure à 80 mg/jour, la posologie sera fractionnée en deux prises. Une augmentation temporaire de la posologie au-dessus de 160 mg par jour est possible, mais ne devrait pas excéder la durée nécessaire à la maîtrise de la sécrétion acide. La durée du traitement du syndrome de Zollinger-Ellison et des autres états hypersécrétoires pathologiques n'est pas limitée et doit adaptée aux besoins cliniques.

Sujets âgés

La posologie journalière de 40 mg de pantoprazole ne doit pas être dépassée sauf dans l'éradication de Helicobacter pylori, où les patients doivent recevoir la dose standard de pantoprazole (2 x 40 mg/jour) pendant une semaine.

Insuffisants rénaux

La posologie journalière de 40 mg de pantoprazole ne doit pas être dépassée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. C'est pourquoi la trithérapie administrée lors de l'éradication de H. pylori n'est pas adaptée à ces patients.

Insuffisants hépatiques

Les patients en insuffisance hépatique doivent recevoir 40 mg de pantoprazole uniquement tous les deux jours (voir rubrique 4.4). Chez ces patients, les taux d'enzymes hépatiques doivent être surveillés pendant le traitement. En cas d'élévation des enzymes hépatiques, le traitement par le pantoprazole doit être interrompu. Pour cette raison, la triple thérapie de Helicobacter pylori n'est pas adaptée chez ces patients.

Enfants

PANTOPRAZOLE KRKA 40 mg, comprimé gastro-résistant ne doit pas être utilisé chez l'enfant.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au pantoprazole ou à l'un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il n'est pas recommandé d'administrer concomitamment l'atazanavir et les inhibiteurs de la pompe à protons (voir rubrique 4.5). Si toutefois cette association est inévitable, une surveillance clinique attentive est recommandée en association avec une augmentation de la dose d'atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir. L'équivalent en doses d'inhibiteurs de la pompe à protons de 20 mg d'oméprazole ne doit pas être dépassé.

Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère, les taux d'enzymes hépatiques doivent être contrôlés régulièrement pendant le traitement par pantoprazole, particulièrement lors des traitements à long terme. Si les taux d'enzymes hépatiques augmentent, le traitement par pantoprazole devra être arrêté (voir paragraphe 4.2.).

Le pantoprazole 40 mg n'est pas indiqué pour le traitement des troubles gastro-intestinaux légers, comme l'indigestion fonctionnelle.

Dans le cadre du traitement associé, les Résumés des Caractéristiques des Produits de tous les médicaments doivent être respectés.

La diminution de l'activité gastrique, quel qu'en soit le moyen - dont l'administration d'inhibiteurs de la pompe à protons - augmente le nombre de bactéries normalement présentes dans le tractus digestif. Le traitement par des antiacides peut entraîner une légère augmentation des infections gastro-intestinales, telles que les infections à Salmonella et Campylobacter.

Chez les patients porteurs d'un syndrome de Zollinger-Ellison ou tout autre état pathologique hypersécrétoire justifiant un traitement au long cours, le pantoprazole, tout comme les autres antisécrétoires, peut diminuer l'absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) par hypo ou achlorhydrie. Ce risque devrait être envisagé chez les patients carencé ou à risque de carence en vitamine B12 recevant un traitement à long terme, si les symptômes cliniques correspondants sont observés.

Avant le traitement, il convient d'exclure toute atteinte maligne de l'sophage ou de l'estomac car le traitement par le pantoprazole peut apaiser les symptômes d'une maladie maligne et ainsi en retarder le diagnostic.

Les patients ne répondant pas au traitement au bout de 4 semaines doivent être examinés.

Il n'y a aucune expérience de l'utilisation du pantoprazole chez l'enfant de moins de 12 ans.

Les comprimés de pantoprazole KRKA contiennent du sorbitol. Les patients souffrant d'une intolérance héréditaire au fructose ne doivent pas prendre cette spécialité.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le pantoprazole peut réduire l'absorption de médicaments dont la biodisponibilité est pH-dépendante (par exemple kétoconazole, itraconazole, atazanavir).

Il a été montré que l'administration conjointe d'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg et d'oméprazole (40 mg une fois par jour) ou d'atazanavir 400 mg et de lansoprazole (dose unique de 60 mg) à des volontaires sains entraînait une diminution substantielle de la biodisponibilité de l'atazanavir. L'absorption de l'atazanavir dépend du pH. C'est pourquoi les IPP, dont le pantoprazole, ne doivent pas être administrés en même temps que l'atazanavir (voir rubrique 4.3).

Le pantoprazole est métabolisé dans le foie par le système enzymatique du cytochrome P450. Des interactions avec les produits métabolisés par le même système enzymatique ne peuvent être exclues. Toutefois, aucune interaction cliniquement significative n'a été observée avec plusieurs de ces médicaments ou composés: carbamazépine, caféine, diazépam, diclofénac, digoxine, éthanol, glibenclamide, métoprolol, naproxène, nifédipine, phénytoïne, piroxicam, théophylline et contraceptifs oraux.

Bien qu'aucune interaction entre le pantoprazole et la phenprocoumone ou la warfarine n'ait été observée dans les études de pharmacocinétiques cliniques, quelques cas isolés issus des données post-marketing de modification des valeurs INR ont été observés suite à l'administration concomitante de ces substances. Si le patient utilise des anticoagulants du type coumarine, il est recommandé de mesurer le temps de prothrombine / RIN après instauration et arrêt du traitement par le pantoprazole et en cas d'utilisation irrégulière du pantoprazole.

Aucune interaction n'a été observée avec d'autres antiacides administrés concomitamment.

4.6. Grossesse et allaitement

L'expérience clinique chez la femme enceinte est limitée. Au cours d'études sur la reproduction animale, de faibles signaux de ftotoxicité ont été observés à des doses supérieures à 5 mg/kg.

Il n'y a pas de données humaines sur l'excrétion du pantoprazole dans le lait.

Les comprimés de pantoprazole ne doivent être administrés que si le bénéfice pour la mère est considéré comme supérieur au risque potentiel pour le ftus ou l'enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n'y a aucun effet connu sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables comme les vertiges ou les troubles visuels peuvent survenir (voir paragraphe 4.8.). Dans ces conditions, la capacité à réagir peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

Fréquent: > 1/100 et < 1/10

Peu fréquent: > 1/1000 et < 1/100

Rare: > 1/10 000 et < 1/1000

Très rare: < 1/10 000, y compris cas isolés

Fréquence	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Très rare
Système d'organe
Affections hématologiques et du système lymphatique				Leucopénie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire				Réactions allergiques dont choc anaphylactique
Affections psychiatriques			Dépression, hallucination, désorientation et confusion, en particulier chez les patients prédisposés, ainsi qu'aggravation de ces symptômes lorsqu'ils étaient préexistants
Affections du système nerveux	Céphalée	Vertiges, troubles visuels (vision floue)
Affections gastro-intestinales	Douleur abdominale haute, diarrhée, constipation, flatulence	Nausée, vomissement	Sécheresse de la bouche
Affections hépatobiliaires				Atteinte hépatocellulaire sévère entraînant une jaunisse avec ou sans insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissus sous-cutané		Réactions allergiques comme rash et éruptions cutanées		Urticaire, angidème, réactions cutanées sévères comme syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, syndrome de Lyell, photosensibilité
Affections musculo-squelettiques et systémiques			Arthralgie	Myalgie
Affections du rein et des voies urinaires				Néphrite interstitielle
Troubles généraux et anomalies au site d'administration				dème périphérique régressant à l'arrêt du traitement
Investigations				Elévation des enzymes hépatiques (transaminases, γ-glutamyltransférase), élévation des triglycérides, élévation de la température corporelle

4.9. Surdosage

Les symptômes du surdosage chez l'homme ne sont pas connus.

Des doses atteignant 240 mg on été administrées par voie injectable en deux minutes et ont été bien tolérées. Comme le pantoprazole est largement lié aux protéines, il n'est pas dialysable.

Les cas de surdosage ou d'intoxication seront traités conformément à la pratique standard de traitement des états toxiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique:Inhibiteurs de la pompe à protons code ATC: A02BC02

Le pantoprazole est un benzimidazole substitué, qui inhibe la sécrétion d'acide chlorhydrique dans l'estomac, par action spécifique sur les pompes à protons des cellules pariétales.

Le pantoprazole est converti dans sa forme active dans le canal acide des cellules pariétales où il inhibe l'enzyme H⁺, K⁺-ATPase, c'est-à-dire au niveau de la phase terminale de sécrétion d'acide chlorhydrique dans l'estomac. L'inhibition est dose-dépendante et affecte à la fois la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée. Chez la plupart des patients, les symptômes disparaissent en deux semaines. Comme avec les autres inhibiteurs de la pompe à protons et les inhibiteurs des récepteurs H2, le traitement avec le pantoprazole entraîne une réduction de l'acidité de l'estomac et donc une augmentation de la gastrine proportionnelle à la diminution de l'acidité. Cette augmentation de la gastrine est réversible. Puisque le pantoprazole se lie à l'enzyme située postérieurement au niveau des récepteurs cellulaires, il peut inhiber la sécrétion acide gastrique, quelle que soit la nature du stimulus (acétylcholine, histamine, gastrine). L'effet est le même, que le produit soit administré oralement ou par voie intraveineuse.

La gastrinémie à jeun est augmentée sous pantoprazole. En traitement de courte durée, les valeurs de gastrinémie ne dépassent pas les limites supérieures de la normale. Cependant, ces valeurs doublent le plus souvent lors des traitements au long cours. Toutefois l'augmentation n'est excessive que dans des cas isolés. En conséquence, une augmentation légère à modérée du nombre des cellules endocrines de l'estomac (cellules ECL), peut être observée dans une minorité de cas, pendant un traitement à long terme (de l'hyperplasie simple à adénomatoïde). Cependant, d'après les études réalisées jusqu'à présent (voir rubrique 5.3), la formation de précurseurs carcinoïdes (hyperplasie atypique) ou de carcinoïdes gastriques peut être exclue pour l'homme.

Au vu des résultats des études portant sur l'animal, il n'est pas possible d'exclure totalement une influence sur les paramètres endocriniens de la thyroïde ou sur les enzymes hépatiques, lors de traitement au long cours de plus d'un an avec le pantoprazole.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique générale

Le pantoprazole est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est atteinte même après administration d'une seule dose per os. En moyenne, les concentrations sériques maximales, soit 2-3 μg/ml, sont atteintes en 2 heures à 2,5 heures environ après administration; ces valeurs restent ensuite constantes après administrations multiples. Le volume de distribution est d'environ 0,15 l/kg et la clairance est d'environ 0,1 l/h/kg.

La demi-vie est d'environ 1 h. Il existe quelques cas de sujets présentant une élimination ralentie. Du fait de cette liaison spécifique du pantoprazole aux pompes à protons des cellules pariétales, la demi-vie d'élimination n'est pas corrélée avec la plus longue durée d'action (inhibition de la sécrétion acide).

Les caractéristiques pharmacocinétiques ne varient pas après administration unique ou administration répétée. Dans l'intervalle de doses de 10 à 80 mg, la cinétique plasmatique du pantoprazole est linéaire après administration orale ou intraveineuse.

La liaison aux protéines sériques est d'environ 98%. Le principe actif est presque exclusivement métabolisé par le foie. L'élimination rénale représente la voie majeure d'excrétion (environ 80%) pour les métabolites du pantoprazole, le reste étant éliminé dans les selles. Le métabolite principal à la fois dans le sang et dans les urines est le déméthylpantoprazole sous forme sulfoconjuguée. La demi-vie du métabolite principal (environ 1,5 h) n'est pas plus longue que celle du pantoprazole.

Biodisponibilité

Le pantoprazole est complètement absorbé après administration orale. La biodisponibilité absolue à partir des comprimés est d'environ 77%. L'administration concomitante de nourriture n'a pas d'influence sur l'AUC, la concentration sérique maximale et donc la biodisponibilité. Seule la variabilité sur le temps de latence sera augmentée par une absorption concomitante de nourriture.

Caractéristiques chez les patients/certains sous-groupes

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (dont les patients hémodialysés). Comme pour les sujets sains, la demi-vie du pantoprazole est courte. Seules de très petites quantités de pantoprazole peuvent être dialysées. Bien que le principal métabolite ait une demi-vie légèrement retardée (2-3 h), l'excrétion est toujours rapide et donc il n'y a pas d'accumulation. Cependant la dose journalière de 40 mg de pantoprazole ne doit pas être dépassée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.

Bien que, chez les patients atteints de cirrhose du foie (classes A et B dans la classification de Child), la demi-vie atteigne entre 7 et 9 heures, et que les valeurs d'ASC aient augmenté d'un facteur de 5 à 7, la concentration sérique maximale n'a augmenté que légèrement, d'un facteur de 1,5, comparativement aux sujets sains.

La légère augmentation de l'ASC et de la C_max chez les volontaires âgés comparativement aux sujets plus jeunes n'est pas non plus cliniquement pertinente.

Enfant

Après administration de doses orales uniques de 20 ou de 40 mg de pantoprazole à des enfants de 5-16 ans, l'ASC et la C_max étaient comprises dans la plage des valeurs correspondantes pour l'adulte. Après administration de doses intraveineuses uniques de 0,8 ou 1,6 mg/kg de pantoprazole à des enfants de 2- 16 ans, aucun lien significatif entre la clairance du pantoprazole et l'âge ou le poids n'a été observé. L'ASC et le volume de distribution correspondaient aux données observées chez l'adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Au cours d'une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, des tumeurs neuroendocriniennes ont été retrouvées. De plus, des papillomes des cellules squameuses ont été trouvés au niveau de l'estomac antérieur chez les rats. Le mécanisme qui conduit à la formation de carcinoïdes gastriques par les benzimidazolés substitués a été soigneusement étudié et permet de conclure qu'il s'agit d'une réaction secondaire à l'élévation massive de la gastrinémie survenant chez le rat traité au long cours à haute dose.

Au cours des études de deux ans réalisées sur des rongeurs, une augmentation des tumeurs du foie a été observée chez le rat (au cours d'une seule étude portant sur le rat ) et chez la souris femelle et a été interprétée comme étant due au métabolisme hépatique élevé du pantoprazole.

Une légère augmentation de transformations néoplasiques de la thyroïde a été observée dans le groupe de rats recevant la dose la plus élevée (200 mg/kg) au cours d'une étude de 2 ans. L'apparition de ces néoplasies est associée au changement induit par le pantoprazole dans la dégradation de la thyroxine dans le foie du rat. Comme la dose thérapeutique chez l'homme est faible, aucun effet indésirable n'est attendu au niveau de la glande thyroïde.

D'après les études de mutagénicité, les tests de mutation cellulaire et une étude de fixation sur l'ADN, on peut conclure que le pantoprazole n'a pas de potentiel génotoxique.

Les études n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ni d'effet sur la fertilité. Le passage transplacentaire a été étudié chez le rat et s'est révélé augmenter parallèlement à l'avancement de la gestation. En conséquence, la concentration en pantoprazole chez le ftus est brièvement augmentée avant la naissance.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Mannitol, crospovidone (type B), carbonate de sodium anhydre, sorbitol (E420), stéarate de calcium

Pelliculage du comprimé:

Hypromellose, povidone (K25), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), propylène glycol, copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, laurylsulfate de sodium, polysorbate 80, macrogol 6000, talc

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

Flacon PEHD : la durée de conservation après ouverture est de 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

Conserver le conditionnement primaire soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 100, 100x1, 112 ou 140 comprimés gastro-résistants sous plaquettes thermoformées ((film OPA/Aluminium/PVC /Aluminium).

Flacon en PEHD fermé par un bouchon de sécurité contenant un gel de silice dessiccant, de 250 comprimés gastro-résistants.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur..

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Krka, dd, Novo mesto

Smarjeska cesta 6

8501 Novo Mesto

SLOVENIE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 392 573-8 ou 34009 392 573 8 9 : 7 comprimés sous plaquette (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 224 527-2 ou 34009 224 527 2 2 : 10 comprimés sous plaquette (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 392 574-4 ou 34009 392 574 4 0 : 14 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 392 575-0 ou 34009 392 575 0 1 : 15 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 392 576-7 ou 34009 392 576 7 9 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 392 577-3 ou 34009 392 577 3 0 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 574 680-4 ou 34009 574 680 4 0 : 56 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 574 681-0 ou 34009 574 681 0 1 : 60 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 574 682-7 ou 34009 574 682 7 9 : 84 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 574 683-3 ou 34009 574 683 3 0 : 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 574 685-6 ou 34009 574 685 6 9 : 112 comprimés sous une plaquette (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 574 686-2 ou 34009 574 686 2 0 : 140 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 574 687-9 ou 34009 574 687 9 8 : 100 comprimés sous une plaquette (OPA/Aluminium/PVC/ Aluminium).

· 574 688-5 ou 34009 574 688 5 9 : Flacon en PEHD de 250 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II