RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 16/06/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRINOTECAN MEDAC 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate d'irinotécan trihydraté .................................................................................................... 20 mg

équivalent à irinotécan .................................................................................................................. 17,33 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Chaque flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté (40 mg/2 ml).

Chaque flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté (100 mg/5 ml).

Chaque flacon de 15 ml contient 300 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté (300 mg/15 ml).

Excipients: Sorbitol (E420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide de couleur jaune.

pH 3,0 - 3,8.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IRINOTECAN MEDAC est indiqué dans le traitement des patients présentants un cancer colorectal avancé

· en monothérapie, après échec d'un traitement ayant comporté du 5-fluorouracile,

· en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie.

IRINOTECAN MEDAC en association avec le cétuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFr) après échec d'une chimiothérapie incluant de l'irinotécan.

IRINOTECAN MEDAC en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bévacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez des patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte. Après dilution, la solution pour perfusion d'irinotécan doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie recommandée

En monothérapie (chez les patients traités précedemment):

La posologie recommandée est de 350 mg/m^² d'irinotécan administré en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques 4.4 et 6.6).

En association (chez les patients non traités précedemment):

L'efficacité et la tolérance de l'irinotécan en association avec le 5-fluorouracile (5FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique 5.1).

Irinotécan et 5FU/AF, schéma toutes les 2 semaines:

La dose recommandée est de 180 mg/m^² d'irinotécan une fois toutes les 2 semaines en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5-fluorouracile.

Concernant la posologie et le mode d'administration du cétuximab administré concomitamment, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. En général, la dose d'irinotécan utilisée est la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base d'irinotécan. L'irinotécan ne doit pas être administré moins d'une heure après la fin de de la perfusion du cétuximab.

Concernant la posologie et le mode d'administration du bévacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

L'irinotécan doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères du NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration de traitement en perfusion, la dose d'irinotécan, et de 5FU si nécessaire, devra être réduite en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés lors de la perfusion précédente. Le traitement doit être retardé de 1 ou 2 semaines afin de permettre une récupération des effets indésirables liés au traitement.

La posologie de l'irinotécan, et/ou du 5FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirables suivants:

· toxicité hématologique (neutropénie grade 4, neutropénie fébrile [neutropénie grade 3 - 4 et fièvre grade 2 - 4], thrombocytopénie et leucocytopénie [grade 4]),

· toxicité non hématologique (grade 3 - 4).

Les recommandations de modification de posologie du cétuximab administré en association avec l'irinotécan doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab pour les modifications de posologie du bévacizumab administré en association avec irinotécan/5FU/AF.

Durée du traitement

Le traitement par irinotécan doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Populations spécifiques

Patients présentant une insuffisance hépatique

En monothérapie:

La bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]), chez les patients ayant un indice de performance OMS = 2, conditionne la posologie initiale d'irinotécan. Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 %, la clairance d'irinotécan est diminuée (voir rubrique 5.2), et le risque de toxicité hématologique est donc augmenté. Une surveillance hebdomadaire de la numération de la formule sanguine doit donc être réalisée chez ces patients.

· Chez les patients ayant une bilirubinémie inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN, la dose recommandée d'irinotécan est de 350 mg/m^².

· Chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée d'irinotécan est de 200 mg/m^².

· Les patients ayant une bilirubinémie supérieure à 3 fois la LSN ne doivent pas être traités avec l'irinotecan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n'existe pas de données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par irinotécan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude n'ayant été réalisée dans cette population, l'utilisation de l'irinotécan n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cette population, en raison de la fréquence plus importante d'altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale (voir rubrique 4.4).

· Hypersensibilité sévère au chlorhydrate d'irinotécan trihydraté ou à l'un des excipients d'IRINOTECAN MEDAC.

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.4 et 4.6).

· Bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.4).

· Insuffisance médullaire sévère.

· Indice de performance de grade OMS > 2.

· Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications supplémentaires du cétuximab ou du bévacizumab, se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de l'irinotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être uniquement administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence des effets indésirables, l'irinotécan ne sera prescrit dans les cas suivants qu'après avoir pesé les bénéfices attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques:

· chez les patients présentant un facteur de risque, en particulier ceux dont l'indice de performance de grade OMS = 2,

· dans les rares cas où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement anti-diarrhéique immédiat et prolongé associé à une prise abondante de liquide dès la survenue de diarrhée tardive). Une surveillance stricte à l'hôpital est recommandée pour de tels patients.

Lorsque l'irinotécan est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5.1) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration de l'irinotécan et à tout moment avant le cycle suivant. En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion d'irinotecan. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne antérieure, ceux ayant une hyperleucocytose initiale, ceux ayant un indice de performance de grade OMS = 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons contenant des électrolytes et débuter immédiatement un traitement anti-diarrhéique approprié. Le traitement anti-diarrhéique sera prescrit par le service irinotécan a été administré. A sa sortie de l'hôpital, le patient devra se procurer les médicaments prescrits afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer son médecin ou le service ayant administré irinotécan de l'apparition de la diarrhée.

Le traitement anti-diarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après la dernière selle liquide et ne doit pas être modifiée. En aucun cas le lopéramide ne doit être administré à cette posologie plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'iléus paralytique, ni pendant moins de 12 heures.

En plus du traitement anti-diarrhéique, une antibiothérapie prophylactique à large spectre doit être administrée quand la diarrhée est associée à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm^²).

En plus du traitement antibiotique, une hospitalisation est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée:

· diarrhée accompagnée de fièvre,

· diarrhée sévère (demandant une réhydratation intraveineuse),

· diarrhée persistante 48 heures après l'initiation du traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors des cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Une surveillance hebdomadaire de la formule sanguine est recommandée pendant le traitement par irinotécan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température > 38°C et nombre de neutrophiles ≤ 1 000 cellules/mm^³) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de posologie est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infections et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhées sévères.

Patients ayant une activité uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT1A1) réduite

Le SN-38 est détoxifié par l'UGT1A1 en glucuronide SN-38. Les personnes ayant un déficit héréditaire en UGT1A1 (syndrome de Crigler-Najjar de type 1 et 2 ou sujets homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 [syndrome de Gilbert]) ont un risque augmenté de toxicité par l'irinotécan. Une réduction de posologie initiale doit être envisagée chez ces patients.

Insuffisance hépatique

Un bilan hépatique doit être réalisé avant la première administration et avant chaque cycle.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotécan (voir rubrique 5.2) et donc de l'augmentation du risque d'hématotoxicité dans cette population. Chez les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN, voir rubrique 4.3.

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration d'irinotécan. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à une diarrhée tardive doivent être hospitalisés le plus rapidement possible pour être traités.

Syndrome cholinergique aigu

En cas d'apparition d'un syndrome cholinergique aigu (défini par une diarrhée précoce et différents autres symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, larmoiements, myosis et salivation), du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous -cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8). Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques. Chez les patients présentant un syndrome cholinergique aigu et sévère, l'utilisation du sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures d'irinotécan.

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents durant le traitement avec l'irinotécan. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l'administration de médicaments pneumotoxiques, d'une radiothérapie et l'administration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risque, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par irinotécan.

Sujets âgés

En raison de la fréquence plus élevée d'altération des fonctions biologiques, en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie d'irinotécan doit être déterminé avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Patients avec occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par irinotécan avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Patients avec fonction rénale altérée

Aucune étude dans cette population n'a été faite (voir rubrique 4.2 et 5.2).

Autres

Ce médicament contenant du sorbitol, les patients atteints de troubles héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'hypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une septicémie.

Des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

L'administration concomitante d'irinotécan avec un puissant inhibiteur (ex. kétoconazole) ou inducteur (ex. rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut altérer le métabolisme de l'irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Une interaction entre l'irinotécan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut être exclue. Du fait de l'activité anticholinestérase de l'irinotécan, les effets bloquants neuromusculaires du suxamethonium peuvent être prolongés et le blocage neuromusculaire d'agents non dépolarisants peut être antagonisé.

Plusieurs études ont montré que l'administration concomitante d'anticonvulsivants inducteurs du CYP3A (ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne) entraînait une diminution de l'exposition à l'irinotécan, au SN-38 et au SN-38 glucuronidé et réduisait leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anticonvulsivants se traduisent par une diminution de 50 % ou plus des aires sous la courbe (AUC) du SN-38 et du SN-38 glucuronidé. En plus de l'induction des enzymes du cytochrome P450 3A, l'augmentation de la glucuronidation et de l'excrétion biliaire peut jouer un rôle sur la réduction de l'exposition à l'irinotécan et à ses métabolites.

Une étude a montré que la co-administration de kétoconazole en comparaison avec l'irinotécan administré seul entraînait une diminution de 87 % de l'AUC du métabolite oxydatif principal APC et une élévation de 109 % de l'AUC du SN-38.

Une attention particulière est requise chez les patients recevant de façon simultanée des médicaments connus pour inhiber (ex. kétoconazole) ou induire (ex. rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne) le métabolisme du médicament par le CYP3A4. L'administration concomitante d'irinotécan avec un inhibiteur/inducteur de cette voie métabolique peut altérer le métabolisme de l'irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n = 5) dans laquelle 350 mg/m^² d'irinotécan a été co-administré avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42 % des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif de l'irinotécan a été observée. Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN-38. Le millepertuis ne doit donc pas être administré avec l'irinotécan (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de 5-fluorouracile/acide folinique dans le schéma d'association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan.

L'influence du cétuximab sur le profil de tolérance de l'irinotécan, et vice versa, n'a pas été mise en évidence.

Dans une étude, les concentrations d'irinotécan étaient similaires chez les patients recevant irinotécan/5FU/AF seuls et en association avec le bévacizumab. Les concentrations de SN-38 (métabolite actif de l'irinotécan) ont été analysées chez un sous-groupe de patients (environ 30 par bras de traitement). Les concentrations en SN-38 étaient en moyenne 33 % plus élevées chez les patients recevant irinotécan/5FU/AF en association avec bévacizumab comparé à ceux recevant irinotécan/5FU/AF seul. En raison d'une forte variabilité inter-patients et d'un échantillonnage limité, il n'est pas certain que l'augmentation des taux de SN-38 observée était due au bévacizumab. L'incidence d'effets indésirables de type diarrhées et leucocytopénie a été légèrement plus élevée. Un nombre plus élévé de réductions posologiques en irinotécan a été rapporté chez les patients recevant de l'irinotécan/5FU/AF en association avec le bévacizumab.

Les patients ayant présenté une diarrhée sévère, une leucocytopénie ou une neutropénie avec le bévacizumab et irinotecan en association doivent avoir une modification de posologie d'irinotecan comme décrit dans la rubrique 4.2

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a aucune information concernant l'utilisation d'irinotécan chez la femme enceinte.

L'irinotécan a montré des effets embryotoxiques, fœtotoxiques et tératogènes chez le lapin et le rat. Aussi, l'irinotécan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et durant les 3 mois suivant l'arrêt du traitement. En cas de survenue d'une grossesse, les femmes doivent informer leur médecin traitant immédiatement (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

Chez les rats qui allaitent, l'irinotécan marqué au C¹⁴ a été détecté dans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage de l'irinotécan dans lait maternel humain. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par l'irinotécan (voir rubriques 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures suivant l'administration d'irinotécan et doivent éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines si de tels symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables décrits dans cette rubrique concernent l'irinotécan. Aucune influence du cétuximab sur le profil de tolérance de l'irinotécan, et vice versa, n'a été mis en évidence. En association avec le cétuximab, d'autres effets indésirables ont été rapportés, et étaient ceux attendus avec le cétuximab (comme une éruption acnéiforme chez 88 % des patients). Par conséquent se référer aussi au Résumé des Caractéristiques du Produit du cétuximab.

Pour avoir des informations sur les effets indésirables de l'association avec le bévacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab.

Les effets indésirables suivants, considérés comme possiblement ou probablement liés à l'administration d'irinotécan, ont été rapportés chez 765 patients recevant la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie et chez 145 patients traités par irinotécan en association avec le 5FU/AF toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m².

Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents (≥ 1/10) d'irinotécan sont une diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) et des anomalies hématologiques notamment une neutropénie, une anémie et une thrombocytopénie.

Un syndrome cholinergique aigu sévère et transitoire a été observé fréquemment. Les principaux symptômes étaient définis comme une diarrhée précoce et différents autres symptômes tels que douleur abdominale, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, frissons, malaise, vertiges, troubles visuels, myosis, larmoiement et hypersalivation survenant pendant ou dans les 24 h suivant la perfusion d'irinotécan, solution à diluer pour perfusion. Ces symptômes disparaissent après administration d'atropine (voir rubrique 4.4).

Diarrhée tardive

En monothérapie:

Une diarrhée sévère a été observée chez 20 % des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14 % des cycles évaluables. Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de 5 jours après la perfusion d'irinotecan.

En association:

Une diarrhée sévère a été observée chez 13,1 % des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9 % des cycles évaluables.

Atteintes hématologiques

Neutropénie

La neutropénie était réversible et non cumulative; le délai médian d'apparition du nadir était de 8 jours, que ce soit en monothérapie ou en association.

En monothérapie:

Une neutropénie a été observée chez 78,7 % des patients et a été sévère (nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm^³) chez 22,6 % des patients. Parmi les cycles évaluables, 18 se compliquent d'une neutropénie < 1 000 cellules/mm³ dont 7,6 % d'une neutropénie < 500 cellules/mm³.

Une récupération totale est en général atteinte au 22^ème jour.

Une fièvre avec une neutropénie sévère a été rapportée chez 6,2 % des patients et dans 1,7 % des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 10,3 % des patients (2,5 % des cycles) et ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3 % des patients (1,1 % des cycles) et ont entraîné deux décés.

En association:

Une neutropénie a été observée chez 82,5 % des patients et a été sévère (nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm^³) chez 9,8 % des patients.

Parmi les cycles évaluables, 67,3 % se compliquent d'une neutropénie < 1 000 cellules/mm³ dont 2,7 % d'une neutropénie < 500 cellules/mm^³.

Une récupération totale était en général atteinte dans les 7 à 8 jours.

Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère a été rapportée chez 3,4 % des patients et dans 0,9 % des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2 % des patients (0,5 % des cycles) et ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1 % des patients (0,5 % des cycles) et ont entraîné un décès dans un cas.

Anémie

En monothérapie:

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (8 % avec hémoglobine < 8 g/dl et 0,9 % hémoglobine < 6,5 g/dl).

En association:

Une anémie a été rapportée chez environ 97,2 % des patients (2,1 % avec hémoglobine < 8 g/dl).

Thrombocytopénie

En monothérapie:

Une thrombocytopénie (< 100 000 cellules/mm³) a été observée chez 7,4 % des patients et 1,8 % des cycles avec dont 0,9 % des patients avec des plaquettes ≤ 50 000 cellules/mm³ et 0,2 % des cycles.

Presque tous les patients avaient montré une récupération au 22^ème jour.

En association:

Une thrombocytopénie (< 100 000 cellules/mm^³) a été observée chez 32,6 % des patients et 21,8 % des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère (< 50 000 cellules/mm^³) n'a été observé.

Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps anti-plaquettes a été rapporté dans l'expérience post-commercialisation.

Les effets indésirables ont été résumés dans le tableau suivant selon la convention de fréquence MedDRA. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

Très fréquent: ≥ 1/10

Fréquent: ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent: ≥ 1/1 000, < 1/100

Rare: ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Très rare: < 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Des cas de surdosage pouvant être fatals à des doses supérieures approximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont été rapportés. Les effets indésirables les plus significatifs rapportés étaient une neutropénie sévère et une diarrhée sévère. Il n'existe aucun antidote connu à l'irinotécan. Un traitement symptomatique de soutien intensif doit être mis en place pour prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et pour traiter les éventuelles complications infectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique:autres agents antinéoplasiques, code ATC:L01XX19

Données expérimentales

L'irinotécan est un dérivé hémisynthétique de la camptothécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. Il est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en SN-38, qui s'est révélé plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines et humaines. L'inhibition de l'ADN topisomérase I par l'irinotécan ou le SN-38 induit des lésions simple brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et qui sont responsables de l'activité cytotoxique. Cette activité cytotoxique est fonction du temps et elle est spécifique de la phase S.

In vitro, l'irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

De plus, l'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale in vivo sur des modèles tumoraux murins (adénocarcinome du canal pancréatique P03, adénocarcinome mammaire MA16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51), et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs exprimant la P-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistantes à la vincristine et à la doxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l'irinotécan non lié à son activité antitumorale, est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.

Données cliniques

En monothérapie

Des études cliniques de phase II/III ont été menées chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacité d'irinotécan a été évaluée chez 765 patients en progression documentée sous 5FU à l'entrée dans l'étude.

Dans les études de phase II menées chez 455 patients avec un schéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à 6mois a été de 30 % et la survie médiane de 9mois. Le temps médian jusqu'à progression était de 18 semaines.

De plus, des études de phase II non comparatives ont été menées chez 304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, à la dose de 125 mg/m^² administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes pendant 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces études, le temps médian jusqu'à progression a été de 17 semaines et la survie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celui du schéma d'administration toutes les 3semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m^². Le délai médian d'apparition des premières selles liquides était de 11 jours.

En association

Une étude de phase III a été menée chez 385 patients atteints de cancer colorectal métastatique non préalablement traités et recevant soit un schéma d'administration toutes les 2 semaines (voir rubrique 4.2), soit un schéma d'administration hebdomadaire. Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l'administration d'irinotécan à 180 mg/m^² une fois toutes les 2 semaines est suivie d'une perfusion d'acide folinique (200 mg/m^² en perfusion intraveineuse de 2heures) et de 5-fluorouracile (400 mg/m^² en bolus intraveineux suivi par 600 mg/m^² en perfusion intraveineuse de 22 heures). Au jour 2, l'acide folinique et le 5-fluorouracile sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire, l'administration d'irinotécan à 80 mg/m^² est suivie d'une perfusion d'acide folinique (500 mg/m² en perfusion intraveineuse de 2 heures) puis de 5-fluorouracile (2 300 mg/m^² en perfusion intraveineuse de 24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l'étude de traitement en association avec les deux schémas décrits ci-dessus, l'efficacité de l'irinotécan a été évaluée chez 198 patients traités.

^*population par protocole: 5FU = 5-fluorouracile; AF = acide folinique; NS = non significatif

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères était de 44,4 % chez les patients traités par irinotécan en association avec 5FU/AF et de 25,6 % chez les patients traités par 5FU/AF seul. L'incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm³) était de 5,8 % chez les patients traités par irinotécan en association avec 5FU/AF et 2,4 % chez les patients traités par 5FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive de l'indice de performance était significativement plus long dans le groupe irinotécan en association que dans le groupe 5FU/AF seul (p = 0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cette étude de phase III à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. Le délai jusqu'à la détérioration définitive a été constamment plus long dans les groupes irinotécan. L'évolution du score global de Qualité de vie a été légèrement meilleure dans le groupe irinotécan en association, bien que non significative, montrant que l'irinotécan en association est efficace sans affecter la qualité de vie.

En association avec le cétuximab

L'efficacité de l'association du cétuximab avec l'irinotécan a été étudiée dans deux études cliniques. Au total, 356 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR après échec récent d'un traitement cytotoxique à base d'irinotécan et ayant un indice de performance de Karnofsky au minimum de 60 %, mais la majorité des patients ayant reçu l'association de traitements avaient un indice de performance de Karnofsky = 80 %.

EMR 62 202-007: cette étude randomisée a comparé l'association du cétuximab et de l'irinotécan (218 patients) avec le cétuximab en monothérapie (111 patients).

IMCL CP02-9923: cette étude à un bras en ouvert a étudié l'association chez 138 patients.

Les données d'efficacité générées par ces études sont résumées dans le tableau ci-dessous:

L'efficacité de l'association du cétuximab et de l'irinotécan était supérieure à celle du cétuximab en monothérapie, en termes de taux de réponse objective (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans l'essai randomisé, aucun effet sur la survie globale n'a été démontré (Hazard ratio 0,91, p = 0,48).

En association avec le bévacizumab

Une étude de phase III randomisée en double aveugle, activement contrôlé, a évalué le bévacizumab en association avec irinotécan/5FU/AF comme traitement de première ligne pour le carcinome métastatique du côlon ou du rectum (étude AVF2107g). L'addition du bévacizumab à l'association irinotécan/5FU/AF a résulté en une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, tel que mesuré par la survie globale, a été observé dans tous les sous -groupes de patients prédéfinis, incluant ceux définis par l'âge, le sexe, l'indice de performance, la localisation de la tumeur primaire, le nombre d'organes impliqués et la durée de la maladie métastatique. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab. Les résultats d'efficacité de l'étude AVF2107g sont résumés dans le tableau suivant:

^a 5 mg/kg toutes les 2 semaines; ^b Par rapport au groupe témoin.

Données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec l'irinotécan (ex. neutropénie et diarrhée) est liée à l'exposition (AUC) à la molécule mère et au métabolite SN-38. Des corrélations significatives ont été observées entre l'apparition de la toxicité hématologique (diminution du taux de globales blancs et de polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l'intensité de la diarrhée et les valeurs de l'AUC de l'irinotécan et du métabolite SN-38 en monothérapie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Au cours d'une étude de phase I chez 60 patients traités par perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m² toutes les 3 semaines, l'irinotécan a montré un profil d'élimination biphasique ou triphasique. La clairance plasmatique moyenne était de 15 l/h/m^² et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 157 l/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase du modèle triphasique était de 12 minutes, celle de la seconde phase était de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures. Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures. A la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m², les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et du SN-38 ont été de 7,7 μg/ml et 56 ng/ml, respectivement, et les valeurs moyennes de l'aire sous la courbe (AUC) ont été de 34 μg·h/ml et de 451 ng·h/ml, respectivement. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est généralement observée avec le SN-38.

Une étude pharmacocinétique de population de l'irinotécan a été réalisée chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, traités avec des doses et des schémas thérapeutiques différents au cours d'essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient similaires à ceux observés dans les études de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotécan et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose d'irinotécan administrée; leur pharmacocinétique étant indépendante du nombre de cycles antérieurs et du schéma d'administration.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques de l'irinotécan et du SN-38 était d'environ 65 % et 95 %, respectivement.

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec du médicament marqué C¹⁴ ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fécès via la bile et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune au moins 12 % de la dose:

· l'hydrolyse par carboxylestérase avec formation du métabolite actif SN-38. Le SN-38 étant principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotécan). Le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin,

· Les oxydations dépendantes des enzymes du cytochrome P450 3A aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau pipéridine avec formation d'APC (dérivé de l'acide aminopentanoïque) et de NPC (dérivé de l'amine primaire) (voir rubrique 4.5).
L'irinotécan inchangé est l'entité principale retrouvée dans le plasma, suivie par l'APC, le SN-38 glucuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.

La clairance d'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, une dose de 200 mg/m^² d'irinotécan entraîne une exposition plasmatique au médicament comparable à celle observée avec une dose de 350 mg/m² chez des patients cancéreux ayant des paramètres hépatiques normaux.

5.3. Données de sécurité préclinique

L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le test d'aberration chromosomique in vitro sur des cellules CHO, ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg/m² (ce qui est moins de la moitié de la dose recommandée chez l'homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée 91 semaines après la fin du traitement.

Des études de toxicité à dose unique ou à dose répétée avec l'irinotécan ont été réalisées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été relevés dans les systèmes hématopoïétique et lymphatique. Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie et une nécrose localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée. Une alopécie a également été observée chez le chien. La sévérité de ces effets était dose-dépendante et réversible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sorbitol (E420)

Acide lactique

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH 3,5)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Médicament dilué (solution pour perfusion)

Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution de glucose à 5 %, la stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée jusqu'à 6heures à température ambiante (environ 25°C) et éclairage ambiant ou pendant 48 heures en cas de conservation au réfrigérateur (environ 2°C - 8°C).

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 6 heures à température ambiante ou 24 heures si la température est comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

IRINOTECAN MEDAC 40 mg:

Flacon en verre brun de 2 ml avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle revêtu d'un fluoropolymère inerte sur la surface interne. Boîte de un flacon.

IRINOTECAN MEDAC 100 mg:

Flacon en verre brun de 5 ml avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle revêtu d'un fluoropolymère inerte sur la surface interne. Boîte de un flacon.

IRINOTECAN MEDAC 300 mg:

Flacon en verre brun de 15 ml avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle revêtu d'un fluoropolymère inerte sur la surface interne. Boîte de un flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Comme avec les autres agents antinéoplasiques, IRINOTECAN MEDAC doit être préparé et manipulé avec précaution.

Le port de lunettes, d'un masque et de gants de protection est obligatoire.

En cas de contact de la peau avec IRINOTECAN MEDAC, solution à diluer pour perfusion ou de la solution reconstituée pour perfusion, laver immédiatement et soigneusement avec de l'eau et du savon. En cas de contact des muqueuses avec IRINOTECAN MEDAC solution à diluer pour perfusion ou de la solution reconstituée pour perfusion, laver immédiatement avec de l'eau.

Préparation de la perfusion intraveineuse

Comme tous les autres médicaments injectables, la solution pour perfusion IRINOTECAN MEDAC doit être préparée en conditions aseptiques (voir rubrique 6.3).

En présence d'un précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être éliminé conformément aux procédures habituelles d'élimination des agents cytotoxiques.

A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans le flacon la quantité voulue de la solution à diluer pour perfusion IRINOTECAN MEDAC, en veillant à respecter les conditions d'asepsie, et l'injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, soit une solution de glucose à 5 %. Mélanger ensuite soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

Elimination

Tout le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doit être éliminé conformément aux procédures hospitalières en vigueur relatives aux agents cytotoxiques.

A usage unique exclusivement.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE

SPEZIALPRAPARATE MBH

FEHLANDTSTR. 3

20354 HAMBOURG

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 575 636-9 ou 34009 575 636 9 1: flacon (verre brun) de 2 ml. Boîte de 1.

· 575 637-5 ou 34009 575 637 5 2: flacon (verre brun) de 5 ml. Boîte de 1.

· 575 638-1 ou 34009 575 638 1 3: flacon (verre brun) de 15 ml. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.