RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 05/05/2014
PROZAC 20 mg, gélule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 20 mg de fluoxétine (sous forme de chlorhydrate de fluoxétine).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Gélule blanc cassé et verte, avec l'impression "Lilly 3105".
4.1. Indications thérapeutiques
· Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).
· Troubles obsessionnels compulsifs.
· Boulimie: en complément d'une psychothérapie, indiqué dans la diminution de la fréquence des crises de boulimie et des vomissements ou prise de laxatifs.
Enfant âgé de 8 ans et plus et adolescent
· Episode dépressif majeur (c'est-à-dire caractérisé) modéré à sévère, en cas de non réponse à l'issue de 4 à 6 séances de prise en charge psychothérapeutique. Le traitement antidépresseur ne devrait être proposé pour un enfant ou un adolescent souffrant de dépression modérée à sévère qu'en association à une prise en charge psychothérapeutique concomitante.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes
Episodes dépressifs majeurs
Adultes et sujets âgés
La posologie recommandée est de 20 mg/jour. Elle sera revue et adaptée si nécessaire au cours des 3 à 4 premières semaines du traitement et par la suite si cela est cliniquement justifié. Bien que le risque deffets indésirables augmente avec la dose, la posologie peut être augmentée progressivement chez certains patients présentant une réponse insuffisante à la posologie de 20 mg/jour, jusquà un maximum de 60 mg/jour (voir rubrique 5.1). Les adaptations posologiques seront faites avec prudence et de façon individuelle, afin de maintenir les patients à la dose minimale efficace.
Les patients présentant une dépression doivent être traités pendant une durée suffisante dau moins 6 mois afin dassurer la disparition de leurs symptômes.
Troubles obsessionnels compulsifs
Adultes et sujets âgés
La posologie recommandée est de 20 mg/jour. Bien quil existe un risque accru d'effets indésirables à des doses supérieures, une augmentation progressive de la posologie peut être envisagée chez certains patients en cas de réponse insuffisante après deux semaines de traitement à la posologie de 20 mg/jour, jusqu'à un maximum de 60 mg/jour.
En labsence damélioration dans les 10 semaines, le traitement par fluoxétine devra être reconsidéré. Si la réponse thérapeutique est favorable, le traitement sera poursuivi et la posologie sera ajustée au cas par cas.
Bien quaucune étude nait pu apporter de réponse concernant la durée du traitement par la fluoxétine, les troubles obsessionnels compulsifs constituent une pathologie chronique, il est donc raisonnable de poursuivre le traitement au-delà de 10 semaines chez les patients qui répondent au traitement.
Lajustement de la posologie devra se faire avec précaution, au cas par cas, afin de maintenir le traitement à la posologie minimale efficace. La nécessité de poursuivre le traitement devra être évaluée périodiquement. Certains médecins préconisent une psychothérapie comportementale concomitante chez les patients ayant répondu favorablement au traitement médicamenteux.
Lefficacité à long terme (plus de 24 semaines) na pas été démontrée dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs.
Boulimie
Adultes et sujets âgés
Une posologie de 60 mg/jour est recommandée.
Lefficacité à long terme (plus de 3 mois) na pas été démontrée dans le traitement de la boulimie.
Toutes les indications
La posologie recommandée peut être augmentée ou diminuée. Des posologies supérieures à 80 mg/jour nont pas été évaluées.
Population pédiatrique - Enfants âgés de 8 ans ou plus et adolescents (Episode dépressif majeur modéré à sévère)
Le traitement devrait être instauré et surveillé sous le contrôle dun médecin spécialiste. La dose initiale est de 10 mg/jour, soit 2,5 ml de PROZAC 20 mg/5 ml, solution buvable.
Les ajustements de posologie devront se faire avec précaution, au cas par cas, afin de maintenir le patient à la posologie minimale efficace.
Après une à deux semaines de traitement, la posologie peut être augmentée à 20 mg/jour. Lexpérience au cours des essais cliniques à des doses supérieures à 20 mg/jour est très limitée. Peu de données sont disponibles pour des durées de traitement supérieures à 9 semaines.
Enfants de faible poids : en raison de concentrations plasmatiques plus élevées chez les enfants de faible poids, leffet thérapeutique pourrait être obtenu avec des doses plus faibles (voir rubrique 5.2).
Pour les patients pédiatriques qui répondent au traitement, la nécessité de poursuivre le traitement au-delà de 6 mois devra être réévaluée. En labsence de bénéfice clinique dans les 9 premières semaines, le traitement doit être reconsidéré.
Patients âgés
La prudence simpose en cas daugmentation de la posologie ; la posologie journalière ne doit généralement pas excéder 40 mg. Toutefois, la posologie maximale recommandée est de 60 mg/jour.
Patients ayant une insuffisance hépatique
Une posologie inférieure à 20 mg/jour ou intermittente (20 mg un jour sur deux par exemple) devra être envisagée chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2), ou chez les patients ayant un traitement concomitant susceptible de provoquer une interaction avec PROZAC (voir rubrique 4.5).
Symptômes de sevrage à larrêt du traitement par PROZAC
Larrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de larrêt du traitement par Prozac, la dose doit être progressivement diminuée sur une durée dau moins une à deux semaines, afin de limiter le risque de réactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômes insupportables apparaissent lors de la diminution de la dose ou à larrêt du traitement, le retour à la dose précédemment prescrite peut être envisagé. Le médecin pourra ensuite reprendre la diminution de la dose, mais à un rythme plus progressif.
Mode dadministration
Administration orale.
La fluoxétine peut être administrée en une seule ou plusieurs prises journalières, pendant ou en dehors des repas.
En cas darrêt du traitement, les substances actives persistent dans lorganisme pendant plusieurs semaines. Cela doit être pris en compte lors de l'instauration ou larrêt du traitement.
La gélule et la solution buvable sont des formes bio-équivalentes.
Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase (IMAO)
Des réactions graves, parfois fatales, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement associant un ISRS (Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine) avec un IMAO (Inhibiteur de la Monoamine Oxydase) et chez des patients ayant débuté un traitement par IMAO qui avaient récemment interrompu leur traitement par ISRS. Le traitement par fluoxétine ne peut être instauré que deux semaines après larrêt dun IMAO non sélectif et le jour suivant larrêt dun IMAO-A réversible.
Certains patients ont présenté un tableau évocateur dun syndrome sérotoninergique (pouvant ressembler et être diagnostiqué comme un syndrome malin des neuroleptiques). La Cyproheptadine ou le dantrolène peut être utile chez ces patients. La symptomatologie dune interaction médicamenteuse avec un IMAO comprend : hyperthermie, rigidité, myoclonies, troubles du système nerveux autonome avec risques de variations rapides des fonctions vitales, troubles neuropsychiques comprenant confusion, irritabilité et agitation importante pouvant évoluer vers un délire et un coma.
Par conséquent, la fluoxétine est contre-indiquée en association avec un IMAO non sélectif. De même, un délai dau moins 5 semaines est nécessaire entre larrêt du traitement par la fluoxétine et l'instauration dun traitement par IMAO. Si la fluoxétine a été prescrite de façon chronique et/ou à de fortes doses, un délai plus long doit être envisagé.
Lassociation de la fluoxétine à un IMAO réversible (par exemple, le moclobémide, le linézolide, le chlorure de méthylthioninium (aussi appelé bleu de méthylène ; un IMAO réversible non sélectif indiqué dans le traitement de la méthémoglobinémie)) nest pas recommandée. Le traitement par la fluoxétine peut être initié le jour suivant larrêt du traitement par IMAO réversible.
Dans certaines circonstances exceptionnelles, le linézolide (un antibiotique, IMAO réversible non sélectif) peut être donné en association avec la fluoxétine dans la mesure où une surveillance étroite des symptômes dun syndrome sérotoninergique ainsi que de la pression artérielle puisse être assurée.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Population pédiatrique - Enfants et adolescents de moins de 18 ans
Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement dopposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. PROZAC ne devrait être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de 8 à 18 ans que dans le traitement dun épisode dépressif majeur (cest à dire caractérisé) modéré à sévère. PROZAC est déconseillé dans toute autre indication. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire lobjet dune surveillance attentive pour détecter lapparition de symptômes suicidaires. De plus, les données de tolérance à long terme chez les enfants et les adolescents, dont les effets sur la croissance, la maturation sexuelle et le développement cognitif, émotionnel et comportemental sont limitées (voir rubrique 5.3).
Dans une étude clinique de 19 semaines, une diminution de la croissance en taille et de la prise de poids a été observée chez les enfants et les adolescents traités par la fluoxétine (voir rubrique 5.1). Un effet sur la taille adulte finale na pas été établi. La possibilité dun retard pubertaire ne peut être écartée (voir rubriques 4.8 et 5.3). La croissance et le développement pubertaire (taille, poids et stade de Tanner) doivent donc faire lobjet dun suivi pendant et après le traitement par fluoxétine. En cas de ralentissement de la croissance ou du développement pubertaire, lavis dun pédiatre doit être envisagé.
Dans les études cliniques menées en pédiatrie, des cas dépisodes maniaques et hypomaniaques ont été fréquemment rapportés (voir rubrique 4.8). En conséquence, une surveillance régulière est recommandée afin de détecter la survenue dun épisode maniaque ou hypomaniaque. Le traitement par la fluoxétine doit être interrompu chez tout patient présentant les premiers signes de manie ou d'hypomanie.
Il est essentiel que le médecin prescripteur discute de façon approfondie des risques et des bénéfices du traitement avec lenfant ou ladolescent et/ou ses parents.
Rash et réactions allergiques
Des rashs, des réactions anaphylactoïdes et des manifestations systémiques progressives, parfois graves (impliquant la peau, les reins, le foie ou les poumons) ont été rapportés. Dès lapparition dun rash ou de toute autre manifestation allergique pour laquelle aucune autre étiologie na pu être identifiée, larrêt de la fluoxétine simpose.
Convulsions
Lors dun traitement antidépresseur, il existe un risque de convulsion. Par conséquent, comme avec dautres antidépresseurs, le traitement par la fluoxétine doit être instauré avec précaution chez les patients ayant des antécédents dépilepsie.
Le traitement doit être interrompu chez tout patient présentant une crise dépilepsie ou une augmentation de la fréquence de celles-ci. La fluoxétine doit être évitée chez les patients présentant une épilepsie instable ; une surveillance étroite simpose chez les patients présentant une épilepsie contrôlée.
Manie
Les antidépresseurs doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant des antécédents de manie/hypomanie. Comme avec tous les antidépresseurs, le traitement par la fluoxétine doit être interrompu chez les patients présentant un état maniaque.
Fonction hépatique/rénale
La fluoxétine est largement métabolisée par le foie et éliminée par les reins. Une posologie inférieure, par exemple intermittente est recommandée lors dune insuffisance hépatique.
Chez les patients souffrant dinsuffisance rénale sévère (GFR < 10 ml/min), nécessitant une dialyse, et traités par la fluoxétine à la posologie de 20 mg/jour pendant 2 mois, aucune différence des concentrations plasmatiques de fluoxétine ou norfluoxétine na été observée par rapport aux contrôles réalisés chez des patients avec une fonction rénale normale.
Tamoxifène
La fluoxétine, puissant inhibiteur du CYP2D6, peut entraîner une réduction des concentrations dendoxifène, un des plus importants métabolites actifs du tamoxifène. Par conséquent, la fluoxétine doit être évitée, autant que possible, pendant un traitement par tamoxifène (voir rubrique 4.5).
Anomalies cardiovasculaires
Des cas dallongement de lintervalle QT et darythmie ventriculaire, incluant des torsades de pointes, ont été rapportés depuis la commercialisation (voir rubriques 4.5, 4.8 et 4.9).
La fluoxétine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant un QT long congénital, des antécédents familiaux dallongement du QT ou dautres conditions prédisposant aux arythmies (par exemple, hypokaliémie, hypomagnésémie, bradycardie, infarctus aigu du myocarde ou insuffisance cardiaque décompensée) ou une augmentation de lexposition à la fluoxétine (par exemple en cas dinsuffisance hépatique).
Si un patient présentant une pathologie cardiaque stabilisée est traité, un contrôle de lélectrocardiogramme (ECG) doit être envisagé avant de débuter le traitement.
Si des signes darythmie cardiaque apparaissent pendant le traitement par la fluoxétine, le traitement doit être arrêté et un ECG doit être effectué.
Perte de poids
Une perte de poids peut survenir chez les patients traités par la fluoxétine, mais cet amaigrissement est généralement proportionnel au poids corporel initial.
Diabète
Chez les patients diabétiques, la glycémie peut être perturbée lors dun traitement par ISRS. Des hypoglycémies au cours du traitement et des hyperglycémies à larrêt du traitement par fluoxétine ont été rapportées. La posologie de linsuline et/ou du traitement antidiabétique oral devra éventuellement être ajustée.
Suicides/idées suicidaires ou aggravation clinique
La dépression est associée à un risque accru didées suicidaires, dauto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusquà obtention dune rémission significative. Lamélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusquà obtention de cette amélioration. Lexpérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.
Les autres troubles psychiatriques dans lesquels PROZAC est prescrit peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions demploi que celles mentionnées pour les patients souffrant dépisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées aux patients présentant dautres troubles psychiatriques.
Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue didées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire lobjet dune surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse dessais cliniques contrôlés versus placebo sur lutilisation dantidépresseurs chez ladulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.
Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue dune aggravation clinique, lapparition didées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.
Akathisie/agitation psychomotrice
Lutilisation de la fluoxétine peut entraîner lapparition dune akathisie, caractérisée par une agitation perçue comme déplaisante ou pénible et par le besoin dêtre toujours en mouvement, auquel sassocie souvent une incapacité à rester assis ou debout tranquillement. Ces symptômes surviennent plutôt au cours des premières semaines de traitement. Laugmentation des doses peut être préjudiciable pour les patients qui développent ces symptômes.
Symptômes de sevrage observés à larrêt du traitement par ISRS
Les symptômes de sevrage à larrêt du traitement sont fréquents particulièrement lorsque larrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dans les essais cliniques, les effets indésirables à larrêt du traitement touchaient environ 60 % des patients dans chacun des deux groupes traités par fluoxétine ou par placebo. Ces effets indésirables étaient sévères dans 17 % des cas du groupe fluoxétine et 12 % des cas du groupe placebo.
Le risque de symptômes de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, dont la durée du traitement, la posologie, ainsi que le rythme de diminution de la posologie. Les réactions les plus fréquentes rapportées étaient les suivantes : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies), troubles du sommeil (incluant insomnies et rêves intenses), asthénie, agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements et céphalées. Ces symptômes sont généralement dintensité légère à modérée, mais peuvent être dintensité sévère chez certains patients. Ils apparaissent habituellement dans les tous premiers jours suivant larrêt du traitement. Ils sont généralement spontanément résolutifs et disparaissent habituellement en 2 semaines, même si chez certains patients, ils peuvent se prolonger (2-3 mois ou plus). Il est donc conseillé de diminuer la posologie de Prozac progressivement sur une durée dau moins une à deux semaines, selon les besoins du patient (voir rubrique 4.2 : "Symptômes de sevrage à larrêt du traitement par PROZAC").
Hémorragie
Des cas de saignements cutanés à type decchymoses et de purpura ont été rapportés au cours des traitements par ISRS. Les ecchymoses ont été rapportées comme un effet indésirable peu fréquent lors dun traitement par la fluoxétine. Dautres manifestations hémorragiques (tels que les hémorragies gynécologiques, les saignements gastro-intestinaux et autres saignements cutanéo-muqueux) ont rarement été signalées. Une attention particulière est recommandée chez les patients traités par ISRS, surtout chez ceux traités simultanément par des anticoagulants oraux, par des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire (tels que les antipsychotiques atypiques comme la clozapine, les phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, lacide acétylsalicylique et les AINS) ou par dautres médicaments susceptibles daugmenter le risque de saignement, ainsi que chez les patients ayant des antécédents danomalies de lhémostase.
Mydriase
Des cas de mydriase ayant été rapportés avec la fluoxétine, la fluoxétine doit être prescrite avec prudence chez les patients présentant une augmentation de la pression intra-oculaire ou un risque de glaucome aigu à angle fermé.
Electroconvulsivothérapie (ECT)
Quelques rares cas de prolongation de crises convulsives ont été rapportés chez des patients traités par fluoxétine et ECT, une prudence particulière est donc recommandée.
Millepertuis
Une augmentation des effets sérotoninergiques constituant un syndrome sérotoninergique peut survenir lors de lassociation des ISRS avec le millepertuis (Hypericum perforatum).
Syndrome sérotoninergique ou évènements de type syndrome malin des neuroleptiques
Un syndrome sérotoninergique ou des évènements de type syndrome malin des neuroleptiques ont été rarement rapportés au cours dun traitement par fluoxétine, particulièrement lors de lassociation avec dautres médicaments sérotoninergiques (parmi lesquels le L-tryptophane) et/ou avec des neuroleptiques. Ces syndromes pouvant engager le pronostic vital du patient, le traitement par fluoxétine doit être interrompu si de tels évènements apparaissent (caractérisés par la présence concomitante de symptômes tels que hyperthermie, rigidité, myoclonie, dysfonctionnement du système nerveux autonome avec possible fluctuation rapide des constantes vitales, modification de létat mental avec syndrome confusionnel, irritabilité, agitation importante évoluant vers un délire et coma) et un traitement symptomatique dappoint doit être instauré.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Demi-vie : Les longues demi-vies de la fluoxétine et de la norfluoxétine doivent être prises en compte (voir rubrique 5.2) lors des interactions médicamenteuses pharmacodynamiques et pharmacocinétiques (par exemple lors du changement dun traitement par fluoxétine par un autre traitement antidépresseur).
Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase : (voir rubrique 4.3)
Associations déconseillées
+ IMAO-A : (voir rubrique 4.3).
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ IMAO-B (sélégiline)
Risque de syndrome sérotoninergique. Une surveillance clinique est recommandée.
+ Phénytoïne
Des modifications des concentrations plasmatiques ont été observées lors de lassociation de la phénytoïne à la fluoxétine. Dans certains cas, des signes de toxicité sont apparus. Ceci doit être pris en compte lors de la surveillance clinique du patient et du contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.
+ Médicaments sérotoninergiques
Ladministration concomitante de médicaments sérotoninergiques (tels que le tramadol, les triptans) peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique. Lutilisation des triptans entraîne un risque supplémentaire de vasoconstriction des artères coronaires et dhypertension artérielle.
+ Lithium et tryptophane
Des syndromes sérotoninergiques ayant été rapportés lors de la prise concomitante dISRS avec le lithium ou le tryptophane, la prudence simpose lors dune utilisation concomitante de fluoxétine avec ces médicaments. Une surveillance médicale plus étroite et plus fréquente simpose en cas dassociation de la fluoxétine avec le lithium.
+ Isoenzyme CYP2D6
Le métabolisme de la fluoxétine (comme celui des antidépresseurs tricycliques et autres antidépresseurs sélectifs de la sérotonine) dépend du CYP2D6; un traitement concomitant avec des médicaments dépendant de ce même système enzymatique est donc susceptible dentraîner des interactions médicamenteuses. Le traitement associant des médicaments principalement métabolisés par cette isoenzyme doit être initié ou ajusté à la dose minimale efficace lorsque lindice thérapeutique de ce type de médicaments est étroit (cas de la flécaïne, lencainide, la carbamazépine et les antidépresseurs tricycliques). Cette précaution simpose également si la fluoxétine a été prise au cours des 5 semaines précédentes.
Une interaction pharmacocinétique entre les inhibiteurs du CYP2D6 et le tamoxifène a été rapportée dans la littérature, montrant une diminution de 65-75 % des concentrations plasmatiques dendoxifène, lun des métabolites les plus actifs du tamoxifène. Dans certaines études, une diminution defficacité du tamoxifène a été rapportée lors de lutilisation concomitante de certains antidépresseurs ISRS. Comme une diminution de leffet du tamoxifène ne peut être exclue, lassociation à des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (y compris la fluoxétine) doit être évitée autant que possible (voir rubrique 4.4.).
+ Anticoagulants oraux
Une perturbation des effets anti-coagulants (biologiques et/ou cliniques), variable selon les cas mais entraînant une augmentation des saignements, a été peu fréquemment rapportée lors de ladministration concomitante de fluoxétine et danticoagulants oraux. Un bilan de la coagulation (taux de prothrombine et INR) doit être réalisé chez les patients recevant de la warfarine lors de linitiation ou de larrêt du traitement par fluoxétine (voir rubrique 4.4 : "Hémorragies").
+ Electroconvulsivothérapie (ECT)
De rares cas de crises convulsives prolongées ont été rapportés chez des patients traités par fluoxétine et recevant une ECT. La prudence simpose chez ces patients.
+ Allongement du QT
Aucune étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de la fluoxétine associée à des traitements allongeant lintervalle QT na été réalisée. Un effet cumulatif de la fluoxétine et de ces traitements ne peut pas être exclu. Par conséquent, une prudence simpose lors de ladministration concomitante de fluoxétine et de traitements allongeant lintervalle QT, comme des antiarythmiques de Classe IA et III, des antipsychotiques (par exemple les dérivés de la phénothiazine, le pimozide, lhalopéridol), des antidépresseurs tricycliques, certains agents anti-microbiens (par exemple la sparfloxacine, la moxifloxacine, lérythromycine IV, la pentamidine), des traitements antipaludiques, en particulier lhalofantrine, et certains antihistaminiques (astemizole, mizolastine).
+ Alcool
Au cours de tests spécifiques, la fluoxétine na pas entraîné délévation de lalcoolémie ou daugmentation des effets de lalcool. Toutefois, lalcool est déconseillé lors dun traitement par ISRS.
+ Millepertuis
Une augmentation des effets indésirables peut survenir lors de la prise concomitante dISRS et de préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Quelques études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de malformations cardiovasculaires associées à lutilisation de la fluoxétine pendant le premier trimestre de la grossesse. Le mécanisme nest pas connu. Globalement, les données suggèrent que le risque de malformation cardiovasculaire chez lenfant après exposition maternelle à la fluoxétine est denviron 2/100, alors que le taux attendu pour ce type de malformations est approximativement de 1/100 dans la population générale.
Des données épidémiologiques suggèrent que lutilisation dISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque dhypertension pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Le risque observé a été denviron 5 cas pour 1000 grossesses. Dans la population générale, le risque dHTAP est de 1 à 2 cas pour 1000 grossesses.
De plus, bien que la fluoxétine puisse être utilisée au cours de la grossesse, une prudence particulière est conseillée notamment en fin de grossesse ou juste avant laccouchement, en raison dautres effets rapportés chez les nouveau-nés tels que : irritabilité, tremblements, hypotonie, pleurs persistants, difficultés de succion ou trouble du sommeil. Ces symptômes peuvent être le signe deffets sérotoninergiques ou dun syndrome de sevrage. Le délai dapparition ou la durée de ces symptômes peuvent être liés à la longue demi-vie de la fluoxétine (4-6 jours) et de son métabolite actif, la norfluoxétine (4-16 jours).
La fluoxétine et son métabolite la norfluoxétine sont sécrétés dans le lait maternel. Des évènements indésirables ont été rapportés chez des enfants allaités par des mères traitées par fluoxétine. Si un traitement par fluoxétine savère nécessaire, larrêt de lallaitement doit être envisagé. Cependant, si lallaitement est poursuivi, la dose minimale efficace de fluoxétine devra être prescrite.
Fertilité
Les données chez lanimal ont montré que la fluoxétine pouvait affecter la qualité du sperme (voir rubrique 5.3).
Les cas rapportés chez lhomme avec certains ISRS ont montré quun effet sur la qualité du sperme est réversible.
Jusquà présent, il na pas été observé dimpact sur la fertilité humaine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Bien quil ait été démontré que la fluoxétine naffecte pas les performances psychomotrices chez des volontaires sains, tout médicament psycho-actif peut entraîner une diminution de lattention et des capacités de réaction. Il convient donc de prévenir de ce risque les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines.
a. Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par fluoxétine ont été céphalées, nausées, insomnie, fatigue, diarrhée. Les effets indésirables peuvent diminuer en intensité et en fréquence lors de la poursuite du traitement et ne nécessitent généralement pas larrêt du traitement.
b. Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés avec la fluoxétine chez les adultes et dans la population pédiatrique. Certains de ces effets indésirables sont communs avec dautres ISRS.
Les fréquences suivantes ont été calculées à partir des essais cliniques chez les adultes (n = 9297) et sont issues de la notification spontanée.
Estimation de fréquence : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000).
Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Thrombocytopénie. |
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Affections du système immunitaire |
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Réaction anaphylactique. Maladie sérique. |
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Affections endocriniennes |
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Sécrétion inappropriée dhormone anti-diurétique. |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Baisse dappétit1. |
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Hyponatrémie. |
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Affections psychiatriques |
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Insomnie2. |
Anxiété. Nervosité. Impatiences. Tension. Baisse de la libido3. Troubles du sommeil. Rêves anormaux4. |
Dépersonnalisation. Exaltation. Euphorie. Pensées anormales. Orgasmes anormaux5. Bruxisme. Pensées et comportement suicidaires6
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Hypomanie. Manie. Hallucinations. Agitation. Attaques de panique. Confusion. Dysphémie. |
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Affections du système nerveux |
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Céphalées. |
Trouble de lattention. Sensations vertigineuses. Dysgueusie. Léthargie. Somnolence7. Tremblements. |
Hyperactivité psychomotrice. Dyskinésie. Ataxie. Trouble de léquilibre. Myoclonie. Troubles de la mémoire. |
Convulsions. Akathisie. Dyskinésies bucco faciales. Syndrome sérotoninergique. |
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Affections oculaires |
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Vision floue. |
Mydriase.
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Affections de l'oreille et du labyrinthe |
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Acouphènes. |
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Affections cardiaques |
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Palpitations. |
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Arythmie ventriculaire incluant des torsades de pointe. Allongement de lintervalle QT à lECG. |
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Affections vasculaires |
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Bouffées vasomotrices8. |
Hypotension. |
Vascularite. Vasodilatation. |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Bâillements. |
Dyspnée. Epistaxis. |
Pharyngite. Atteintes pulmonaires (processus inflammatoires de différents types histologiques et /ou une fibrose)9. |
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Affections gastro-intestinales |
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Diarrhées. Nausées. |
Vomissements. Dyspepsie. Bouche sèche. |
Dysphagie. Hémorragie gastro-intestinale10.
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Douleur de lsophage. |
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Affections hépatobiliaires |
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Hépatites idiosyncrasiques.
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Eruption cutanée11. Urticaire. Prurit. Hyperhidrose. |
Alopécie. Tendance accrue aux ecchymoses. Sueurs froides. |
dème de Quincke. Ecchymoses. Réaction de photosensibilité. Purpura. Erythème polymorphe12. |
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Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif |
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Arthralgies. |
Contractions musculaires. |
Myalgies. |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Mictions fréquentes13. |
Dysurie. |
Rétention urinaire. Trouble de la miction. |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
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Saignements gynécologiques14. Dysfonction érectile. Troubles de léjaculation15.
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Troubles sexuels. |
Galactorrhée. Hyperprolactinémie. Priapisme. |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
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Fatigue16. |
Sensation de nervosité. Frissons. |
Malaise. Sensation anormale. Sensation de froid. Sensation de chaud. |
Hémorragie des muqueuses. |
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Investigations |
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Perte de poids. |
Anomalie du bilan hépatique. |
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1 Inclut anorexie
2 Inclut réveil matinal précoce, insomnie dendormissement et réveils nocturnes
3 Inclut perte de libido
4 Inclut cauchemars
5 Inclut anorgasmie
6 Inclut suicide, dépression suicidaire, auto-mutilation intentionnelle, idées dautomutilation, comportement suicidaire, pensées suicidaires, tentative de suicide, pensées morbides, comportement dautomutilation. Ces symptômes peuvent être liés à la maladie sous-jacente.
7 Inclut hypersomnie, sédation
8 Inclut bouffées de chaleur
9 Inclut atélectasie, pneumopathie interstitielle, atteinte pulmonaire inflammatoire
10 Inclut le plus fréquemment saignements gingivaux, hématémèse, hématochézie, rectorragie, diarrhée hémorragique, méléna et ulcère gastro-hémorragique.
11 Inclut érythème, rash exfoliant, éruption sudorale, éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption folliculaire, éruption cutanée généralisée, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse, éruption morbilliforme, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption vésiculeuse, éruption érythémateuse ombilicale
12 Peut évoluer en syndrome de Stevens-Johnson ou en érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell)
13 Inclut pollakiurie
14 Inclut hémorragie du col de lutérus, dysfonctionnement utérin, saignements utérins, hémorragie génitale, ménométrorragie, ménorragie, métrorragie, polyménorrhée, hémorragie postménopausique, hémorragie utérine, hémorragie vaginale
15 Inclut anéjaculation, trouble de léjaculation, éjaculation précoce, éjaculation retardée, éjaculation rétrograde
16 Inclut asthénie
c. Description de certains effets indésirables
Suicide/Idées suicidaires ou aggravation clinique
Des cas didées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par la fluoxétine ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.4).
Fractures osseuses
Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques (TCAs). Le mécanisme conduisant à ce risque est inconnu.
Symptômes de sevrage observés à larrêt dun traitement par fluoxétine
Larrêt du traitement par fluoxétine induit fréquemment des symptômes de sevrage. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont les suivantes : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies), troubles du sommeil (incluant insomnies et rêves intenses), asthénie, agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements et céphalées.
Généralement, ces symptômes sont dintensité légère à modérée et sont spontanément résolutifs, bien qu'ils puissent être dintensité sévère et/ou se prolonger chez certains patients (voir rubrique 4.4). Il est donc conseillé de diminuer progressivement les doses lorsque le traitement par Prozac nest plus nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
d. Population pédiatrique (voir rubriques 4.4 et 5.1)
Les effets indésirables qui ont été observés spécifiquement dans cette population ou avec une fréquence différente sont décrits ci-dessous. Les fréquences pour ces effets indésirables sont basées sur les études cliniques en pédiatrie (n = 610).
Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires), de type hostile (les effets indésirables rapportés étaient : colère, irritabilité, agressivité, agitation, hyperactivité), des cas de réactions maniaques, incluant manie et hypomanie (sans antécédents dépisodes rapportés chez ces patients) et des épistaxis ont été fréquemment rapportés et ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo.
Des cas isolés de retard de croissance ont été rapportés au cours de lexpérience clinique (voir également rubrique 5.1).
Dans les essais cliniques en pédiatrie, le traitement par la fluoxétine a été également associé à une diminution des concentrations de phosphatases alcalines.
Des cas isolés deffets indésirables suggérant des retards de maturation sexuelle ou une dysfonction sexuelle ont été rapportés lors de lutilisation clinique en pédiatrie (voir également rubrique 5.3).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de Santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. www.ansm.sante.fr.
Les cas de surdosage à la fluoxétine seule sont habituellement dévolution peu sévère. Les symptômes retrouvés sont : nausées, vomissements, convulsions, troubles cardiovasculaires allant des arythmies asymptomatiques (incluant des troubles du rythme nodal et des arythmies ventriculaires) ou des modifications de lECG indiquant un allongement de lintervalle QTc, à larrêt cardiaque (incluant de très rares cas de torsades de pointe), atteinte pulmonaire et troubles du système nerveux central pouvant aller de lagitation jusquau coma. Les cas de décès attribués au surdosage par la fluoxétine seule ont été extrêmement rares.
Prise en charge
Une surveillance cardiaque et des fonctions vitales sont recommandées en complément dun traitement symptomatique. Il nexiste pas dantidote spécifique de la fluoxétine.
Les techniques de diurèse forcée, de dialyse, dhémoperfusion et dexsanguino-transfusion sont probablement sans bénéfice pour le patient. Le charbon activé, qui peut être utilisé avec le sorbitol, peut savérer aussi, voire plus efficace quun traitement émétique ou un lavage gastrique. La prise en charge du surdosage doit tenir compte de la possibilité dune poly-intoxication médicamenteuse. Une surveillance médicale prolongée peut savérer nécessaire chez les patients ayant pris des quantités excessives dantidépresseurs tricycliques et traités ou ayant été récemment traités par fluoxétine.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTIDEPRESSEURS / INHIBITEURS SELECTIFS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE, Code ATC : N06AB03.
Mécanisme daction
La fluoxétine est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, et cest probablement ce qui explique son mécanisme daction.
La fluoxétine na pratiquement pas daffinité pour les autres récepteurs tels que les récepteurs a1-, a2- et b-adrénergiques, dopaminergiques, histaminergiques1, muscariniques et les récepteurs de lacide gamma-aminobutyrique (GABA).
Efficacité et sécurité clinique
Episode Dépressif majeur
Des études cliniques contrôlées, versus placebo et comparateur actif, ont été réalisées chez des patients présentant un diagnostic dépisode dépressif majeur. Selon léchelle de dépression Hamilton (HAM-D), la fluoxétine sest montrée significativement plus efficace que le placebo. Dans ces études, la fluoxétine a montré un taux de réponse (défini par une diminution de 50 % du score de lHAM-D) et de rémission significativement supérieur, comparativement au placebo.
Relation effet-dose
Dans les études à dose fixe chez des patients souffrant d'épisode dépressif majeur, on observe une courbe dose-réponse aplatie, qui n'évoque aucun avantage en terme defficacité à utiliser des doses supérieures aux doses recommandées. Toutefois, lexpérience clinique montre que laugmentation posologique peut être bénéfique pour certains patients.
Trouble Obsessionnel Compulsif
Dans les études cliniques réalisées à court terme (moins de 24 semaines), la fluoxétine sest montrée significativement plus efficace que le placebo. Un effet thérapeutique à la posologie de 20 mg/jour a été démontré ; cependant il a été observé que des posologies supérieures (40 à 60 mg/jour) donnaient un taux de réponse supérieur. Les études cliniques réalisées à long terme (trois études à court terme en phase dextension et une étude portant sur la prévention de la rechute) nont pas confirmé une efficacité à long terme.
Boulimie
Au cours des études cliniques à court terme (moins de 16 semaines) réalisées chez des patients traités en ambulatoire et répondant aux critères diagnostiques du DSM-III-R de boulimie, la fluoxétine à la posologie de 60 mg/jour sest montrée significativement plus efficace que le placebo dans la réduction des hyperphagies boulimiques et des vomissements ou prise de laxatifs. Cependant, aucune conclusion ne peut être établie sur le maintien de lefficacité à long terme.
Trouble Dysphorique prémenstruel
Deux études versus placebo ont été menées chez des patientes souffrant de Trouble Dysphorique prémenstruel défini selon les critères de diagnostiques du DSM-IV. Les patientes incluses présentaient des symptômes dintensité suffisamment sévère pour entraîner une détérioration de leurs activités socioprofessionnelles ainsi que de leur relation avec autrui. Les patientes sous traitement contraceptif oral étaient exclues de létude.
Dans la première étude, une posologie continue de 20 mg/jour a été utilisée pendant une période de 6 cycles et une amélioration des critères principaux defficacité (irritabilité, anxiété et dysphorie) a été observée. Dans la seconde étude, une posologie intermittente (20 mg/jour pendant 14 jours) pendant la phase lutéale a été utilisée pendant une période de 3 cycles et une amélioration des critères principaux defficacité (score du « Daily Record of Severity of Problems ») a été observée. Toutefois, ces études ne permettent pas de conclure sur lefficacité et sur la durée appropriée du traitement.
Population pédiatrique
Episodes dépressifs majeurs
Des études cliniques versus placebo ont été conduites chez les enfants et adolescents âgés de 8 ans et plus. Lors de deux études pivots court terme, PROZAC à la dose de 20 mg a été significativement plus efficace versus placebo, tel que mesuré par la réduction des scores CDRS-R totaux (Childhood Depression Rating Scale-Revised) et des scores CGI-I (Clinical Global Impression of Improvement). Dans les deux études, lors de trois différentes évaluations effectuées par des pédopsychiatres, les patients répondaient aux critères dun état dépressif majeur modéré à sévère (critères DSM-III ou DSM-IV). Lefficacité observée dans les études cliniques réalisées avec la fluoxétine pourrait être liée à linclusion dune population sélective de patients (patients qui nont pas présenté de guérison spontanée sur une période de 3 à 5 semaines et dont la dépression a perduré malgré une surveillance étroite). Les données defficacité et de tolérance au-delà de 9 semaines sont limitées. Généralement, lefficacité de la fluoxétine a été modérée.
Les taux de réponse (le critère principal, défini par une diminution de 30 % du score CDRS-R) ont démontré une différence statistiquement significative dans une des deux études pivots (58 % pour la fluoxétine versus 32 % pour le placebo, p=0,013 et 65% pour la fluoxétine versus 54 % pour le placebo, p=0,093). Dans ces deux études, la variation moyenne des scores CDRS-R au cours de lessai a été de 20 pour la fluoxétine versus 11 pour le placebo, p=0,002 et 22 pour la fluoxétine versus 15 pour le placebo, p<0,001.
Effets sur la croissance, voir rubriques 4.4 et 4.8 :
Dans une étude clinique de 19 semaines, les patients pédiatriques traités par la fluoxétine ont moins grandi (en moyenne, -1,1 cm en taille ; p = 0,004) et ont pris moins de poids (en moyenne -1,1 kg en poids ; p=0,008) versus le groupe placebo.
Dans une étude observationnelle rétrospective avec groupe témoin apparié, dune durée moyenne dexposition à la fluoxétine de 1,8 années, les patients pédiatriques traités par la fluoxétine nont présenté aucune différence en termes de croissance ajustée par rapport à la croissance attendue en taille du groupe témoin apparié non traité (0,0 cm, p=0,9673).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La fluoxétine est bien absorbée après administration orale. La biodisponibilité nest pas modifiée par la prise alimentaire.
Distribution
La liaison de la fluoxétine aux protéines plasmatiques est élevée (environ 95 %). La fluoxétine est largement distribuée (volume de distribution : 20-40 l/kg). Les concentrations plasmatiques à léquilibre sont obtenues après plusieurs semaines dadministration. Les concentrations plasmatiques à léquilibre après une administration prolongée sont similaires aux concentrations observées après 4 ou 5 semaines.
Biotransformation
La fluoxétine a un profil pharmacocinétique non linéaire avec un effet de premier passage hépatique. La concentration plasmatique maximale est généralement atteinte 6 à 8 heures après ladministration. La fluoxétine est largement métabolisée par le CYP2D6. La fluoxétine est principalement métabolisée au niveau hépatique et donne lieu par déméthylation au métabolite actif la norfluoxétine (déméthylfluoxétine).
Elimination
La demi-vie délimination de la fluoxétine est de 4 à 6 jours et celle de la norfluoxétine est de 4 à 16 jours. Ces longues demi-vies entraînent une persistance du produit dans lorganisme pendant 5 à 6 semaines après larrêt du traitement. Lélimination se fait principalement (environ 60 %) par voie rénale. La fluoxétine est sécrétée dans le lait maternel.
Populations particulières
Sujet âgé
Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés chez le sujet âgé en bonne santé comparativement au sujet jeune.
Population pédiatrique
La concentration moyenne en fluoxétine est approximativement deux fois plus élevée chez les enfants que chez les adolescents, celle de la norfluoxétine est 1,5 fois plus élevée chez les enfants que chez les adolescents. Les concentrations plasmatiques à léquilibre varient avec le poids corporel de lenfant et sont plus élevées chez les enfants de faible poids (voir rubrique 4.2).
Comme chez les adultes, la fluoxétine et la norfluoxétine saccumulent largement après prise orale répétée; les concentrations à léquilibre ont été atteintes en 3 à 4 semaines de traitement quotidien.
Insuffisant hépatique
En cas dinsuffisance hépatique (cirrhose alcoolique), les demi-vies de la fluoxétine et de la norfluoxétine sont augmentées : elles peuvent atteindre respectivement 7 et 12 jours. Une posologie plus faible ou moins fréquente doit être envisagée.
Insuffisant rénal
Après administration unique de fluoxétine chez des patients ayant une insuffisance rénale légère, modérée ou totale (anurie), les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés comparativement au sujet sain.
Toutefois, après administrations répétées, une augmentation du plateau des concentrations plasmatiques à l'équilibre peut être observée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Etudes chez lanimal adulte
Dans une étude de reproduction chez le rat sur 2 générations, la fluoxétine na pas entrainé deffets indésirables sur laccouplement ou la fertilité des rats, na pas été tératogène, et na pas affecté la croissance, le développement, ou les paramètres de reproduction de la descendance.
Les doses administrées étaient approximativement équivalentes à 1,5 ; 3,9 ; et 9,7 mg de fluoxétine/kg de poids corporel.
Il a été observé une diminution du poids des testicules et une hypospermatogénèse chez des souris mâles recevant quotidiennement pendant 3 mois de la fluoxétine à une dose approximativement équivalente à 31 mg/kg. Cependant, cette dose dépassait la dose maximale tolérée (DMT) dans la mesure où des signes significatifs de toxicité ont été observés.
Etudes chez lanimal juvénile
Dans une étude de toxicologie chez lanimal juvénile, ladministration dune dose de 30 mg/kg/jour de chlorhydrate de fluoxétine chez de jeunes rats « CD » âgés de 21 à 90 jours a conduit à une dégénérescence et une nécrose testiculaire irréversible, une vacuolisation de lépithélium épididymaire, une immaturité et une inactivité de lappareil femelle reproducteur ainsi quà une diminution de la fertilité. Des retards de maturation sexuelle sont apparus chez les mâles (10 et 30 mg/kg/jour) et les femelles (30 mg/kg/jour). La portée de ces données pour lhomme est inconnue. Des rats recevant une dose de 30 mg/kg ont de plus présenté des longueurs de fémur inférieures à celles observées dans le groupe contrôle, une dégénérescence, une nécrose et une régénération des muscles squelettiques.
A la dose de 10 mg/kg/jour chez lanimal, les taux plasmatiques obtenus ont été approximativement, pour la fluoxétine, de 0,8 à 8,8 fois supérieurs et, pour la norfluoxétine, de 3,6 à 23,2 fois supérieurs à ceux habituellement observés chez des patients en pédiatrie.
A la dose de 3 mg/kg/jour, les taux plasmatiques obtenus chez lanimal ont été, approximativement, pour la fluoxétine, de 0,04 à 0,5 fois supérieurs et, pour la norfluoxétine, de 0,3 à 2,1 fois supérieurs à ceux habituellement observés chez des patients en pédiatrie.
Une étude conduite chez les souriceaux a montré que linhibition du transporteur de la sérotonine gêne la croissance osseuse. Il ny a pas de données sur la réversibilité ou non de leffet. Ces résultats sembleraient être étayés par des données cliniques.
Une autre étude chez les souriceaux traités de lâge de 4 à 21 jours a montré que linhibition du transporteur de la sérotonine avait des effets prolongés sur le comportement. Il n'y a pas de donnée sur la réversibilité de cet effet. La pertinence clinique de cette donnée na pas été établie.
Amidon de maïs fluide, huile de silicone.
Composants de lenveloppe de la gélule : bleu patenté V (E131), oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), gélatine.
Encre dimpression comestible de qualité pharmaceutique contenant gomme de laque, oxyde de fer hydraté noir (E172), propylène glycol et pouvant contenir de lhydroxyde dammonium et de lhydroxyde de potassium.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas dexigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LILLY FRANCE
24, BOULEVARD VITAL BOUHOT
CS 50004
92521 NEUILLY SUR SEINE CEDEX
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 331 008-9: 7 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 331 009-5: 14 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 556 284-3: 70 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.