RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 18/04/2014
CADUET 5 mg/10 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Amlodipine ......................................................................................................................................... 5 mg
Sous forme de bésilate d'amlodipine
Atorvastatine .................................................................................................................................... 10 mg
Sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée
Pour un comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé blanc, de forme ovale, portant l'inscription «Pfizer» sur une face et «CDT 051» sur l'autre face.
4.1. Indications thérapeutiques
CADUET doit être utilisé lorsque la réponse au régime et aux autres mesures non pharmacologiques est inadéquate.
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie initiale usuelle est de 5 mg/10 mg une fois par jour.
Si un contrôle plus strict de la pression artérielle est nécessaire, une posologie de 10 mg/10 mg une fois par jour peut être administrée.
Les comprimés peuvent être pris à tout moment de la journée, avec ou sans aliments.
CADUET peut être utilisé seul ou en association avec d'autres anti-hypertenseurs mais il ne doit pas être utilisé en association à dautres inhibiteurs calciques ou une autre statine.
L'association de CADUET et de fibrates doit généralement être évitée (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Patients atteints d'insuffisance rénale: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Patients atteints d'insuffisance hépatique: CADUET est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).
Enfants/Adolescents: La tolérance et l'efficacité de CADUET n'ont pas été établies chez l'enfant/adolescent. De ce fait, l'utilisation de CADUET n'est pas recommandée dans cette population.
Sujet âgé : II n'apparaît pas nécessaire d'ajuster la dose chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2).
Association avec dautres médicaments : En cas dassociation avec la ciclosporine, la dose datorvastatine ne doit pas dépasser 10 mg (voir rubrique 4.5).
CADUET est contre-indiqué chez les patients :
· Présentant une hypersensibilité aux dihydropyridines*, à lamlodipine, à l'atorvastatine ou à l'un des excipients de ce médicament,
· Atteints dune affection hépatique évolutive ou une augmentation persistante et inexpliquée des transaminases sériques dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale,
· Chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et nutilisant pas de méthodes contraceptives fiables (voir rubrique 4.6),
· En association avec l'itraconazole, le kétoconazole, la télithromycine (voir rubrique 4.5),
· Présentant une hypotension sévère,
· Présentant un choc (y compris choc cardiogénique),
· Présentant une obstruction de la voie efférente du ventricule gauche (par exemple sténose aortique sévère),
· Présentant une insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus du myocarde aigu.
* lamlodipine est un inhibiteur des canaux calciques dérivé de la dihydropyridine.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Effets hépatiques : Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant le début du traitement, puis régulièrement après l'instauration de celui-ci, ainsi qu'en cas de signes ou symptômes évocateurs d'une altération hépatique. En cas d'élévation du taux sérique des transaminases, une surveillance s'impose jusqu'à normalisation.
Une augmentation persistante des ALAT ou des ASAT dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), doit conduire à l'arrêt du traitement.
La demi-vie de lamlodipine est augmentée et son ASC (Aire Sous la Courbe) est plus grande chez les patients atteints dinsuffisance hépatique ; les recommandations posologiques nont pas été établies.
En raison de la présence d'atorvastatine, CADUET doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool, chez les patients présentant une insuffisance hépatique et/ou des antécédents d'affection hépatique.
Effets musculaires : Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'atorvastatine peut affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies. Ces atteintes musculaires peuvent rarement évoluer vers une rhabdomyolyse, caractérisée par des taux élevés de CK (plus de 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale, et être fatale dans certains cas.
Un dosage régulier des taux de CK ou d'autres enzymes musculaires n'est pas recommandé chez les patients asymptomatiques traités par statine. Cependant, le dosage des CK est recommandé avant toute initiation d'un traitement par une statine chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse ainsi que chez ceux présentant des symptômes musculaires pendant un traitement par une statine (voir ci-dessous).
Avant initiation du traitement
CADUET doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de créatine kinase (CK) doit être contrôlé dans les situations suivantes :
· Insuffisance rénale.
· Hypothyroïdie.
· Antécédent personnel ou familial de maladies musculaires génétiques.
· Antécédent personnel de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate.
· Antécédents daffection hépatique et/ou de consommation excessive dalcool.
· Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesures doit être évaluée, en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
· Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de lutilisation dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique 5.2).
Dans ces situations, une réévaluation régulière du bénéfice/risque du traitement, de même, qu'une surveillance clinique régulière sont recommandées.
Si le taux basal de CK est significativement élevé (plus de 5 fois la LSN) le traitement ne doit pas être débuté.
Mesure de la créatine kinase
La créatine kinase (CK) ne doit pas être mesurée après un exercice physique important ni en présence d'une autre cause possible d'augmentation de la CK, car cela rendrait difficile l'interprétation des résultats. En cas d'élévation significative de la CK (plus de 5 fois la LSN) avant le traitement, celle-ci devra être systématiquement recontrôlée dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.
Pendant le traitement
· Il est recommandé de demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre.
· Si les symptômes apparaissent alors qu'un patient est sous traitement avec CADUET, un dosage de CK doit être effectué ; si le taux de CK est significativement élevé (plus de 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.
· Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CK ne dépasse pas 5 fois la LSN.
· Si les symptômes disparaissent et que le taux de CK redevient normal, la réintroduction de CADUET peut être envisagée à la dose la plus faible et sous étroite surveillance.
· Le traitement par CADUET doit être interrompu en cas daugmentation cliniquement significative du taux de CK (> 10 fois la LSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.
Lamlodipine na pas deffet sur les paramètres biologiques.
Associations avec dautres médicaments :
Comme avec les autres statines, le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque CADUET est administré en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de latorvastatine tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les transporteurs protéiques (ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, le bocéprévir, lérythromycine, la niacine et lézétimibe. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être envisagées dans la mesure du possible.
De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire ont été signalés pendant ou après un traitement par statines, y compris par atorvastatine. Sur le plan clinique, la myopathie nécrosante à médiation immunitaire se caractérise par une faiblesse musculaire proximale et une augmentation de la concentration sérique en créatinine kinase, qui persistent malgré larrêt des statines.
Dans le cas où lassociation de ces médicaments avec CADUET est nécessaire, le bénéfice / risque des traitements concomitants doit être soigneusement évalué et une surveillance clinique adaptée est recommandée (voir rubrique 4.5).
Lassociation de latorvastatine avec lacide fusidique nest pas recommandée. Un arrêt temporaire de latorvastatine peut être envisagé pendant la période de traitement par lacide fusidique (voir rubrique 4.5).
Prévention des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL)
Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par rapport aux patients sous placebo.
Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant déjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire à linclusion de l'étude.
Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg est incertaine. De ce fait, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voir rubrique 5.1).
Pneumopathie interstitielle : des cas de pneumopathie interstitielle ont exceptionnellement été rapportés avec certaines statines, particulièrement lors de thérapie de longue durée (voir rubrique 4.8). Les symptômes peuvent inclure une dyspnée, une toux non-productive et une altération de létat général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion dune pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine devra être interrompu.
Diabète : Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue dun diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant linstauration dun traitement anti-diabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent il ne doit pas être un motif darrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire lobjet dune surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions liées à l'association
Les données d'une étude d'interaction médicamenteuse entre 10 mg d'amlodipine et 80 mg d'atorvastatine réalisée chez le sujet sain montrent que la pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas modifiée lors de l'administration concomitante de ces deux molécules. Aucun effet de l'amlodipine sur la Cmax de l'atorvastatine n'a été observé. En revanche, l'ASC de l'atorvastatine a augmenté de 18 % (IC 90% [109-127 %] en présence d'amlodipine.
Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec CADUET et d'autres médicaments. Néanmoins, des études d'interaction ont été réalisées avec l'amlodipine et l'atorvastatine individuellement, comme décrit ci-dessous :
Interactions liées à lamlodipine
Associations déconseillées
+ Dantrolène (perfusion)
Chez l'animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardio-vasculaire létaux ont été observés en association avec une hyperkaliémie après ladministration de vérapamil et de dantrolène IV. Compte tenu du risque dhyperkaliémie, il est recommandé déviter ladministration concomitante dinhibiteurs calciques comme lamlodipine chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de lhyperthermie maligne.
Par extrapolation, l'association de l'amlodipine et de dantrolène devra être évitée (voir rubrique 4.4).
Associations faisant l'objet de précautions demploi
Majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
+ Inhibiteurs du CYP3A4
Lutilisation concomitante damlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés, macrolides tels que lérythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de la concentration plasmatique damlodipine.
La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourront être nécessaires.
+ Inducteurs du CYP3A4
Aucune donnée nest disponible sur leffet des inducteurs du CYP3A4 sur lamlodipine. Lutilisation concomitante dinducteurs du CYP3A4 (par exemple, la rifampicine, le millepertuis [Hypericum perforatum]) peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique damlopidine. Lamlopidine doit être utilisée avec précaution en association avec les inducteurs de lisoenzyme CYP3A4.
Ladministration damlopidine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse nest pas recommandée, car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs.
Effets de lamlodipine sur dautres médicaments
Les effets hypotenseurs de lamlodipine sajoutent à ceux dautres médicaments présentant des propriétés antihypertensives.
Dans les études dinteractions cliniques, lamlodipine na pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de latorvastatine, la digoxine, la warfarine ou la ciclosporine.
Associations à prendre en compte
+ Alpha-1-bloquants à visée urologique (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, térazosine)
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique sévère.
+ Amifostine
Majoration de l'effet hypotenseur par addition d'effets indésirables.
+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques
Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majoré (effet additif).
+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol)
Risque d'hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines plus ou moins marqué et susceptible de sajouter aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.
+ Corticoïdes, tétracosactide
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
+ Autres agents antihypertenseurs
L'utilisation concomitante d'amlodipine avec un autre antihypertenseur (bêta-bloquant, antagoniste des récepteurs à l'angiotensine II, diurétique, inhibiteur de l'enzyme de conversion) peut majorer l'effet hypotenseur de l'amlodipine. Un traitement avec de la trinitrine, des dérivés nitrés ou d'autres vasodilatateurs doit être envisagé avec précaution.
+ Sildenafil
Une dose de 100 mg de sildenafil chez des sujets ayant une hypertension artérielle essentielle n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. Quand l'amlodipine est associée au sildenafil, chaque molécule exerce son activité antihypertensive propre.
Au cours détudes dinteraction, la cimétidine, latorvastatine, les sels daluminium/magnésium et la digoxine, nont pas modifié la pharmacocinétique de lamlodipine.
Effet de certains médicaments sur la concentration plasmatique de latorvastatine
Latorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4, et elle est également un substrat des transporteurs protéiques tels que le transporteur hépatocytaire OATP1B1. Ladministration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques peut augmenter les concentrations plasmatiques datorvastatine et entrainer un risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de ladministration concomitante datorvastatine avec dautres médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et lézétimibe (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs du CYP3A4
Les concentrations plasmatiques datorvastatine sont augmentées de façon importante lors de lassociation avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous).
Lassociation dinhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où lassociation de ces médicaments savère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible doivent être envisagées et une surveillance clinique étroite du patient est recommandée (voir Tableau 1).
Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem, vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques datorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de ladministration concomitante dérythromycine et de statines.
Aucune étude dinteraction évaluant les effets de lamiodarone ou du vérapamil sur latorvastatine na été réalisée. Lamiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber lactivité du CYP3A4, leur association avec latorvastatine peut entrainer une augmentation de lexposition à latorvastatine.
Cest pourquoi, une dose initiale plus faible datorvastatine doit être prescrite et une surveillance clinique adéquate du patient doit être mise en place. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après linitiation du traitement ou après une adaptation posologique de linhibiteur du CYP 3A4.
Inducteurs du CYP3A4
Ladministration concomitante datorvastatine avec un inducteur du cytochrome P450 3A (tels que léfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique datorvastatine. En raison du double mécanisme dinteraction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1), ladministration simultanée datorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps de latorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques datorvastatine.
Leffet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires datorvastatine est toutefois inconnu. Si lassociation savère nécessaire, lefficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.
Inhibiteurs des transporteurs
Les inhibiteurs des transporteurs (telle que la ciclosporine) peuvent augmenter lexposition systémique à latorvastatine (voir Tableau 1). Leffet de linhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires datorvastatine est inconnu. Si lassociation savère nécessaire, la dose doit être diminuée et lefficacité du traitement doit être surveillée (voir Tableau 1).
Gemfibrozil /dérivés de lacide fibrique
Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènements musculaires, telles que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut être augmenté en cas dutilisation concomitante dun dérivé de lacide fibrique et datorvastatine. Si lassociation savère nécessaire, une dose datorvastatine plus faible pour atteindre lobjectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit faire lobjet dun suivi approprié (voir rubrique 4.4).
Ézétimibe
Lézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, telles que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Une surveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.
Colestipol
Lassociation de latorvastatine et de colestipol entraine une diminution denviron 25% des concentrations plasmatiques datorvastatine et de ses métabolites actifs. Les effets hypolipémiants sont cependant plus importants lorsque latorvastatine et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.
Acide fusidique
Aucune étude dinteraction entre latorvastatine et lacide fusidique na été réalisée. Comme avec les autres statines, en cas dassociation datorvastatine et dacide fusidique, des événements musculaires, incluant des rhabdomyolyses, ont été rapportés depuis la commercialisation. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. Une surveillance étroite des patients doit être mise en place et le traitement par atorvastatine devrait être temporairement suspendu.
Effet de latorvastatine sur les médicaments administrés en association
Digoxine
À létat déquilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées lors de ladministration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.
Contraceptifs oraux
Ladministration concomitante datorvastatine et dun contraceptif oral a entrainé une augmentation des concentrations plasmatiques de la noréthindrone et de léthinylestradiol.
Warfarine
Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, ladministration concomitante de 80 mg par jour datorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, denviron 1,7 secondes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitement par atorvastatine.
Bien que seulement de très rares cas dinteractions anticoagulantes cliniquement significatives aient été rapportés, le temps de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pour sassurer quaucune modification significative du temps de prothrombine napparaît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose datorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par atorvastatine na pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pas danticoagulants.
Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avec latorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de latorvastatine
Médicament administré en association et posologie |
Atorvastatine |
||
Dose (mg) |
Modification de la SSC& |
Recommandations cliniques# |
|
Tipranavir 500 mg 2x/jour/ Ritonavir 200 mg 2x/jour, 8 jours (jours 14 à 21) |
40 mg le 1er jour, 10 mg le 20ème jour |
↑ 9,4 fois |
Dans le cas où lassociation datorvastatine est nécessaire, ne pas dépasser 10 mg/jour datorvastatine. Un suivi clinique adéquat de ces patients est recommandé. |
Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour, dose stable |
10 mg 1x/jour pendant 28 jours |
↑ 8,7 fois |
|
Lopinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours |
20 mg 1x/jour pendant 4 jours |
↑ 5,9 fois |
Pas de recommandation spécifique. CADUET contient 10mg datorvastatine. |
Clarithromycine 500 mg 2x/jour, 9 jours |
80 mg 1x/jour pendant 8 jours |
↑ 4,4 fois |
|
Saquinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir (300 mg 2x/jour à partir des jours 5-7, augmenté à 400 mg 2x/jour le jour 8), jours 5-18, 30 min après la prise datorvastatine |
40 mg 1x/jour pendant 4 jours |
↑ 3,9 fois |
Pas de recommandation spécifique. CADUET contient 10mg datorvastatine. |
Darunavir 300 mg 2x/jour/ Ritonavir 100 mg 2x/jour, 9 jours |
10 mg 1x/jour pendant 4 jours |
↑ 3,3 fois |
|
Itraconazole 200 mg 1x/jour, 4 jours |
40 mg DU |
↑ 3,3 fois |
|
Fosamprénavir 700 mg 2x/jour/ ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours |
10 mg 1x/jour pendant 4 jours |
↑ 2,5 fois |
|
Fosamprénavir 1400 mg 2x/jour, 14 jours |
10 mg 1x/jour pendant 4 jours |
↑ 2,3 fois |
|
Nelfinavir 1 250 mg 2x/jour, 14 jours |
10 mg 1x/jour pendant 28 jours |
↑ 1,7 fois^ |
Pas de recommandation spécifique. |
Jus de pamplemousse, 240 ml 1x/jour * |
40 mg, DU |
↑ 37 % |
La consommation dimportantes quantités de jus de pamplemousse nest pas recommandée au cours dun traitement par atorvastatine |
Diltiazem 240 mg 1x/jour, 28 jours |
40 mg, DU |
↑ 51 % |
Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée à la suite de l'instauration du traitement ou dune adaptation posologique du diltiazem. |
Erythromycine 500 mg 4x/jour, 7 jours |
10 mg, DU |
↑ 33 %^ |
Une dose maximale plus faible et un suivi clinique de ces patients sont recommandés. |
Amlodipine 10 mg, dose unique |
80 mg, DU |
↑ 18 % |
Pas de recommandation spécifique. |
Cimétidine 300 mg 4x/jour, 2 semaines |
10 mg 1x/jour pendant 4 semaines |
↓ moins de 1 %^ |
Pas de recommandation spécifique. |
Suspension antiacide dhydroxydes de magnésium et daluminium, 30 ml 4x/jour, 2 semaines |
10 mg 1x/jour pendant 4 semaines |
↓ 35 %^ |
Pas de recommandation spécifique. |
Efavirenz 600 mg 1x/jour, 14 jours |
10 mg pendant 3 jours |
↓ 41 % |
Pas de recommandation spécifique. |
Rifampicine 600 mg 1x/jour, 7 jours (prises simultanées) |
40 mg DU |
↑ 30 % |
Si lassociation savère nécessaire, ladministration simultanée datorvastatine et de rifampicine est recommandée, avec suivi clinique. |
Rifampicine 600 mg 1x/jour, 5 jours (prises séparées) |
40 mg DU |
↓ 80 % |
|
Gemfibrozil 600 mg 2x/jour, 7 jours |
40mg DU |
↑ 35 % |
Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés. |
Fénofibrate 160 mg 1x/jour, 7 jours |
40mg DU |
↑ 3 % |
Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés. |
Bocéprévir 800 mg 3x/jour, 7 jours
|
40mg DU |
↑ 2,3 fois |
Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés. La dose datorvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour durant ladministration concomitante de bocéprévir. |
& Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) sont à considérer comme le rapport entre l'administration concomitante des deux produits et l'atorvastatine seule (par exemple: 1 fois= pas de modification du rapport). Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport à latorvastatine seule (par exemple, 0% = pas de modification).
# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.
* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise dun verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litre par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC de l'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites).
^ Activité totale en équivalent atorvastatine.
Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ ».
1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour ; 4x/jour = quatre fois par jour
Tableau 2 : Effet de latorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en association
Posologie de latorvastatine |
Médicament co-administré |
||
Posologie du médicament (mg) |
Modification de la SSC & |
Recommandations cliniques |
|
80 mg 1x/jour pendant 10 jours |
Digoxine 0,25 mg 1x/jour, 20 jours |
↑ 15 % |
Les patients traités par la digoxine doivent être surveillés de façon adéquate. |
40 mg 1x/jour pendant 22 jours |
Contraceptif oral 1x/jour, 2 mois - noréthindrone 1 mg - éthinylestradiol 35 µg |
↑ 28 % ↑ 19 % |
Pas de recommandation spécifique |
80 mg 1x/jour pendant 15 jours |
*Phénazone, 600 mg DU |
↑ 3 % |
Pas de recommandation spécifique |
& Les résultats sont présentés en % représentent la différence en % par rapport à latorvastatine seule (par exemple, 0% = pas de modification).
* Ladministration concomitante de doses répétées datorvastatine et de phénazone na exercé que peu ou pas deffet détectable sur la clairance de la phénazone.
Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ ».
1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique
CADUET est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
Femmes en âge davoir des enfants
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).
Grossesse
CADUET est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité demploi de latorvastatine na pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé na été réalisé chez des femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, des anomalies congénitales ont rarement été rapportées. Les études chez lanimal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Un traitement de la mère par latorvastatine peut réduire le taux ftal du mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. Lathérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un médicament hypolipémiant pendant une grossesse devrait généralement avoir peu deffet sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.
Pour ces raisons, CADUET ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par CADUET doit être suspendu pendant la grossesse ou tant qu'il na pas été déterminé que la femme nest pas enceinte (voir rubrique 4.3).
En cas de découverte d'une grossesse pendant le traitement, celui-ci doit-être interrompu immédiatement.
Lexcrétion de lamlodipine ou de latorvastatine (et de ses métabolites actifs) dans le lait maternel nest pas établie. Chez le rat, les concentrations plasmatiques datorvastatine et de ses métabolites sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir rubrique 5.3). En raison de la possibilité deffets indésirables graves, les femmes traitées par CADUET ne doivent pas allaiter leur nourrisson (voir rubrique 4.3). Latorvastatine est contre-indiquée pendant lallaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Aucun effet de latorvastatine sur la fertilité na été mis en évidence lors détudes conduites chez lanimal mâle ou femelle (voir rubrique 5.3).
Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant leffet potentiel de lamlopidine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Latorvastatine contenue dans CADUET na quun effet négligeable sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Cependant sur la base des propriétés pharmacodynamiques du composant amlodipine de CADUET, la survenue possible de vertiges, de maux de têtes, de fatigue ou de nausées doit être prise en compte lors de l'utilisation d'un véhicule ou de la conduite de machines (voir rubrique 4.8).
Les événements indésirables se sont limités à ceux rapportés antérieurement pour l'amlodipine et/ou l'atorvastatine (voir tableau des événements indésirables ci-dessous).
Au cours d'essais cliniques contrôlés, l'arrêt de traitement en raison d'événements indésirables cliniques ou d'anomalies biologiques a été observé chez 5,1 % des patients traités avec l'amlodipine et l'atorvastatine contre 4,0 % des patients prenant un placebo.
Les événements indésirables ci-dessous, listés selon la classification MedDRA par système-organe et par ordre de fréquences, concernent l'amlodipine et l'atorvastatine individuellement.
Très fréquents : ³ 1/10, fréquents : ³ 1/100 et < 1/10, peu fréquents : ³ 1/1000 et < 1/100, rares : ³ 1/10 000 et < 1/1000, très rares : < 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
MedDRA Classes de système-organe |
Effets indésirables |
Fréquence |
|
Amlodipine |
Atorvastatine |
||
Infections et infestations |
Nasopharyngite |
- |
Fréquents |
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Leucopénie |
Très rares |
- |
Thrombocytopénie |
Très rares |
Rares |
|
Affections du système immunitaire |
hypersensibilité
|
Très rares |
Fréquents |
Anaphylaxie |
- |
Très rares |
|
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Hyperglycémie* |
Très rares |
Fréquents |
Prise de poids |
Peu fréquents |
Peu fréquents |
|
Perte de poids |
Peu fréquents |
- |
|
Hypoglycémie |
- |
Peu fréquents |
|
Anorexie |
- |
Peu fréquents |
|
Affections psychiatriques |
Insomnie |
Peu fréquents |
Peu fréquents |
Troubles de l'humeur (dont anxiété) |
Peu fréquents |
- |
|
Cauchemars |
- |
Peu fréquents |
|
Dépression |
Peu fréquents |
Fréquence indéterminée |
|
Confusion |
Rares |
- |
|
Affections du système nerveux |
Somnolence |
Fréquents |
- |
Vertiges |
Fréquents |
Peu fréquents |
|
Céphalées (surtout en début du traitement) |
Fréquents |
Fréquents |
|
Tremblements |
Peu fréquents |
- |
|
Hypoesthésies, paresthésies |
Peu fréquents |
Peu fréquents |
|
Syncope |
Peu fréquents |
|
|
Hypertonie |
Très rares |
- |
|
Neuropathie périphérique |
Très rares |
Rares |
|
Amnésie |
- |
Peu fréquents |
|
Dysgueusie |
Peu fréquents |
Peu fréquents |
|
Syndrome extrapyramidal |
Fréquence indéterminée |
- |
|
Affections oculaires |
Vision floue |
- |
Peu fréquents |
Troubles visuels (dont diplopie) |
Peu fréquents |
Rares |
|
Affection de l'oreille et du labyrinthe |
Acouphène |
Peu fréquents |
Peu fréquents |
Perte de laudition |
- |
Très rares |
|
Affections cardiaques |
Palpitations |
Fréquents |
- |
|
|
|
|
Angine de poitrine |
Rares |
- |
|
Infarctus du myocarde |
Très rares |
- |
|
Arythmie (dont bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire) |
Très rares |
- |
|
Affections vasculaires |
Bouffées vasomotrices |
Fréquents |
- |
Hypotension |
Peu fréquents |
- |
|
Vascularite |
Très rares |
- |
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Douleur pharyngolaryngée |
- |
Fréquents |
Epistaxis |
- |
Fréquents |
|
Dyspnée |
Peu fréquents |
- |
|
Rhinite |
Peu fréquents |
- |
|
Toux |
Très rares |
- |
|
Pneumopathie interstitielle, en particulier lors de traitements à long terme |
|
Fréquence indéterminée |
|
Affections gastro-intestinales |
Hyperplasie gingivale |
Très rares |
- |
Nausées |
Fréquents |
Fréquents |
|
Douleurs abdominales hautes et basses |
Fréquents |
Peu fréquents |
|
Vomissements |
Peu fréquents |
Peu fréquents |
|
Dyspepsie |
Peu fréquents |
Fréquents |
|
Modifications du transit intestinal (dont diarrhées et constipation) |
Peu fréquents |
- |
|
Sécheresse buccale |
Peu fréquents |
- |
|
Dysgueusie |
Peu fréquents |
- |
|
Diarrhées, constipation, flatulence |
- |
Fréquents |
|
Gastrite |
Très rares |
- |
|
Pancréatite |
Très rares |
Peu fréquents |
|
|
Eructation |
- |
Peu fréquents |
Affections hépatobiliaires |
Hépatite |
Très rares |
Peu fréquents |
Cholestase |
- |
Rares |
|
Ictère |
Très rares |
- |
|
Insuffisance hépatique |
- |
Très rares |
|
Affections de la peau et des tissus sous cutanés |
Dermatose bulleuse dont érythème polymorphe |
Très rares |
Rares |
dème de Quincke |
Très rares |
- |
|
Erythème polymorphe |
Très rares |
- |
|
Alopécie |
Peu fréquents |
Peu fréquents |
|
Purpura |
Peu fréquents |
- |
|
Décoloration de la peau |
Peu fréquents |
- |
|
Prurit |
Peu fréquents |
Peu fréquents |
|
Eruption |
Peu fréquents |
Peu fréquents |
|
Hyperhidrose |
Peu fréquents |
- |
|
Exanthème |
Peu fréquents |
- |
|
Urticaire |
Très rares |
Peu fréquents |
|
dème angioneurotique |
Très rares |
Rares |
|
Dermatite exfoliative |
Très rares |
- |
|
Photosensibilité |
Très rares |
- |
|
Syndrome de Stevens-Johnson |
Très rares |
Rares |
|
Erythrodermie bulleuse avec épidermolyse |
- |
Rares |
|
Affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs |
Gonflement des articulations (dont gonflement des chevilles) |
Fréquents |
Fréquents |
Arthralgie, myalgie (voir rubrique 4.4) |
Peu fréquents |
Fréquents |
|
Crampes musculaires, spasmes musculaires |
Peu fréquents |
Fréquents |
|
Douleur dorsale |
Peu fréquents |
Fréquents |
|
Douleur cervicale |
- |
Peu fréquents |
|
Douleur des extrémités |
- |
Fréquents |
|
Fatigue musculaire |
- |
Peu fréquents |
|
Myosites (voir rubrique 4.4) |
- |
Rares |
|
Rhabdomyolyse, myopathie (voir rubrique 4.4) |
- |
Rares |
|
Tendinopathies, dans de rares cas rupture de tendon |
- |
Rares |
|
Myopathie nécrosante à médiation immunitaire |
- |
Fréquence indéterminée |
|
Affections du rein et des voies urinaires |
Trouble de la miction, nycturie, pollakiurie |
Peu fréquents |
- |
Affections des organes de reproduction et du sein |
Impuissance |
Peu fréquents |
Peu fréquents |
Gynécomastie |
Peu fréquents |
Très rares |
|
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
dème |
Fréquents |
Peu fréquents |
dème périphérique |
- |
Peu fréquents |
|
Fatigue |
Fréquents |
Peu fréquents |
|
Douleur thoracique |
Peu fréquents |
Peu fréquents |
|
Asthénie |
Peu fréquents |
Peu fréquents |
|
Douleur |
Peu fréquents |
- |
|
Malaise |
Peu fréquents |
Peu fréquents |
|
Fièvre |
- |
Peu fréquents |
|
Investigations |
Augmentation des enzymes hépatiques: alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase (principalement en relation avec une cholestase) |
Très rares |
Fréquents |
Augmentation des CK sanguines (voir rubrique 4.4) |
- |
Fréquents |
|
Leucocyturie |
- |
Peu fréquents |
* Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ³ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédents dhypertension artérielle).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance www.ansm.sante.fr.
Aucune information n'est disponible concernant un surdosage de CADUET chez l'homme.
Amlodipine
Pour l'amlodipine, l'expérience en matière de surdosage intentionnel chez lhomme est limitée. Un surdosage massif pourrait provoquer une importante vasodilatation périphérique et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et probablement prolongée pouvant atteindre un choc avec issue fatale a été rapportée. Toute hypotension consécutive à une intoxication aiguë nécessite une surveillance en unité de soins intensifs cardiologiques. Un vasoconstricteur peut-être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle. Dans la mesure où l'amlodipine est fortement liée aux protéines, une dialyse napportera probablement aucun bénéfice.
Atorvastatine
Il n'existe aucun traitement spécifique du surdosage d'atorvastatine. En cas de surdosage, le patient doit bénéficier d'un traitement symptomatique et des mesures de support doivent être mises en uvre selon les besoins. La fonction hépatique et les concentrations sériques de CK doivent être contrôlées. En raison de l'importante liaison du médicament aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de latorvastatine.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
CADUET associe deux mécanismes d'action: l'action d'antagoniste calcique dihydropyridine de l'amlodipine (inhibiteur calcique ou bloqueur du canal calcique lent) d'une part et l'inhibition de l'HMG-CoA réductase par l'atorvastatine d'autre part. Le composant amlodipine de CADUET inhibe le flux transmembranaire des ions calcium dans les cellules musculaires lisses et les cellules myocardiques. Le composant atorvastatine de CADUET est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, enzyme responsable de la transformation de la 3-hydroxy-3-méthylgultaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, y compris du cholestérol.
Aucune modification de l'effet antihypertenseur de l'amlodipine sur la pression artérielle systolique n'a été observée lors de l'administration de CADUET, par rapport à l'administration de l'amlodipine seule.
De même, aucune modification de l'effet de l'atorvastatine sur le LDL-C n'a été observée lors de l'administration de CADUET, par rapport à l'administration de l'atorvastatine seule.
Létude Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) est une étude randomisée en plan factoriel 2x2 comparant deux stratégies antihypertensives chez 19257 patients (bras antihypertenseur ASCOT-BPLA) ainsi que leffet de lajout de 10 mg datorvastatine par rapport au placebo chez 10305 patients (bras hypolipémiant ASCOT-LLA), sur les événements coronaires mortels et non mortels.
L'effet de l'atorvastatine sur les événements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle contrôlée versus placebo (ASCOT-LLA) chez 10305 patients hypertendus âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, et avec des taux de CT £ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants: sexe masculin, âge (³ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédent de coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL ³ 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.
Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base soit damlodipine (5-10 mg) soit daténolol (50-100 mg). Afin datteindre lobjectif de contrôle tensionnel (<140/90 mm Hg chez les patients non diabétiques, <130/80 mm Hg chez les patients diabétiques), le périndopril (4-8 mg) pouvait être ajouté dans le groupe amlodipine et le bendrofluméthiazide potassique (1,25-2,5 mg) dans le groupe aténolol. Le traitement de 3ème intention était la doxazosine à libération prolongée (4-8 mg) dans les deux bras. 5168 patients ont été inclus dans le bras atorvastatine (2584 patients sous amlodipine et 2584 sous aténolol) et 5137 dans le bras placebo (2554 patients sous amlodipine et 2583 sous aténolol).
Lassociation de lamlodipine et de latorvastatine a montré une réduction significative du critère principal associant les évènements coronaires fatals et les infarctus du myocarde non fatals :
· de 53 % (IC 95 % de 31 % à 68 %, p < 0,0001) par rapport au bras amlodipine + placebo,
· de 39 % (IC 95 % de 8 % à 59 %, p < 0,016) par rapport au bras aténolol + atorvastatine.
La pression artérielle a diminué significativement dans les deux groupes de traitement et la différence était significativement plus importante dans le bras à base damlodipine plus atorvastatine que dans celui à base daténolol plus datorvastatine (respectivement -26,5/-15,6 mm Hg versus -24,7/-13,6 mm Hg). Les valeurs du p entre les deux groupes étaient de 0,0036 (pour la PAS) et <0,0001 (pour la PAD).
Etude Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)
Létude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) étude randomisée en double aveugle a été conduite pour comparer les effets de l'amlodipine ou du lisinopril à la chlorthalidone, en traitement de première intention, chez des patients atteints d'hypertension artérielle légère à modérée.
33357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients avaient au moins un des autres facteurs de risque de coronaropathie suivants : antécédent d'infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral > 6 mois ou autre maladie cardio-vasculaire liée à l'athérosclérose (51,5 % au total), diabète de type 2 (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dL (11,6 %), hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %), tabagisme (21,9 %).
Le critère principal était un critère composite associant des décès d'origine coronaire ou des infarctus du myocarde non fatals. 11,3 % des patients du groupe amlodipine ont présenté un événement du critère principal versus 11,5 % des patients du groupe chlorthalidone (RR 0,98 95 % IC [0,90-1,07] p=0,65).
Parmi les critères secondaires :
· Le taux de mortalité toutes causes a été de 16,8 % versus 17,3 % dans le groupe amlodipine et chlorthalidone respectivement (amlodipine versus chlorthalidone RR 0,96 95% IC [0,89-1,02] p=0,20);
· L'incidence de l'insuffisance cardiaque (composante d'un critère combiné cardiovasculaire) a été significativement plus élevée dans le groupe amlodipine comparée au groupe chlorthalidone (10,2 % versus 7,7 %, RR 1,38, 95 % IC [1,25-1,52] p< 0,001).
L'étude n'a pas montré la supériorité d'un des groupes de traitement sur le critère principal. Une analyse des résultats réalisée a posteriori a suggéré que l'amlodipine diminuerait de manière comparable les décès d'origine coronaire ou les infarctus du myocarde non fatals, ainsi que la mortalité toutes causes par rapport à la chlorthalidone.
Dans létude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours de 6 mois précédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60% des patients était des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.
En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine ont diminué de 15% le risque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95%: 0,72-1,00; p=0,05) ou de 0,84 (IC à 95%: 0,71-0,99; p=0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales.
Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1% (216/2 365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9% (211/2 366) chez les patients traités par placebo.
Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuaient la fréquence des accidents ischémiques de 9,2% (218/2365) versus 11,6 % (274/2366) sous placebo (p=0,01), et augmentaient la fréquence des AVC hémorragiques de 2,3 % (55/2365) versus 1,4 % (33/2366) sous placebo (p=0,02).
· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (IC 95%: 0,84-19,57). Le risque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC 95 %: 0,27-9,82).
· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4,99 (IC 95 %: 1,71-14,61). Le risque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif de 0,76 (IC 95%: 0,57-1,02). Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plus élevé chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par jour ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.
Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6% (7/45) sous atorvastatine versus 10,4% (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9% (77/708) sous atorvastatine versus 9,1% (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, deux pics plasmatiques distincts sont observés. Le premier intervient 1 à 2 heures après l'administration et est attribuable à l'atorvastatine; le second survient entre 6 et 12 heures après l'administration et est attribuable à l'amlodipine. La vitesse d'absorption et la biodisponibilité de l'amlodipine et de l'atorvastatine de CADUET ne sont pas significativement différentes de celles de l'amlodipine et de l'atorvastatine lors de l'administration concomitante d'amlodipine et d'atorvastatine.
La biodisponibilité de l'amlodipine de CADUET n'a pas été modifiée par la prise daliments.
Lalimentation diminue la vitesse dabsorption (Cmax) et la quantité observée (ASC) de l'atorvastatine présente dans CADUET respectivement denviron 32 % et 11 % ; des réductions similaires des concentrations plasmatiques d'atorvastatine en présence daliments avaient été observées sans diminution de l'effet sur le LDL-cholestérol (voir ci-dessous).
Données concernant l'amlodipine
Absorption : Après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine seule, un pic plasmatique est observé 6 à 12 heures après administration. La biodisponibilité absolue varie entre 64 et 80 %. Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas modifiée en présence d'aliments.
Distribution : Les études in vitro de l'amlodipine ont montré qu'environ 97,5 % du médicament circulant est lié aux protéines plasmatiques chez les patients hypertendus.
Métabolisme : L'amlodipine est métabolisée en métabolites inactifs en grande partie par le foie (environ 90 %).
Élimination : L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 7 à 8 jours après administration répétée. 10 % de la molécule d'amlodipine inchangée et 60 % des métabolites de l'amlodipine sont excrétés dans l'urine.
Données concernant l'atorvastatine
Absorption : L'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes en 1 à 2 heures. L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine (molécule mère) est d'environ 12 % et la disponibilité systémique de l'inhibition de l'HMG-CoA réductase est d'environ 30%. La faible disponibilité systémique est attribuée à une clairance pré-systémique au niveau de la muqueuse gastro-intestinale et/ou à un métabolisme de premier passage hépatique.
Bien que lalimentation diminue la vitesse (Cmax) et la quantité du médicament absorbée (AUC) respectivement d'environ 25 % et 9 %, la réduction du LDL-C est équivalente, que l'atorvastatine soit administrée en présence ou non daliments.
Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont plus basses (d'environ 30 % pour la Cmax et l'ASC) après administration du médicament le soir par rapport à une administration du médicament le matin. Cependant, la réduction du LDL-C est la même, indépendamment de l'heure d'administration du médicament dans la journée.
Distribution : Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ³ 95 %.
Métabolisme : L'atorvastatine est largement métabolisée en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle de l'atorvastatine. Environ 70 % de l'activité inhibitrice circulante de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.
Élimination : L'atorvastatine et ses métabolites sont principalement éliminés dans la bile après métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, il ne semble pas que le médicament subisse un cycle entéro-hépatique significatif. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'homme, mais la demi-durée d'inhibition de l'HMG-CoA réductase est de 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs. Moins de 2% d'une dose d'atorvastatine se retrouve dans l'urine après administration orale.
Données concernant l'amlodipine et l'atorvastatine dans des populations spéciales
Sujet âgé : Le délai pour atteindre la concentration plasmatique maximale de l'amlodipine est similaire chez le sujet âgé et le sujet plus jeune. Chez le sujet âgé, la clairance de l'amlodipine tend à diminuer, ce qui entraîne des augmentations de l'ASC. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, les augmentations de l'ASC et de la demi-vie d'élimination correspondent à ce qui est attendu pour le groupe d'âge des patients étudiés.
Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine sont plus élevées (d'environ 40 % pour la Cmax et 30 % pour l'ASC) chez le sujet âgé sain (³ 65 ans) que chez le sujet jeune adulte. Les données cliniques indiquent un niveau plus important de diminution du LDL-cholestérol dans la population âgée en comparaison avec les adultes plus jeunes, quelle que soit la dose d'atorvastatine (voir rubrique 4.4).
Enfant : Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chez lenfant.
Sexe : Les concentrations d'atorvastatine sont différentes chez la femme (Cmax environ 20 % plus élevée et ASC environ 10 % plus basse) et chez l'homme. Ces différences n'ont aucune significativité clinique, notamment en ce qui concerne les effets sur les paramètres lipidiques.
Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas significativement modifiée par l'insuffisance rénale. Lamlodipine nest pas dialysable. Les patients insuffisants rénaux peuvent donc recevoir la dose initiale habituelle d'amlodipine.
Au cours des études avec l'atorvastatine, la présence d'une altération rénale n'a pas eu d'influence sur les concentrations plasmatiques d'atorvastatine, ni sur la réduction du LDL-C. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, aucun ajustement de dose de l'atorvastatine n'est nécessaire.
Insuffisance hépatique : Les insuffisants hépatiques ont une clairance réduite de l'amlodipine, entraînant une augmentation de l'ASC d'environ 40-60 %. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à grave, la réponse thérapeutique à l'atorvastatine n'est pas modifiée, mais l'exposition au médicament est fortement accrue. Chez les patients présentant une atteinte hépatique chronique liée à l'alcool (Childs-Pugh B), les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont nettement augmentées (environ 16 fois pour la Cmax et 11 fois pour l'ASC).
Polymorphisme SLCO1B1 : La recapture hépatique de tous les inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, dont latorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLCO1B1, il y a un risque de surexposition à latorvastatine, qui peut entrainer une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à latorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Une altération génétique de la recapture hépatique de latorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur lefficacité sont inconnues.
5.3. Données de sécurité préclinique
Aucune étude préclinique n'a été réalisée avec l'association fixe d'amlodipine et d'atorvastatine.
Les données précliniques concernant lamlodipine provenant détudes conventionnelles de sécurité, de pharmacologie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité ou carcinogénicité, nont pas revélé de risque spécifique pour lhomme. Lors des études de reproduction, un prolongement de la parturition et une augmentation de la mortalité péri-natale a été observée chez le rat.
Il n'a pas été observé ni d'effet carcinogène, ni deffet génotoxique (in vitro et in vivo) de l'atorvastatine chez le rat. Au cours d'une étude de deux ans chez la souris, les incidences d'adénome hépatocellulaire chez le mâle et de carcinome hépatocellulaire chez la femelle ont été augmentées à la dose maximale utilisée, pour laquelle l'exposition systémique était 6 à 11 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose la plus élevée recommandée, sur la base des ASC (0-24). Il a été montré lors détudes chez lanimal que les inhibiteurs de lHMG-CoA pouvaient modifier le développement des embryons ou des ftus. Chez le rat, le développement de la progéniture a été retardé et la survie post-natale a été diminuée après exposition des femelles à des doses datorvastatine supérieures à 20 mg/kg/jour (correspondant à une exposition clinique systémique). Les concentrations datorvastatine et de ses métabolites actifs dans le lait des mères étaient quasiment identiques à celles retrouvées dans leur plasma. A des doses allant jusquà 175 et 225 mg/kg/jour respectivement, aucun effet de latorvastatine na été observé chez le mâle ou la femelle et elle nétait pas tératogène.
Reprotoxicité :
Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez lhomme sur une base en mg/kg.
Altération de la fécondité :
Il na été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traités par lamlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant laccouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la dose maximale recommandée chez lhomme de 10 mg sur une base en mg/m2). Dans une autre étude menée chez le rat dans lequel les rats mâles ont été traités par du bésilate damlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez lhomme basé en mg/kg, on a trouvé une diminution des taux plasmatiques de lhormone folliculo-stimulante et de la testostérone ainsi quune diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.
Pouvoirs cancérigène et mutagène :
Des rats et des souris traités par lamlopidine dans lalimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0,5 ; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour, nont montré aucun signe de cancérogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour les rats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m2) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais non pour le rat.
Des études de mutagénicité nont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau du gène ou du chromosome.
*Sur la base dun patient pesant 50 kg.
Pelliculage : OPADRY II blanc 85F28751 (polyalcool vinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3000, talc).
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30 ou 90 comprimés pelliculés en flacon (PEHD) contenant un déshydratant avec fermeture de sécurité enfant.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE
75014 PARIS
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 369 301-5 ou 34009 369 301 5 5 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/PVC).
· 369 302-1 ou 34009 369 302 1 6 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/PVC).
· 369 303-8 ou 34009 369 303 8 4 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/PVC).
· 369 304-4 ou 34009 369 304 4 5 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/PVC).
· 369 305-0 ou 34009 369 305 0 6 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/PVC).
· 566 843-5 ou 34009 566 843 5 9 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/PVC).
· 566 844-1 ou 34009 566 844 1 0 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/PVC).
· 566 845-8 ou 34009 566 845 8 8 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/PVC).
· 375 754-8 ou 34009 375 754 8 5 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/PVC).
· 566 846-4 ou 34009 566 846 4 9 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/PVC).
· 566 847-0 ou 34009 566 847 0 0 : 200 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/PVC).
· 369 306-7 ou 34009 369 306 7 4 : 30 comprimés pelliculés en flacon (PE) avec fermeture de sécurité enfant.
· 566 848-7 ou 34009 566 848 7 8 : 90 comprimés pelliculés en flacon (PE) avec fermeture de sécurité enfant.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.