Résumé des Caractéristiques du Produit

Sous forme de chlorhydrate de moxifloxacine ................................................................................. 436,80 mg

Excipient à effet notoire : le comprimé pelliculé contient 68 mg de lactose monohydraté (= 66,56 mg de lactose) (voir rubrique 4.4).

Comprimé pelliculé oblong, rouge mat, avec faces convexes, de dimension 17 x 7 mm et gravé « M400 » sur une face et « BAYER » sur l'autre face.

IZILOX 400 mg, comprimé pelliculé, est indiqué chez les patients âgés de 18 ans et plus dans le traitement des infections bactériennes suivantes causées par des bactéries sensibles à la moxifloxacine (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1). La moxifloxacine doit être utilisée lorsque les antibiotiques recommandés dans les traitements initiaux de ces infections, sont jugés inappropriés ou lorsque ces antibiotiques n'ont pas été efficaces dans le traitement de l'infection:

· infections gynécologiques hautes d'intensité légère à modérée (y compris salpingites et endométrites), non associées à un abcès tubo-ovarien ou pelvien.

IZILOX 400 mg comprimé pelliculé est déconseillé en monothérapie dans le traitement des infections gynécologiques hautes d'intensité légère à modérée; IZILOX 400 mg comprimé pelliculé doit être administré en association avec un autre antibiotique approprié (par exemple, une céphalosporine) en raison de l'augmentation du taux de résistance de Neisseria gonorrhoeae à la moxifloxacine, sauf si une telle résistance peut être exclue (voir rubriques 4.4 et 5.1).

IZILOX 400 mg comprimé pelliculé peut aussi être utilisé en relais d'un traitement intraveineux initial de moxifloxacine chez les patients ayant montré une amélioration de leur état dans les indications suivantes:

IZILOX 400 mg comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé en traitement initial des pneumonies communautaires sévères ou de tous types d'infections compliquées de la peau et des tissus mous.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez le patient ayant une insuffisance rénale y compris sévère, et chez le patient en dialyse chronique, c'est-à-dire sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (voir rubrique 5.2).

Les données actuelles sont insuffisantes chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.3).

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez le sujet âgé et chez le patient de faible poids corporel.

La moxifloxacine est contre-indiquée chez les enfants et adolescents (âgés de moins de 18 ans). L'efficacité et la sécurité d'emploi de la moxifloxacine chez les enfants et les adolescents n'a pas été établie (voir rubrique 4.3).

Le comprimé pelliculé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide et peut être pris pendant ou en dehors des repas.

La durée recommandée du traitement par IZILOX 400 mg, comprimé pelliculé, est la suivante.

· infections gynécologiques hautes d'intensité légère à modérée: 14 jours.

Les essais cliniques ont porté sur une durée maximale de traitement par IZILOX 400 mg comprimé pelliculé de 14 jours.

Traitement séquentiel (administration intraveineuse suivie dune administration orale)

Dans les essais cliniques avec traitement séquentiel, la majorité des patients ont bénéficié dun relais oral dans les 4 jours (pneumonies communautaires) ou les 6 jours (infections compliquées de la peau et des tissus mous) qui ont suivi le début du traitement par voie IV. La durée totale de traitement (IV puis oral) recommandée, est de 7-14 jours pour les pneumonies communautaires, et de 7-21 jours pour les infections compliquées de la peau et des tissus mous.

La dose recommandée (400 mg par jour) et les durées de traitement pour chaque indication ne doivent pas être dépassées.

· Hypersensibilité à la moxifloxacine, aux autres quinolones ou à l'un des excipients mentionné dans la rubrique 6.1.

Lors d'investigations précliniques et d'études cliniques menées chez l'homme, des modifications de l'activité électrophysiologique cardiaque, sous forme d'un allongement de l'intervalle QT, ont été observées avec la moxifloxacine. Pour ces raisons, la moxifloxacine est donc contre-indiquée chez les patients présentant :

· des troubles hydroélectrolytiques, en particulier une hypokaliémie non corrigée,

· une insuffisance cardiaque par réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche cliniquement significative,

La moxifloxacine ne doit pas être utilisée en même temps que d'autres molécules provoquant un allongement de l'intervalle QT (voir également rubrique 4.5).

Compte-tenu de données cliniques limitées, la moxifloxacine est également contre-indiquée chez les patients insuffisants hépatiques sévères (Child Pugh C) et chez les patients ayant un taux de transaminases 5 fois supérieur à la normale.

Le bénéfice dun traitement par moxifloxacine, en particulier pour les infections peu sévères, doit être contrebalancé avec les informations contenues dans la rubrique « Mises en garde spéciales et précautions demploi ».

Allongement de l'intervalle QTc et conditions cliniques potentiellement associées à un allongement de l'intervalle QTc

La moxifloxacine entraîne un allongement de l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme de certains patients. L'analyse d'électrocardiogrammes réalisés lors du programme de développement clinique montre sous moxifloxacine un allongement de l'intervalle QTc de 6 msec ± 26 msec, soit 1,4 % comparé à la valeur basale. L'intervalle QTc à l'état basal ayant tendance à être plus long chez les femmes que chez les hommes, celles-ci peuvent être plus sensibles aux médicaments allongeant l'intervalle QTc. Les patients âgés peuvent également être plus sensibles aux effets des médicaments sur l'intervalle QT.

Les médicaments hypokaliémiants doivent être utilisés avec précaution chez les patients traités par moxifloxacine (voir aussi rubriques 4.3 et 4.5).

La moxifloxacine sera utilisée avec prudence chez les patients présentant des conditions pro-arythmogènes (en particulier les femmes et les patients âgés) telle qu'une ischémie aiguë myocardique ou un allongement de l'intervalle QT, en raison dune possible augmentation du risque d'arythmie ventriculaire (incluant les torsades de pointes) et darrêt cardiaque (voir aussi rubrique 4.3).

L'allongement de l'intervalle QT paraît dose-dépendant. Par conséquent, la dose recommandée ne doit pas être dépassée.

En cas de survenue d'arythmie cardiaque avec la moxifloxacine, le traitement doit être arrêté et un ECG de contrôle effectué.

Des réactions d'hypersensibilité et allergiques ont été rapportées dès la première prise avec les fluoroquinolones, y compris la moxifloxacine.

Des réactions anaphylactiques, y compris lors de la première prise, peuvent conduire à un choc engageant le pronostic vital. Il convient dès lors d'arrêter immédiatement le traitement par moxifloxacine et de mettre en route un traitement adapté (par exemple, traitement du choc).

Des cas d'hépatites fulminantes pouvant aboutir à une insuffisance hépatique (parfois fatale) ont été rapportés avec la moxifloxacine (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés de consulter leur médecin avant de poursuivre le traitement si des symptômes ou des signes d'hépatite fulminante tels qu'une asthénie d'apparition rapide associée à un ictère, des urines foncées, une tendance au saignement ou une encéphalopathie hépatique, apparaissent.

Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés en cas d'apparition de symptômes évoquant un dysfonctionnement hépatique.

Des cas de réactions cutanées bulleuses, telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson ou un syndrome de Lyell, ont été rapportés avec la moxifloxacine (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin avant de poursuivre le traitement si des réactions affectant la peau et/ou les muqueuses apparaissent.

Les quinolones sont connues pour favoriser la survenue de convulsions. La moxifloxacine doit être utilisée avec précaution chez des patients présentant des troubles du système nerveux central ou en présence d'autres facteurs de risque susceptibles de prédisposer à des convulsions ou d'abaisser le seuil épileptogène. En cas de convulsions, le traitement par la moxifloxacine doit être interrompu et des mesures appropriées mises en place.

Des cas de polyneuropathies sensorielles et sensitivo-motrices se manifestant par des paresthésies, hypoesthésies, dysesthésies ou faiblesse ont été rapportés chez des patients recevant des quinolones dont la moxifloxacine. Les patients traités par la moxifloxacine doivent consulter leur médecin avant de poursuivre leur traitement si des symptômes de neuropathie tels que des douleurs, brûlures, fourmillements, engourdissements ou faiblesse apparaissent (voir rubrique 4.8).

Des réactions psychiatriques peuvent apparaître même après la première administration de quinolones dont la moxifloxacine. Dans de très rares cas, les réactions dépressives ou psychotiques ont conduit à des pensées suicidaires ou des actes d'auto-agression tels que des tentatives de suicide (voir rubrique 4.8). Dans le cas où le patient présenterait ces réactions, le traitement doit être interrompu et des mesures appropriées mises en place. La prudence est recommandée si la moxifloxacine doit être utilisée chez des patients psychotiques ou ayant des antécédents de maladies psychiatriques.

Une diarrhée et une colite associées à l'antibiotique, y compris une colite pseudo-membraneuse et une diarrhée à Clostridium difficile, ont été rapportées avec l'utilisation d'antibiotiques à large spectre, dont la moxifloxacine; les manifestations peuvent varier de la diarrhée légère à la colite fatale. Par conséquent, il est important d'envisager ce diagnostic chez les patients développant une diarrhée sévère durant ou suite à l'utilisation de moxifloxacine. Si une diarrhée ou une colite associée à l'antibiotique est suspectée ou confirmée, le traitement antibiotique en cours, y compris la moxifloxacine, doit être interrompu et des mesures thérapeutiques adéquates doivent être mises en place immédiatement. De plus, des mesures appropriées de contrôle de l'infection doivent être prises afin de limiter le risque de transmission. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués chez les patients qui développent une diarrhée sévère.

La moxifloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de myasthénie car une exacerbation des symptômes est possible.

Une inflammation et une rupture des tendons (particulièrement du tendon dAchille), parfois bilatérales, peuvent survenir avec un traitement par les quinolones dont la moxifloxacine, dès les premières 48 heures mais également jusquà plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Le risque de tendinite et de rupture des tendons est augmenté chez le patient âgé et chez les patients sous corticothérapie. Au premier signe de douleur ou dinflammation, les patients doivent interrompre le traitement par moxifloxacine, mettre au repos le(s) membre(s) atteint(s) et consulter immédiatement leur médecin afin de mettre en place un traitement approprié (ex : immobilisation) (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Les patients âgés présentant des troubles de la fonction rénale doivent utiliser la moxifloxacine avec précaution s'ils ne peuvent s'hydrater correctement car la déshydratation peut augmenter le risque d'insuffisance rénale.

En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestation oculaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement (voir rubriques 4.7 et 4.8).

Des réactions de photosensibilité ont été observées chez des patients traités par quinolones. Cependant, les études ont montré que le risque d'induire une photosensibilité serait plus faible avec la moxifloxacine. Toutefois, les patients doivent être informés d'éviter l'exposition aux rayons UV ou une exposition solaire forte et/ou prolongée pendant leur traitement par moxifloxacine.

Les patients ayant des antécédents familiaux ou un déficit acquis en glucose-6-phosphate déshydrogénase sont prédisposés à la survenue de réactions hémolytiques lors d'un traitement par quinolones. Ainsi, la moxifloxacine doit donc être administrée avec prudence chez ce type de patients.

Patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose

Ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

Un traitement par IZILOX 400 mg comprimé pelliculé est déconseillé chez les patientes ayant une infection gynécologique haute compliquée (par exemple, associée à un abcès tubo-ovarien ou pelvien) pour laquelle un traitement par voie intraveineuse est indiqué.

Les infections gynécologiques hautes peuvent être dues à des souches de Neisseria gonorrhoeae résistantes aux fluoroquinolones. Aussi, la moxifloxacine en traitement empirique doit être administrée en association avec un autre antibiotique approprié (par exemple, une céphalosporine), sauf si une résistance à la moxifloxacine peut être exclue. Si aucune amélioration clinique n'est observée après 3 jours de traitement, le traitement devra être réévalué.

Patients avec des infections compliquées de la peau et des tissus mous particulières

Lefficacité clinique de la moxifloxacine par voie intraveineuse dans le traitement des infections sur brûlures sévères, des fasciites et des infections du pied diabétique avec ostéomyélite na pas été établie.

Un traitement par moxifloxacine peut interférer avec la recherche de Mycobacterium spp. en inhibant la croissance bactérienne, donnant des résultats faussement négatifs dans les prélèvements de patients en cours de traitement par la moxifloxacine.

La moxifloxacine est déconseillée dans le traitement des infections à Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM). En cas d'infection suspectée ou confirmée à SARM, un traitement avec un antibiotique approprié doit être débuté (voir rubrique 5.1).

L'utilisation de la moxifloxacine est contre-indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3) en raison d'effets indésirables observés sur le cartilage de jeunes animaux (voir rubrique 5.3).

Un effet additif sur lallongement de lintervalle QT ne peut être exclu lors de ladministration conjointe de moxifloxacine et dautres médicaments pouvant allonger lintervalle QTc. Cet effet peut entraîner une augmentation du risque darythmie ventriculaire, notamment des torsades de pointes. Aussi, ladministration simultanée de moxifloxacine et de lun des médicaments suivants est contre-indiquée (voir aussi rubrique 4.3) :

· antiarythmiques de classe IA (exemple : quinidine, hydroquinidine, disopyramide),

· antiarythmiques de classe III (exemple : amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),

· antipsychotiques (exemple : phénothiazines, pimozide, sertindole, halopéridol, sultopride),

· certains antimicrobiens (saquinavir, sparfloxacine, érythromycine IV, pentamidine, antipaludiques particulièrement halofantrine),

La moxifloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients traités par des médicaments pouvant provoquer une hypokaliémie (par exemple diurétiques de lanse et diurétiques thiazidiques, laxatifs et lavements [à fortes doses], corticoïdes, amphotéricine B) ou induire une bradycardie cliniquement significative.

Un intervalle d'environ six heures doit être respecté entre l'administration de moxifloxacine et la prise de spécialités contenant des cations bivalents ou trivalents (exemple: antiacides à base de magnésium ou d'aluminium, comprimés de didanosine, sucralfate et spécialités contenant du fer ou du zinc).

L'administration concomitante de charbon avec un comprimé de moxifloxacine dosé à 400 mg conduit à une réduction marquée de l'absorption et une biodisponibilité systémique réduite de plus de 80 % de la moxifloxacine. L'utilisation concomitante de ces deux médicaments est à éviter (sauf dans le cas d'un surdosage, voir rubrique 4.9).

Après administration répétée chez le volontaire sain, la moxifloxacine augmente la C_max de la digoxine d'environ 30 % sans conséquence sur l'AUC ni sur la concentration résiduelle. Aussi, aucune précaution d'emploi n'est nécessaire lors d'une administration conjointe de moxifloxacine et de digoxine.

Lors d'études menées chez les patients diabétiques, l'administration concomitante de moxifloxacine orale et de glibenclamide a conduit à une diminution d'environ 21 % des C_max de glibenclamide.

L'association de glibenclamide et de moxifloxacine peut théoriquement provoquer une hyperglycémie légère et transitoire. Cependant, les modifications pharmacocinétiques du glibenclamide observées n'ont pas eu de traduction pharmacodynamique (glycémie, insulinémie). Aucune interaction cliniquement significative n'a donc été constatée entre la moxifloxacine et le glibenclamide.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques, notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des tétracyclines, du cotrimoxazole et certaines céphalosporines. Le contexte infectieux et inflammatoire, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part de la maladie infectieuse et du traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR (international normalised ratio). Aussi, il sera prudent d'effectuer un contrôle plus fréquent de l'INR et si nécessaire, d'adapter la posologie de l'anticoagulant oral.

Les études cliniques n'ont montré aucune interaction avec les médicaments suivants: ranitidine, probénécide, contraceptifs oraux, suppléments calciques, morphine administrée par voie parentérale, théophylline, ciclosporine ou itraconazole.

Des études d'interaction in vitro avec le cytochrome P-450 ont confirmé ces données. Au vu des résultats, une interaction métabolique via le cytochrome P-450 est improbable.

Il n'existe pas d'interaction cliniquement pertinente entre la moxifloxacine et l'alimentation, produits laitiers inclus.

La sécurité demploi de la moxifloxacine chez la femme enceinte n'a pas été évaluée. Des études réalisées chez lanimal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez lhomme nest pas connu. En raison du risque de lésions du cartilage des articulations de soutien des animaux immatures par les fluoroquinolones et des lésions articulaires réversibles décrites chez les enfants recevant des fluoroquinolones, la moxifloxacine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte (voir rubrique 4.3).

Il ny a pas de donnée disponible chez la femme qui allaite. Daprès les données précliniques, de faibles quantités de moxifloxacine sont excrétées dans le lait maternel. En labsence de donnée clinique et en raison du risque de lésions du cartilage des articulations de soutien par les fluoroquinolones observé chez des animaux immatures, lallaitement est contre-indiqué pendant un traitement par moxifloxacine (voir rubrique 4.3).

Les études effectuées chez lanimal nont pas mis en évidence d'effet délétère sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Cependant, les fluoroquinolones dont la moxifloxacine peuvent avoir une incidence sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines en raison de manifestations neurologiques (exemple: sensations vertigineuses, perte de vision soudaine et transitoire, voir rubrique 4.8) ou de brèves pertes de connaissance (syncope, voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être informés de ces risques potentiels et doivent connaître leurs réactions à ce médicament avant de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines.

Les événements indésirables observés dans les essais cliniques avec la moxifloxacine administrée à raison de 400 mg (administration par voie orale, traitement séquentiel), sont énumérés ci-dessous classés selon les catégories de fréquence:

Hormis les nausées et les diarrhées, tous les événements indésirables ont été observés à une fréquence inférieure à 3 %.

Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Les fréquences sont définies ainsi :

· Classe de	· Fréquent	· Peu fréquent	· Rare	· Très rare
· systèmes organes (MedDRA)	·	·	·	·
· Infections et infestations	· Surinfections bactériennes ou fongiques dues à un micro-organisme résistant telles que candidoses orales ou vaginales	·	·	·
· Affections hématologiques et du système lymphatique	·	· Anémie · Leucopénie · Neutropénie · Thrombopénie · Thrombocytémie · Eosinophilie sanguine · Diminution du taux de prothrombine/augmentation de lINR	·	· Augmentation du taux de prothrombine / diminution de lINR · Agranulocytose
· Affections du système immunitaire	·	· Réactions allergiques (voir rubrique 4.4)	· Réactions anaphylactiques dont très rare choc pouvant mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.4) · dème allergique / dème de Quincke (y compris dème laryngé pouvant mettre en jeu le pronostic vital) (voir rubrique 4.4)	·
· Troubles du métabolisme et de la nutrition	·	· Hyperlipidémie	· Hyperglycémie · Hyperuricémie	·
· Affections psychiatriques	·	· Réactions danxiété · Hyperactivité psychomotrice/agitation	· Instabilité émotionnelle · Dépression (dans de très rares cas pouvant aboutir à des actes dauto-agression, tels que idées/pensées suicidaires ou tentatives de suicide, voir rubrique 4.4) · Hallucinations	· Dépersonnalisation · Réactions psychotiques (pouvant aboutir à des actes dauto-agression tels que idées/pensées suicidaires ou tentatives de suicide, voir rubrique 4.4)
· Affections du système nerveux	· Céphalées · Sensations vertigineuses	· Par- et Dysesthésies · Perversion du goût (y compris perte du goût dans de très rares cas) · Confusion et désorientation · Troubles du sommeil (particulièrement insomnie) · Tremblements · Vertiges · Somnolence	· Hypoesthésies · Perversion de lodorat (y compris perte de lodorat) · Cauchemars · Troubles de la coordination (y compris troubles de la marche en particulier dus aux étourdissements ou aux vertiges) · Convulsions (y compris grand mal) (voir rubrique 4.4) · Troubles de lattention · Troubles de la parole · Amnésie · Neuropathie périphérique et polyneuropathie	· Hyperesthésies
· Affections oculaires	·	· Troubles visuels y compris diplopie et vision floue (en particulier au cours de réactions du SNC (voir rubrique 4.4)	·	· Perte de vision transitoire (en particulier au cours de réactions neurologiques (voir rubriques 4.4 et 4.7).
· Affections de loreille et du labyrinthe	·	·	· Acouphènes · Troubles de laudition y compris surdité (généralement réversible)	·
· Affections cardiaques	· Allongement de lintervalle QT chez des patients hypokaliémiques (voir rubriques 4.3 et 4.4)	· Allongement de lintervalle QT (voir rubrique 4.4) · Palpitations · Tachycardie · Fibrillation auriculaire · Angor	· Tachyarythmies ventriculaires · Syncope (ex : brèves pertes de connaissance) ·	· Arythmies cardiaques (non spécifiées) · Torsade de Pointes (voir rubrique 4.4) · Arrêt cardiaque (voir rubrique 4.4) ·
· Affections vasculaires	·	· Vasodilatation	· Hypertension · Hypotension	·
· Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales ·	·	· Dyspnée (y compris asthme)	·	·
· Affections gastro-intestinales	· Nausées · Vomissements · Douleurs gastro-intestinales et abdominales · Diarrhée ·	· Diminution de lappétit et de la prise alimentaire · Constipation · Dyspepsie · Flatulence · Gastrite · Augmentation de lamylasémie	· Dysphagie · Stomatites · Colites associées aux antibiotiques (y compris colite pseudomembraneuse associée dans de très rares cas à des complications mettant en jeu le pronostic vital) (voir rubrique 4.4)	·
· Affections hépato-biliaires	· Augmentation des transaminases	· Altération de la fonction hépatique (dont augmentation des LDH) · Augmentation de la bilirubine · Augmentation de la gamma-glutamyl-transférase · Augmentation des phosphatases alcalines	· Ictère · Hépatite (essentiellement cholestatique)	· Hépatite fulminante pouvant aboutir à une insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital (parfois fatale) (voir rubrique 4.4)
· Affections de la peau et du tissu sous-cutané	·	· Prurit · Rash · Urticaire · Sècheresse cutanée	·	· Réactions cutanées bulleuses à type de Syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell (pouvant menacer le pronostic vital, voir rubrique 4.4)
· Affections musculo-squelettiques et systémiques	·	· Arthralgies · Myalgies	· Tendinites (voir rubrique 4.4) · Crampes musculaires · Fasciculations · Faiblesse musculaire	· Rupture des tendons (voir rubrique 4.4) · Arthrite · Rigidité musculaire · Exacerbation des symptômes de myasthénie (voir rubrique 4.4)
· Affections du rein et des voies urinaires	·	· Déshydratation	· Altération de la fonction rénale (dont augmentation de la créatinine et urée) · Insuffisance rénale (voir rubrique 4.4.)	·
· Troubles généraux et anomalies au site dadministration	·	· Sensation de mal-être (essentiellement asthénie ou fatigue) · Douleurs (incluant douleurs dorsales, thoraciques, pelviennes et des extrémités) · Sudation	· dème	·

Les effets secondaires suivants ont été rapportés dans de très rares cas au cours dun traitement avec dautres fluoroquinolones. Ils sont donc susceptibles de survenir également au cours dun traitement avec la moxifloxacine : hypernatrémie, hypercalcémie, anémie hémolytique, rhabdomyolyse, réactions de photosensibilité (voir rubrique 4.4).

Aucune mesure spécifique nest recommandée lors d'un surdosage accidentel. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en place. Une surveillance électrocardiographique doit être effectuée en raison de la possibilité d'allongement de l'intervalle QT. L'administration simultanée de charbon et d'une dose orale de 400 mg de moxifloxacine réduira la biodisponibilité plasmatique de celle-ci de plus de 80 %. L'utilisation précoce de charbon peut s'avérer utile pour prévenir l'augmentation excessive des taux plasmatiques de moxifloxacine en cas de surdosage par voie orale.

Groupe Pharmaco-thérapeutique: antibiotiques de la famille des fluoroquinolones, Code ATC: J01MA14.

La moxifloxacine est active in vitro sur un grand nombre de bactéries à Gram négatif et à Gram positif.

Lactivité bactéricide de la moxifloxacine résulte de linhibition des topoisomérases II (ADN gyrase) et topoisomérase IV nécessaires à la réplication, à la transcription et à la réparation de lADN bactérien.

Il semble que le groupement C8-méthoxy contribue à renforcer lactivité et à exercer une moindre sélection de mutants résistants chez les bactéries à Gram positif comparativement à ce qui est observé sur le groupement C8-H. La présence du volumineux substituant bicycloamine en position C-7 empêche un efflux actif associé aux gènes norA ou pmrA observés chez certaines bactéries à Gram positif.

Les études pharmacodynamiques montrent que l'activité bactéricide de la moxifloxacine est concentration-dépendante. Les concentrations minimales bactéricides (CMB) sont voisines des concentrations minimales inhibitrices (CMI).

Après administration orale de moxifloxacine chez des volontaires, les modifications suivantes de la flore intestinale ont été observées : diminution d'Escherichia coli, Bacillus sp., Enterococcus sp. et Klebsiella sp., ainsi que des anaérobies Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium sp., Eubacterium sp. et Peptostreptococcus sp.; augmentation de Bacteroides fragilis. Le retour à la normale se fait en deux semaines.

Les mécanismes de résistance inactivant les pénicillines, les céphalosporines, les aminosides, les macrolides, et les tétracyclines ninterfèrent pas avec lactivité antibactérienne de la moxifloxacine. Les autres mécanismes de résistance comme ceux affectant la perméabilité membranaire (fréquents, par exemple, pour Pseudomonas aeruginosa) et les mécanismes d'efflux, peuvent également altérer la sensibilité de ces bactéries à la moxifloxacine.

La résistance in vitro à la moxifloxacine se développe lentement, par mutations successives entraînant des modifications des sites cibles des topoisomérase II, ADN gyrase et topoisomérase IV. La moxifloxacine est peu affectée par les mécanismes defflux actifs des microorganismes à Gram positif.

Une résistance croisée est observée avec d'autres fluoroquinolones. Toutefois, comme chez certaines espèces bactériennes à Gram positif, la moxifloxacine inhibe avec la même activité les topoisomérases II et IV ; ces espèces peuvent être résistantes à dautres quinolones mais rester sensibles à la moxifloxacine.

Concentrations critiques de lEUCAST et diamètres dinhibition selon la méthode des disques pour la moxifloxacine (01.01.2012) :

Microorganismes	Sensible	Résistant
Staphylococcus spp.	≤ 0,5 mg/l ³ 24 mm	> 1 mg/l < 21 mm
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5 mg/l ³ 22 mm	> 0,5 mg/l < 22 mm
Streptococcus des Groupes A, B, C, G	≤ 0,5 mg/l ³ 18 mm	> 1 mg/l < 15 mm
Haemophilus influenzae	≤ 0.5 mg/l ³ 25 mm	> 0.5 mg/l < 25 mm
Moraxella catarrhalis	≤ 0,5 mg/l ³ 23 mm	> 0,5 mg/l < 23 mm
Enterobacteriaceae	≤ 0,5 mg/l ³ 20 mm	> 1 mg/l < 17 mm
Concentrations critiques non liées à lespèce*	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
* Les concentrations critiques non liées à lespèce bactérienne ont été déterminées principalement sur la base des données de pharmacocinétique/pharmacodynamique et sont indépendantes de la distribution des CMI despèces spécifiques. Elles ne sont à utiliser que pour les espèces nayant pas de concentration critique propre à lespèce et ne doivent pas être utilisées vis à vis despèces pour lesquelles des critères dinterprétation restent encore à déterminer.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable dobtenir un avis spécialisé principalement lorsque lintérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Classes

ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES

Aérobies à Gram positif

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus* (méticilline-sensible)

Streptococcus agalactiae (Groupe B)

Groupe de Streptococcus milleri* (S. anginosus, S. constellatus et S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes* (Groupe A)

Groupe de Streptococcus viridans (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Aérobies à Gram négatif

Acinetobacter baumanii

Haemophilus influenzae*

Haemophilus parainfluenzae*

Legionella pneumophila

Moraxella (Branhamella) catarrhalis*

Anaérobies

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

Autres

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*

Chlamydia trachomatis*

Coxiella burnetii

Mycoplasma genitalium

Mycoplasma hominis

Mycoplasma pneumoniae*

ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES

(RESISTANCE ACQUISE ≥ 10%)

Aérobies à Gram positif

Enterococcus faecalis*

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus (méticilline-résistant)⁺

Aérobies à Gram négatif

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*^#

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae*^#

Neisseria gonorrhoeae* ⁺

Proteus mirabilis*

Anaérobies

Bacteroides fragilis*

Peptostreptococcus spp.*

ESPECES NATURELLEMENT RÉSISTANTES

Aérobies à Gram négatif

Pseudomonas aeruginosa

* Activité démontrée de façon satisfaisante sur les souches sensibles dans les indications cliniques approuvées au cours des études cliniques

# Souches productrices de BLSE (Bêta-lactamases à spectre étendu) habituellement résistantes aux fluoroquinolones

Après administration orale, l'absorption de la moxifloxacine est rapide et pratiquement totale. La biodisponibilité absolue est de l'ordre de 91 %.

La pharmacocinétique est linéaire pour des doses uniques allant de 50 à 800 mg, et jusqu'à 600 mg, une fois par jour pendant 10 jours. Après administration d'une dose orale de 400 mg, le pic de concentration de 3,1 mg/l est atteint dans les 0,5 à 4 heures suivant l'administration. Les concentrations plasmatiques maximales et minimales à l'état d'équilibre (400 mg une fois par jour) sont respectivement de 3,2 et 0,6 mg/l. A l'état d'équilibre, l'exposition entre deux administrations est approximativement 30 % plus élevée qu'après la 1^ère dose.

La moxifloxacine est distribuée rapidement dans les compartiments extravasculaires. Après une dose de 400 mg, l'AUC est de 35 mg.h/l. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est approximativement de 2 l/kg. Les expérimentations in vitro et ex vivo ont montré une liaison aux protéines plasmatiques de l'ordre de 40 à 42 %, indépendante de la concentration. La moxifloxacine est essentiellement liée à l'albumine sérique.

Au pic, les concentrations suivantes (moyenne géométrique) ont été observées après administration orale d'une dose unique de 400 mg:

La moxifloxacine subit une biotransformation de Phase II et est excrétée par les voies rénale et biliaire/fécale à l'état inchangé mais également sous la forme de deux métabolites, l'un sulfoconjugué (M1) et l'autre glucuroconjugué (M2). M1 et M2 sont les seuls métabolites significatifs pour l'homme et tous deux sont microbiologiquement inactifs.

Dans le cadre d'études in vitro et d'études cliniques de Phase I, il n'a pas été constaté d'interaction pharmacocinétique d'ordre métabolique avec d'autres médicaments subissant une biotransformation de Phase I impliquant les enzymes du cytochrome P₄₅₀. Il n'y a pas d'élément en faveur d'un métabolisme oxydatif.

La moxifloxacine est éliminée du plasma avec une demi-vie terminale moyenne de l'ordre de 12 heures. La clairance corporelle totale apparente moyenne après administration d'une dose de 400 mg est comprise entre 179 et 246 ml/min. La clairance rénale se situe entre 24 et 53 ml/min, suggérant une réabsorption tubulaire rénale partielle du produit.

Après administration d'une dose de 400 mg, la fraction de la dose administrée retrouvée sous forme de métabolites excrétés dans l'urine (environ 19 % sous forme inchangée, environ 2,5 % pour M1 et environ 14 % pour M2) et dans les fèces (environ 25 % sous forme inchangée, environ 36 % pour M1 et aucune trace pour M2) est approximativement de 96 %.

L'administration concomitante de ranitidine et de probénécide n'a pas modifié la clairance rénale de la moxifloxacine.

Chez les personnes ayant un faible poids corporel (telles que les femmes) ainsi que chez les personnes âgées, des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées.

Les propriétés pharmacocinétiques de la moxifloxacine ne sont pas significativement différentes chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine > 20 ml/min/1,73 m²). Lorsque la fonction rénale diminue, les concentrations du métabolite M2 (glucuroconjugué) augmentent d'un facteur 2.5 (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m²).

Sur la base d'études pharmacocinétiques menées chez les patients insuffisants hépatiques (stades A et B de Child-Pugh), il est impossible de déterminer s'il y a ou non une différence entre ces patients et les volontaires sains. L'insuffisance hépatique s'accompagne d'une exposition plasmatique de M1 supérieure alors que l'exposition de la molécule mère est comparable à celle observée chez les volontaires sains. L'expérience clinique est limitée chez les patients insuffisants hépatiques.

Des effets sur le système hématopoïétique (légère diminution du nombre d'érythrocytes et de plaquettes) ont été observés chez le rat et le singe. Comme avec les autres quinolones, une hépatotoxicité (augmentation des enzymes hépatiques et dégénérescence vacuolaire) a été constatée chez le rat, le singe et le chien. Chez le singe, une toxicité du système nerveux central (convulsions) a été observée. Ces effets n'ont été mis en évidence qu'après administration de doses élevées de moxifloxacine ou à la suite d'un traitement prolongé.

La moxifloxacine est génotoxique comme d'autres quinolones sur des tests in vitro utilisant bactéries ou cellules de mammifères. Puisque ces effets peuvent être expliqués par une interaction avec la gyrase dans la bactérie et -à forte concentration- par une interaction avec la topoisomérase II dans la cellule de mammifère, une génotoxicité peut être attendue à une concentration-seuil. Les tests in vivo n'ont pas mis en évidence de génotoxicité en dépit de l'utilisation de très fortes doses de moxifloxacine. Par conséquent, il semble exister une marge de sécurité suffisante en thérapeutique humaine.

La moxifloxacine n'a pas montré de potentiel carcinogène sur un essai d'initiation/promotion effectué chez le rat.

De nombreuses quinolones sont photoréactives et peuvent induire des effets phototoxiques, photomutagènes et photocarcinogènes. En revanche, la moxifloxacine est dénuée de propriétés phototoxiques et photogénotoxiques sur des études in vitro et in vivo alors que dans ces mêmes conditions d'autres quinolones ont induit des effets.

A de fortes concentrations, la moxifloxacine inhibe le courant potassique "IKr" intervenant dans la repolarisation de la cellule myocardique et peut, par conséquent, entraîner un allongement de l'intervalle QT. Chez le chien, les études toxicologiques réalisées avec une dose ≥ 90 mg/kg administrée par voie orale donnant des concentrations plasmatiques ≥ à 16 mg/l, ont montré un allongement de l'intervalle QT, mais pas d'arythmie. Ce n'est qu'à des doses cumulées administrées par voie intraveineuse supérieures à 50 fois la dose administrée chez l'homme (> 300 mg/kg) et conduisant à des concentrations plasmatiques ≥ 200 mg/l (plus de 40 fois le niveau thérapeutique) que la moxifloxacine a entraîné des arythmies ventriculaires réversibles chez le chien.

Les quinolones sont connues pour provoquer des lésions du cartilage des principales articulations diarthrodiales chez l'animal immature. La plus faible dose orale de moxifloxacine entraînant une arthrotoxicité chez le jeune chien représente quatre fois la dose thérapeutique maximale recommandée de 400 mg (pour un poids corporel de 50 kg) exprimée en mg/kg, avec des concentrations plasmatiques deux à trois fois supérieures à celles obtenues à la dose thérapeutique maximale.

Les tests de toxicité chez le rat et le singe (administrations répétées jusqu'à 6 mois) n'ont pas mis en évidence de risque de toxicité oculaire. Chez le chien, des doses élevées administrées par voie orale (≥ 60 mg/kg) donnant des concentrations plasmatiques à ≥ 20 mg/l ont provoqué des modifications de l'électrorétinogramme et, dans quelques cas isolés, une atrophie rétinienne.

D'après les études de reproduction menées chez le rat, le lapin et le singe, la moxifloxacine franchit la barrière placentaire. Les études réalisées chez le rat (p.o. et IV) et le singe (p.o.) n'ont pas mis en évidence de tératogénicité ni de troubles de la fertilité.

Une incidence légèrement augmentée des malformations vertébrales et costales a été observée chez les ftus de lapins mais uniquement à une dose (20 mg/kg en IV) qui était associée à une toxicité maternelle sévère. Chez le singe et le lapin, il a été observé à des concentrations plasmatiques thérapeutiques humaines, une augmentation de l'incidence des avortements.

Chez le rat, on a constaté une diminution du poids ftal, une ftolétalité, un léger allongement de la durée de la gestation et une activité spontanée accrue chez quelques nouveau-nés des deux sexes, à des doses de l'ordre de 63 fois la dose maximale recommandée exprimée en mg/kg, équivalentes aux concentrations plasmatiques thérapeutiques.

Noyau: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium.

Pelliculage: hypromellose, macrogol 4000, oxyde de fer rouge (E172) et dioxyde de titane (E171).

· plaquette thermoformée (Polypropylène/Aluminium) de couleur blanche opaque ou transparentes :

§ conditionnements multiples : 80 (5 boites de 16) comprimés ou 100 (10 boites de 10) comprimés pelliculés.

· 357 578-7: 5 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).

· 357 579-3: 7 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).

· 357 580-1: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).

· 563 529-8: 25 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).

· 563 530-6: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).

· 563 531-2: 70 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).

· 563 532-9: 80 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).

· 563 533-5: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).

Tissu	Concentration	Rapport site/plasma
Plasma	3.1 mg/l	-
Salive	3.6 mg/l	0.75-1.3
Liquide de bulle	1.6¹ mg/l	1.7¹
Muqueuse bronchique	5.4 mg/kg	1.7-2.1
Macrophages alvéolaires	56.7 mg/kg	18.6-70.0
Liquide alvéolaire	20.7 mg/l	5-7
Sinus maxillaire	7.5 mg/kg	2.0
Sinus ethmoïdal	8.2 mg/kg	2.1
Polypes nasaux	9.1 mg/kg	2.6
Liquide interstitiel	1.0² mg/l	0.8-1.4^2,3
Appareil génital féminin*	10.2⁴ mg/kg	1.72⁴