RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 25/03/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

REMIFENTANIL TEVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon contient 5 mg de rémifentanil (sous forme de chlorhydrate de rémifentanil)

1 ml de REMIFENTANIL TEVA 5 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion contient 5 mg de rémifentanil après reconstitution selon les recommandations.

Excipients:

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c'est-à-dire sans « sodium ».

Un flacon de 5 mg de poudre pour solution injectable ou pour perfusion contient 0 à 0,064 mmol (0 à 1,47 mg) de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable ou pour perfusion.

Poudre compacte blanche à blanc cassé ou jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

REMIFENTANIL TEVA est indiqué comme agent analgésique pendant l'induction et/ou l'entretien de l'anesthésie générale.

REMIFENTANIL TEVA est indiqué pour l'analgésie des patients de 18 ans et plus ventilés en Unité de Soins Intensifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et l'assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à l'emploi des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. Cette formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée.

Les perfusions continues de rémifentanil doivent être administrées grâce à un système de perfusion à débit contrôlé et par l'intermédiaire d'une tubulure intraveineuse à débit rapide ou d'une tubulure réservée au rémifentanil. Ces tubulures doivent être raccordées directement ou à proximité du cathéter veineux et amorcées pour minimiser l'espace mort potentiel (voir rubrique 6.6 pour plus d'informations et rubrique 4.2.5 incluant les tableaux guides pour déterminer les débits de perfusion de rémifentanil en fonction du poids et des besoins anesthésiques des patients).

Des précautions doivent être prises pour éviter que ces tubulures ne soient obstruées ou débranchées et pour éliminer correctement la fraction résiduelle de rémifentanil présente dans la tubulure (voir rubrique 4.4). Le système de perfusion/les tubulures doivent être débranchés dès la fin de l'utilisation afin d'éviter toute administration accidentelle.

Le rémifentanil peut également être administré par Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration (AIVOC, encore appelé en anglais « TCI »: « Target Controlled Infusion ») à l'aide d'un équipement de perfusion agréé incluant le modèle pharmacocinétique de Minto avec prise en compte des variables « âge » et « masse maigre corporelle » (LBM).

REMIFENTANIL TEVA est exclusivement réservé à l'usage intraveineux et ne doit pas être injecté par voie péridurale ou intrathécale (voir rubrique 4.3).

Dilution

Après reconstitution de la poudre lyophilisée, la solution de rémifentanil doit être diluée de nouveau avant d'être administrée. Voir la rubrique 6.3 pour les conditions de conservation et la rubrique 6.6 pour les diluants recommandés et les recommandations de reconstitution/dilution du produit avant administration.

4.2.1 Anesthésie générale

La posologie de rémifentanil doit être individualisée en fonction de la réponse du patient.

4.2.1.1 Adultes

Administration en mode manuel

Tableau 1: Posologies de rémifentanil recommandées chez l'adulte

En phase d'induction, l'administration de rémifentanil par injection en bolus intraveineux lent doit être effectuée en plus de 30 secondes.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses préconisées dans le tableau pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) du rémifentanil.

Il n'y a pas de données permettant des recommandations posologiques pour l'utilisation simultanée de rémifentanil avec d'autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau.

Induction de l'anesthésie

Le rémifentanil doit être administré avec un hypnotique tel que le propofol, le thiopental ou l'isoflurane aux doses habituelles pour l'induction de l'anesthésie. L'administration d'un hypnotique avant l'administration du rémifentanil permet de réduire l'incidence de la rigidité musculaire. Le rémifentanil peut être administré à un débit de perfusion de 0,5 à 1 microgrammes/kg/min, avec ou sans injection intraveineuse préalable d'un bolus lent de 1 microgrammes/kg administré en plus de 30 secondes. Si l'intubation trachéale doit être réalisée plus de 8 à 10 minutes après le début de la perfusion de rémifentanil, l'injection d'un bolus n'est pas nécessaire.

Entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés

Après intubation trachéale, le débit de perfusion de rémifentanil doit être réduit, selon la technique anesthésique, comme indiqué dans le tableau précédent. Comme le rémifentanil a un délai d'action court et une durée d'action brève, le débit administré pendant l'anesthésie peut être augmenté par paliers de 25 % à 100 %, ou réduit par paliers de 25 % à 50 %, toutes les 2 à 5 minutes, jusqu'à l'obtention du niveau désiré d'activité morphinique. En cas d'anesthésie insuffisante, des bolus lents peuvent être injectés en complément toutes les 2 à 5 minutes.

Anesthésie chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée (par exemple: anesthésie avec un masque laryngé):

Chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée, une dépression respiratoire risque de survenir. Il faut donc prêter attention aux effets respiratoires éventuellement associés à une rigidité musculaire. Une attention particulière est nécessaire pour adapter les doses aux besoins du patient et une assistance ventilatoire peut être requise. Un dispositif adéquat doit être prévu pour le monitoring des patients ayant reçu du rémifentanil. Ce dispositif doit impérativement inclure tout l'équipement nécessaire pour gérer tous les degrés de dépression respiratoire (un équipement d'intubation doit être mis à disposition) et/ou de rigidité musculaire (pour plus d'informations, voir rubrique 4.4). Le débit initial de perfusion recommandé pour une analgésie supplémentaire chez les patients anesthésiés en respiration spontanée est de 0,04 microgrammes/kg/min avec titration jusqu'à obtention de l'effet souhaité. Des débits de perfusion compris entre 0,025 et 0,1 microgrammes/kg/min ont été étudiés. Les injections en bolus ne sont pas recommandées chez les patients anesthésiés en respiration spontanée.

Le rémifentanil ne doit pas être utilisé comme analgésique dans les interventions où les patients restent conscients ou ne reçoivent pas d'assistance respiratoire en cours d'opération.

Médicaments associés

Le rémifentanil réduit les quantités ou les doses d'anesthésiques inhalés, d'hypnotiques et de benzodiazépines requises pour l'anesthésie (voir rubrique 4.5).

En cours d'anesthésie, l'administration concomitante de rémifentanil a permis de réduire les doses d'isoflurane, de thiopental, de propofol ou de témazépam dans des proportions allant jusqu'à 75 %.

Recommandations pour l'arrêt ou la poursuite du traitement durant la période post-opératoire immédiate

La durée d'action du rémifentanil étant très courte, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d'action atteignent leur effet maximum. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d'intervention chirurgicale et du niveau de surveillance post-opératoire.

Dans le cas où le traitement par les analgésiques de longue durée d'action n'a pas été instauré avant la fin de l'intervention chirurgicale, l'administration de rémifentanil doit être poursuivie pour maintenir l'analgésie durant la période post-opératoire immédiate, jusqu'à ce que les analgésiques de longue durée d'action atteignent leur effet maximum.

Si l'administration de rémifentanil est poursuivie durant la période post-opératoire, le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et l'assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées au diagnostic et à la prise en charge des effets respiratoires des morphiniques puissants. En outre, en période post-opératoire, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite des effets post-opératoires comme la douleur, l'hypotension et la bradycardie.

Des recommandations pour l'utilisation chez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs sont données dans la rubrique 4.2.3.

Chez les patients en ventilation spontanée, le débit de perfusion de rémifentanil peut être initialement réduit à un débit de 0,1 microgrammes/kg/min. Le débit de perfusion peut être ensuite augmenté ou diminué par paliers de 0,025 microgrammes/kg/min toutes les cinq minutes en fonction du niveau d'analgésie et de la fréquence respiratoire du patient.

L'utilisation de bolus intraveineux de rémifentanil pour traiter la douleur pendant la période post-opératoire n'est pas recommandée chez les patients en ventilation spontanée.

Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration):

Induction et entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés

En cas d'administration en mode « AIVOC », le rémifentanil doit être utilisé en association avec un agent hypnotique administré par voie inhalée ou intraveineuse, au cours de l'induction et de l'entretien de l'anesthésie chez les patients adultes ventilés (voir Tableau 1 ci-dessus pour les perfusions en mode manuel). En association avec ces agents, une analgésie appropriée pour l'induction de l'anesthésie et la chirurgie peut généralement être obtenue avec des concentrations plasmatiques cibles en rémifentanil allant de 3 à 8 nanogrammes/ml. La dose de rémifentanil doit être adaptée (titration) en fonction de la réponse individuelle du patient. Certains actes chirurgicaux particulièrement algiques peuvent nécessiter des concentrations sanguines cibles allant jusqu'à 15 nanogrammes/ml.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité d'agent hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés selon les recommandations préalablement énoncées afin d'éviter une augmentation des effets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) du rémifentanil (voir Tableau 1 ci-dessus pour les perfusions en mode manuel).

Le tableau ci-dessous indique les concentrations sanguines en rémifentanil en cas d'administration en mode « AIVOC » équivalentes à divers débits de perfusion en mode manuel à l'état d'équilibre.

Tableau 2. Concentrations sanguines en rémifentanil (nanogrammes/ml) estimées à l'aide du modèle pharmacocinétique Minto (1997) chez un patient masculin de 40 ans, 70 kg et 1,70 m, pour divers débits de perfusion en mode manuel (microgrammes/kg/min) à l'état d'équilibre.

Les données étant insuffisantes, l'utilisation de rémifentanil en mode « AIVOC » n'est pas recommandée pour l'anesthésie des patients en ventilation spontanée.

Recommandations pour la poursuite/l'arrêt durant la période post-opératoire immédiate

En mode « AIVOC », à la fin de l'acte chirurgical, lorsque la perfusion est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations de rémifentanil calculées allant de 1 à 2 nanogrammes/ml. Comme dans le cas de la perfusion manuelle, l'analgésie post-opératoire doit être démarrée avant la fin de l'intervention chirurgicale à l'aide d'analgésiques de longue durée d'action (voir Recommandations pour l'arrêt/la poursuite de la perfusion manuelle durant la période post-opératoire immédiate dans la rubrique ci-dessus).

Les données étant insuffisantes, l'utilisation de rémifentanil en mode « AIVOC » n'est pas recommandée pour le contrôle de l'analgésie post-opératoire.

4.2.1.2 Enfants (de 1 à 12 ans)

L'utilisation de rémifentanil en association avec des agents anesthésiques pour l'induction n'a pas été étudiée.

L'administration de rémifentanil en mode « AIVOC » pour l'induction de l'anesthésie n'a pas été étudiée chez les enfants de 1 à 12 ans. Aussi, l'administration de rémifentanil en mode « AIVOC » n'est pas recommandée chez ces patients.

Entretien de l'anesthésie

Les posologies de rémifentanil ci-dessous (voir Tableau 3) sont recommandées pour l'entretien de l'anesthésie:

Tableau 3: Posologies de rémifentanil recommandées chez l'enfant (de 1 à 12 ans)

(*) avec administration concomitante d'un mélange de protoxyde d'azote/oxygène dans un rapport de 2/1.

L'administration de rémifentanil par injection en bolus intraveineux doit être effectuée en 30 secondes maximum. La chirurgie doit débuter plus de 5 minutes après le début de la perfusion de rémifentanil, si l'injection d'un bolus intraveineux n'a pas été faite simultanément à la mise en route de la perfusion. En cas d'administration de rémifentanil avec du protoxyde d'azote (70 %), les débits d'entretien usuels en perfusion continue sont de 0,4 à 3 microgrammes/kg/min. Bien qu'il n'y ait pas eu d'études spécifiques en pédiatrie, les données obtenues chez l'adulte suggèrent qu'un débit initial de 0,4 microgrammes/kg/min serait recommandé.

Les enfants doivent être monitorés et la titration des doses doit être adaptée pour obtenir une profondeur d'anesthésie correspondant au type d'intervention chirurgicale.

Médicaments associés

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent, l'isoflurane, l'halothane et le sévoflurane doivent être administrés aux doses préconisées dans le tableau pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) du rémifentanil. Il n'existe aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante de rémifentanil avec d'autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voir rubrique ci-dessus: Administration en mode manuel, Médicaments associés).

Recommandation pour la prise en charge du patient durant la période post-opératoire immédiate: mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt du rémifentanil:

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique du rémifentanil, l'activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d'action soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d'intervention et du niveau de surveillance post-opératoire. La dose et le moment de leur administration doivent être planifiés à l'avance et de façon adaptée à chaque patient (voir rubrique 4.4).

4.2.1.3 Nouveau-nés et nourrissons âgés de moins de 1 an

Le profil pharmacocinétique du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an est comparable à celui observé chez l'adulte après ajustement en fonction du poids corporel. Néanmoins, les données cliniques disponibles étant insuffisantes, l'administration de rémifentanil n'est pas recommandée dans cette classe d'âge.

4.2.1.4 Terrains particuliers

Pour les patients ayant un terrain particulier (patients âgés et obèses, patients insuffisants rénaux et hépatiques, patients opérés en neurochirurgie et patients de classe ASA III/IV), se reporter aux recommandations posologiques données à la rubrique 4.2.4.

4.2.2 Chirurgie cardiaque

Administration par perfusion en mode manuel

Pour les posologies recommandées chez les patients opérés en chirurgie cardiaque, voir le tableau 4 ci-dessous:

Tableau 4: Posologies de rémifentanil recommandées pendant l'anesthésie générale pour chirurgie cardiaque

Induction de l'anesthésie

Après administration d'un hypnotique pour obtenir la perte de conscience, le rémifentanil doit être administré à un débit de perfusion initial de 1 microgrammes/kg/min. L'utilisation de bolus intraveineux de rémifentanil durant l'induction chez les patients subissant une chirurgie cardiaque n'est pas recommandée. L'intubation endotrachéale doit intervenir plus de 5 minutes après le début de la perfusion

Entretien de l'anesthésie

Après l'intubation trachéale, le débit de perfusion de rémifentanil doit être adapté (titration) aux besoins du patient. Des injections en bolus lents de doses supplémentaires peuvent être faites si nécessaire. Pour les patients ayant un risque cardiaque important (exemple: chirurgie valvulaire ou insuffisance ventriculaire gauche sévère), une dose maximum de 0,5 microgrammes/kg doit être administrée en bolus.

Ces recommandations posologiques s'appliquent également pendant la circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (voir rubrique 5.2).

Médicaments associés

Aux posologies recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative les quantités d'hypnotiques requises pour l'entretien de l'anesthésie. En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses recommandées ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) du rémifentanil. Il n'existe aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante de rémifentanil avec d'autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voir rubrique ci-dessus: Administration en mode manuel, Médicaments associés).

Recommandation pour la prise en charge du patient durant la période post-opératoire

Maintien du rémifentanil en analgésie post-opératoire avant extubation

Il est recommandé de maintenir le débit de perfusion de rémifentanil au débit utilisé à la fin de l'intervention durant le transfert en salle de réveil. A l'arrivée en salle de réveil, le niveau d'analgésie et de sédation du patient devra être étroitement monitoré et le débit de perfusion sera ajusté en fonction des besoins du patient (voir rubrique 4.2.3 pour plus d'informations sur la prise en charge des patients en Unité de Soins Intensifs).

Mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt du rémifentanil

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet du rémifentanil, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Un relais par agents analgésiques et sédatifs devra être instauré suffisamment tôt avant l'arrêt de la perfusion du rémifentanil pour permettre à ces agents de prouver leur effet thérapeutique. Il est donc recommandé que le choix de ces agents, des doses et du moment de l'administration soit planifié avant le sevrage de la ventilation assistée du patient.

Recommandations pour l'arrêt du rémifentanil

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet du rémifentanil, une hypertension, des frissons et des douleurs ont été rapportés chez des patients en chirurgie cardiaque, immédiatement après l'arrêt de la perfusion (voir rubrique 4.8). Pour réduire ce risque d'événements indésirables, un relais analgésique adéquat doit être mis en place (comme décrit plus haut), avant d'arrêter la perfusion de rémifentanil. Jusqu'à cet arrêt, le débit de perfusion doit être réduit par paliers d'au moins 25 % en respectant des intervalles d'au moins 10 minutes.

Pendant le sevrage de la ventilation artificielle, le débit de perfusion de rémifentanil ne doit pas être augmenté. La titration doit uniquement être diminuée et accompagnée si besoin de l'administration d'autres analgésiques. Les variations de paramètres hémodynamiques du type hypertension et tachycardie doivent être traitées par des traitements appropriés.

Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique, les patients doivent être étroitement monitorés. Le bénéfice d'une prise en charge optimale de l'analgésie post-opératoire doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration)

Induction et entretien de l'anesthésie

En cas d'administration en mode « AIVOC », le rémifentanil doit être utilisé en association avec un agent hypnotique inhalé ou administré par voie intraveineuse au cours de l'induction et de l'entretien de l'anesthésie chez les patients adultes ventilés (voir Tableau 4 Posologies de rémifentanil recommandées pendant l'anesthésie générale pour chirurgie cardiaque à la rubrique 4.2.2). En association avec ces agents, une analgésie appropriée à la chirurgie cardiaque est généralement atteinte pour des concentrations sanguines cibles de rémifentanil plus élevées que celles utilisées pour les actes de chirurgie générale. Des concentrations sanguines allant jusqu'à 20 nanogrammes/ml ont été utilisées dans le cadre des études cliniques avec titration du rémifentanil en fonction de la réponse individuelle du patient. Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité d'agent hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés selon les recommandations préalablement énoncées afin d'éviter une augmentation des effets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) du rémifentanil (voir Tableau 4 Posologies de rémifentanil recommandées pendant l'anesthésie générale pour chirurgie cardiaque).

Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanil obtenues sous perfusion en mode manuel, voir Tableau 2 Concentrations sanguines en rémifentanil (nanogrammes/ml) estimées à l'aide du modèle pharmacocinétique Minto (1997) à la rubrique 4.2.1.1.

Recommandations pour la poursuite/l'arrêt pendant la période post-opératoire immédiate

En mode « AIVOC » à la fin de l'acte chirurgical, lorsque la perfusion de rémifentanil est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations calculées de rémifentanil allant de 1 à 2 nanogrammes/ml. Comme dans le cas d'une perfusion manuelle, l'analgésie post-opératoire doit être démarrée avant la fin de l'intervention chirurgicale à l'aide d'analgésiques de longue durée d'action (voir Recommandations pour l'arrêt du rémifentanil à la rubrique 4.2.1.1).

Les données étant insuffisantes, l'utilisation de rémifentanil en mode « AIVOC » n'est pas recommandée pour le contrôle de l'analgésie post-opératoire.

4.2.3 Utilisation en Unité de Soins Intensifs

4.2.3.1 Adultes

Le rémifentanil peut être utilisé pour l'analgésie des patients ventilés en Unité de Soins Intensifs. Si nécessaire, des agents sédatifs seront associés.

Lors d'essais cliniques contrôlés, le rémifentanil a été étudié pendant des durées allant jusqu'à 3 jours chez les patients en Unité de Soins Intensifs. Comme la tolérance et l'efficacité du rémifentanil n'ont pas été établies au-delà de 3 jours, l'utilisation du rémifentanil n'est pas recommandée pour des durées de traitement supérieures à 3 jours.

L'utilisation de rémifentanil en mode « AIVOC » n'ayant pas été étudiée chez les patients en Unité de Soins Intensifs, ce mode d'administration n'est pas recommandé chez ces patients.

Chez l'adulte, il est recommandé de démarrer la perfusion de rémifentanil à un débit allant de 0,1 microgrammes/kg/min (6 microgrammes/kg/h) à 0,15 microgrammes/kg/min (9 microgrammes/kg/h). Le débit de perfusion doit être augmenté par paliers de 0,025 microgrammes/kg/min (1,5 microgrammes/kg/h) jusqu'au niveau désiré de sédation et d'analgésie. Un intervalle d'au moins 5 minutes devra être prévu entre 2 ajustements posologiques. Le niveau de sédation et d'analgésie doit être surveillé attentivement, réévalué régulièrement et la vitesse de perfusion de rémifentanil doit être ajustée en conséquence. Si un débit de perfusion de 0,2 microgrammes/kg/min (12 microgrammes/kg/h) est atteint et qu'une sédation complémentaire est nécessaire, il est recommandé d'associer un agent sédatif approprié (voir ci-dessous). La dose d'agent sédatif doit être adaptée (titration) pour obtenir le niveau de sédation désiré. Si une analgésie supplémentaire est nécessaire, le débit de perfusion du rémifentanil peut être à nouveau augmenté par paliers de 0,025 microgrammes/kg/min (1,5 microgrammes/kg/h).

Le tableau suivant résume les débits de perfusion initiaux et les intervalles posologiques usuels pour l'analgésie et la sédation:

Tableau 5: Posologies de rémifentanil recommandées pour l'utilisation en Unité de Soins Intensifs

L'administration de rémifentanil en bolus n'est pas recommandée pour les patients en Unité de Soins Intensifs.

L'utilisation de rémifentanil réduit les besoins posologiques des agents sédatifs associés. En cas de besoin, les doses initiales usuelles d'agents sédatifs sont données ci-dessous:

Tableau 6: Dose initiale recommandée d'agents sédatifs (si besoin)

Les agents sédatifs doivent être administrés séparément afin de permettre leur titration.

Analgésie complémentaire pour les patients ventilés subissant des interventions douloureuses

Le débit de perfusion du rémifentanil peut être augmenté afin de fournir une couverture analgésique complémentaire pour les patients ventilés subissant des interventions douloureuses telles qu'aspirations endotrachéales, pansements et kinésithérapie. Avant le début de la stimulation, il est recommandé de maintenir, pendant au moins 5 minutes, un débit de perfusion d'au moins 0,1 microgrammes/kg/min (6 microgrammes/kg/h). D'autres ajustements posologiques peuvent être réalisés toutes les 2 à 5 minutes en augmentant le débit de perfusion par paliers de 25 à 50 %, en prévision ou en réponse à un besoin complémentaire en analgésie. Durant la stimulation douloureuse, le débit moyen de perfusion est de 0,25 microgrammes/kg/min (15 microgrammes/kg/h) avec un maximum de 0,74 microgrammes/kg/min (45 microgrammes/kg/h) pour obtenir une analgésie complémentaire.

Mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt du rémifentanil

Quelle que soit la durée de la perfusion et compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique du rémifentanil, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt. Après l'administration de rémifentanil, la possibilité d'un phénomène de tolérance et d'une hyperalgie doit être envisagée. Par conséquent, avant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil, un relais analgésique et sédatif doit être mis en place, pour prévenir l'hyperalgie et les modifications hémodynamiques associées. Ce relais doit être mis en place suffisamment tôt pour permettre à ces agents d'être efficaces. Le choix de ces agents, des doses et du moment de l'administration est recommandé avant l'arrêt du rémifentanil. Parmi les différentes possibilités d'analgésie, il peut être envisagé l'administration d'agents analgésiques de longue durée d'action par voie orale, intraveineuse ou loco-régionale. Cette administration sera contrôlée par l'infirmière ou le patient. Ces techniques devront systématiquement être adaptées aux besoins du patient, au fur et à mesure de la réduction du débit de perfusion du rémifentanil.

Un phénomène de tolérance peut éventuellement se produire lors d'une administration prolongée d'agents morphiniques.

Recommandation pour l'extubation et l'arrêt du rémifentanil

Afin de permettre un réveil de qualité après administration de rémifentanil, il est recommandé d'adapter le débit de perfusion de rémifentanil par paliers de 0,1 microgrammes/kg/min (6 microgrammes/kg/h) sur une période d'une heure avant l'extubation.

Après extubation, le débit de perfusion doit être réduit par paliers de 25 % en respectant des intervalles d'au moins 10 minutes entre chaque palier jusqu'à arrêt de la perfusion. Pendant le sevrage ventilatoire, le débit de perfusion du rémifentanil ne doit pas être augmenté, mais diminué et, si besoin, d'autres agents analgésiques peuvent être associés au rémifentanil.

A l'arrêt du rémifentanil, la tubulure de perfusion doit être purgée ou débranchée pour éviter toute administration accidentelle ultérieure.

Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique, les patients doivent faire l'objet d'un monitoring attentif. Le bénéfice d'une prise en charge optimale de l'analgésie doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

4.2.3.2 Enfants en Unité de Soins Intensifs

En l'absence de données disponibles en pédiatrie, l'utilisation du rémifentanil chez les enfants en Unité de Soins Intensifs n'est pas recommandée.

4.2.3.3 Insuffisants rénaux en Unité de Soins Intensifs

Aucun ajustement des doses recommandées ci-dessus n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux y compris ceux sous dialyse. Cependant, la clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).

4.2.4 Terrains particuliers

4.2.4.1 Patients âgés (plus de 65 ans)

Anesthésie générale

Il convient d'être prudent en cas d'administration de rémifentanil dans cette population. Chez les patients âgés de plus de 65 ans, les posologies initiales recommandées pour l'adulte doivent être diminuées de moitié, puis adaptées (titration) aux besoins de chaque patient, étant donné la sensibilité accrue constatée des sujets âgés aux effets pharmacologiques du rémifentanil. Cet ajustement des doses s'applique pour toutes les phases de l'anesthésie: induction, entretien de l'anesthésie générale et sédation de la douleur post-opératoire immédiate.

En mode « AIVOC », du fait d'une sensibilité accrue des patients âgés au rémifentanil, la concentration initiale cible doit être de 1,5 à 4 nanogrammes/ml avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique 4.2.2).

Soins intensifs

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique Utilisation en Unité de Soins Intensifs ci-dessus).

4.2.4.2 Patients obèses

En cas d'administration par perfusion en mode manuel chez un patient obèse, la posologie de rémifentanil doit être réduite et basée sur le poids idéal théorique du patient car la clairance et le volume de distribution du rémifentanil sont mieux corrélés au poids idéal théorique qu'au poids réel.

Sur la base du calcul de la masse maigre corporelle (LBM) utilisé dans le modèle de Minto, le LBM peut être sous-évalué chez les femmes présentant un indice de masse corporelle (BMI) supérieur à 35 kg/m² et chez les hommes présentant un BMI supérieur à 40 kg/m². Afin d'éviter un sous-dosage chez ces patients, le rémifentanil doit être soigneusement adapté (titration) à la réponse individuelle.

4.2.4.3 Insuffisance rénale

Sur la base des données disponibles à ce jour, une adaptation posologique chez les patients ayant une altération de la fonction rénale n'est pas nécessaire y compris chez les patients en Unité de Soins Intensifs. Toutefois, chez ces patients la clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée.

4.2.4.4 Insuffisance hépatique

Le profil pharmacocinétique du rémifentanil restant inchangé chez les patients présentant une altération des fonctions hépatiques, aucune adaptation posologique ne se justifie dans cette population. Toutefois, les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère peuvent être légèrement plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil (voir rubrique 4.4). Ces patients nécessitent donc une surveillance étroite et la posologie de rémifentanil doit être adaptée (titration) aux besoins individuels de chaque patient.

4.2.4.5 Neurochirurgie

L'expérience clinique limitée en neurochirurgie a montré que des recommandations posologiques particulières n'étaient pas nécessaires.

4.2.4.6 Patients de classes ASA III/IV

Anesthésie générale

Comme les effets hémodynamiques des opioïdes puissants risquent d'être plus prononcés chez les patients de classes ASA III/IV, l'administration de rémifentanil doit être réalisée avec précaution dans cette population. Il est donc recommandé de réduire la dose initiale et d'adapter ultérieurement le débit jusqu'à obtention de l'effet souhaité.

Les données disponibles en pédiatrie sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques. En mode « AIVOC » chez les patients ASA III ou IV, une concentration cible initiale plus faible (1,5 à 4 nanogrammes/ml) devra être utilisée, avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique 4.2.2).

4.2.5 Débits de perfusion de rémifentanil recommandés en mode manuel

Tableau 7: Débit de perfusion de rémifentanil (ml/kg/h)

Tableau 8: Débit de perfusion de rémifentanil (ml/h) pour une solution à 20 microgrammes/ml

Tableau 9: Débit de perfusion de rémifentanil (ml/h) pour une solution à 25 microgrammes/ml

Tableau 10: Débit de perfusion de rémifentanil (ml/h) pour une solution à 50 microgrammes/ml

Tableau 11: Débit de perfusion de rémifentanil (ml/h) pour une solution à 250 microgrammes/ml

4.3. Contre-indications

REMIFENTAMIL TEVA contenant de la glycine, son administration par voie péridurale ou intrathécale est contre-indiquée (voir rubrique 5.3).

REMIFENTAMIL TEVA est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité au rémifentanil ou à d'autres dérivés du fentanyl ou à l'un des excipients.

L'utilisation de rémifentanil en monothérapie durant l'induction de l'anesthésie est contre-indiquée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et l'assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à l'utilisation des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. La formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée. La tolérance et l'efficacité du rémifentanil chez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs n'ayant pas été étudiées pour des durées supérieures à 3 jours, l'utilisation du traitement au-delà de 3 jours n'est pas recommandée dans cette population de patients.

Action de courte durée

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique du rémifentanil, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Lors de l'administration d'un agoniste morphinique µ comme le rémifentanil, la possibilité d'apparition d'un phénomène de tolérance et d'hyperalgie doit être envisagée. Avant l'arrêt du rémifentanil, un relais analgésique et sédatif doit donc être mis en place. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques soient efficaces et pour prévenir une éventuelle hyperalgie et des modifications hémodynamiques associées. Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d'action soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d'intervention chirurgicale et du niveau de surveillance post-opératoire. Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique, le bénéfice d'une prise en charge optimale de la douleur post-opératoire doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

Arrêt du traitement

Suite à l'arrêt brutal du rémifentanil, des symptômes liés au sevrage incluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peu fréquemment en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours. Dans ces cas, la reprise du traitement et son arrêt progressif ont été bénéfiques. L'utilisation de REMIFENTANIL TEVA chez les patients ventilés mécaniquement en Unité de Soins Intensifs n'est pas recommandée pour une durée de traitement supérieure à 3 jours.

Rigidité musculaire - prévention et prise en charge

Aux doses recommandées, une rigidité musculaire peut survenir. Comme avec les autres morphiniques, l'incidence de la rigidité musculaire dépend de la dose et de la vitesse d'administration. C'est pourquoi les injections intraveineuses de rémifentanil sous forme de bolus lent ne doivent pas être effectuées en moins de 30 secondes.

La prise en charge de la rigidité musculaire induite par le rémifentanil doit être adaptée à l'état clinique du patient et repose sur l'assistance des fonctions vitales. L'apparition d'une rigidité musculaire excessive pendant l'induction de l'anesthésie doit être traitée par l'administration d'un curare et/ou l'adjonction d'agents hypnotiques. Les rigidités musculaires observées pendant l'administration de rémifentanil comme analgésique peuvent être traitées par l'arrêt ou la diminution du débit de la perfusion de rémifentanil. La rigidité musculaire disparaît quelques minutes après l'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Il est également possible d'administrer un antagoniste morphinique µ mais l'effet analgésique du rémifentanil risque alors d'être atténué ou supprimé.

Dépression respiratoire - prévention et prise en charge

Comme avec tous les morphiniques puissants, l'analgésie intense s'accompagne d'une dépression respiratoire marquée. Par conséquent, le rémifentanil ne peut être administré que dans des lieux équipés des moyens nécessaires pour déceler et prendre en charge une dépression respiratoire. Des précautions particulières doivent être prises pour les patients ayant une insuffisance respiratoire et une insuffisance hépatique sévère. Ces patients peuvent en effet être légèrement plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil et nécessitent donc une surveillance étroite, et la posologie de rémifentanil doit être adaptée (titration) aux besoins individuels de chaque patient.

La survenue d'une dépression respiratoire impose une prise en charge adéquate, incluant une diminution de 50 % du débit de perfusion ou une interruption temporaire de la perfusion. A la différence des autres dérivés du fentanyl, le rémifentanil n'a jamais provoqué de dépression respiratoire récurrente, même après une administration prolongée. Cependant, en présence de facteurs de confusion tels que l'administration accidentelle de doses en bolus (voir rubrique ci-dessous) et l'administration en association à des morphiniques de plus longue durée d'action, il a été rapporté une dépression respiratoire survenant jusqu'à 50 minutes après l'arrêt de la perfusion. Comme de nombreux facteurs peuvent affecter le réveil, il est important de veiller à ce que le patient ait complètement repris conscience et récupéré une ventilation spontanée adaptée avant de le laisser quitter la salle de réveil.

Effets cardiovasculaires

Le risque d'hypotension artérielle et de bradycardie, pouvant conduire à une asystolie ou à un arrêt cardiaque (voir rubriques 4.5 et 4.8), peut être diminué en réduisant le débit de perfusion de rémifentanil ou la dose des anesthésiques administrés parallèlement, ou bien par un remplissage vasculaire ou encore par l'administration de vasopresseurs ou d'anticholinergiques.

Les patients en mauvais état général, hypovolémiques, et les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets cardiovasculaires du rémifentanil.

Administration accidentelle

Une quantité suffisante de rémifentanil peut être présente dans l'espace mort de la tubulure et/ou du cathéter et provoquer une dépression respiratoire, une apnée et/ou une rigidité musculaire si la tubulure est rincée avec une solution injectable ou avec d'autres médicaments injectables. Cela peut être évité en administrant le rémifentanil dans une tubulure à débit rapide ou dans une tubulure réservée au rémifentanil, qui sera débranchée à l'arrêt de l'administration.

Nouveau-nés - nourrissons

Il n'existe actuellement aucune donnée concluante concernant l'utilisation du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an.

Pharmacodépendance

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil peut induire une dépendance.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le rémifentanil n'étant pas métabolisé par les pseudocholinestérases plasmatiques, des interactions avec les médicaments métabolisés par ces enzymes ne sont pas attendues.

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil administré aussi bien par perfusion en mode manuel que « AIVOC », réduit les doses d'anesthésiques inhalés ou intraveineux et de benzodiazépines requis pour l'anesthésie (voir rubrique 4.2). En cas de non diminution des doses de médicaments dépresseurs du système nerveux central associés, les patients peuvent être exposés à une augmentation de l'incidence des effets indésirables liés à ces produits. Les données connues sur les interactions médicamenteuses avec d'autres morphiniques dans le cadre d'une anesthésie sont très limitées.

Les effets cardiovasculaires du rémifentanil (hypotension et bradycardie) peuvent être majorés chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments modifiant la fonction cardiaque de type bêtabloquant et inhibiteur calcique (voir aussi rubriques 4.4 et 4.8).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude spécifique et contrôlée n'a été conduite chez des femmes enceintes. Les études réalisées chez l'animal ont révélé un certain degré de toxicité reproductive (voir rubrique 5.3). Aucun effet tératogène n'a été observé chez les rats ni chez les lapins. Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. REMIFENTANIL TEVA ne doit donc être administré pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.

Le profil d'innocuité du rémifentanil pendant le travail ou l'accouchement n'a pas été prouvé. Les données existantes sont insuffisantes pour recommander l'utilisation du rémifentanil pendant le travail et durant les césariennes. Le rémifentanil passe la barrière placentaire et les dérivés du fentanyl peuvent provoquer des dépressions respiratoires chez l'enfant.

Allaitement

Le passage du rémifentanil dans le lait maternel n'est pas connu. Cependant, les dérivés du fentanyl sont excrétés dans le lait maternel chez la femme et des dérivés du rémifentanil ont été détectés dans le lait de rates après administration de rémifentanil. En conséquence, les femmes qui allaitent doivent être informées de ne pas donner le sein pendant les 24 heures suivant l'administration du rémifentanil.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le rémifentanil a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si la sortie du patient est prévue peu de temps après une anesthésie comportant du rémifentanil et un traitement par anesthésiques, le patient ne doit ni conduire, ni utiliser de machines. Il est prudent que le patient soit accompagné lors de son retour à domicile et qu'il ne consomme pas de boisson alcoolisée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le rémifentanil découlent directement de la pharmacologie des agonistes morphiniques µ.

Les fréquences des effets indésirables ci-dessous sont définies comme:

Très fréquents (≥ 1/10), Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), Peu fréquents (≥ 1/1000 à 1/100), Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et Très rares (< 1/10 000), Fréquence indéterminée (ne pouvant pas être estimé à partir des données disponibles).

Leur incidence est indiquée ci-dessous pour chaque classe d'organe:

4.9. Surdosage

Comme avec tous les analgésiques morphiniques puissants, un surdosage devrait se traduire par une accentuation des effets pharmacologiques prévisibles du rémifentanil. Compte tenu de la très courte durée d'action du rémifentanil, le risque d'effets délétères dus au surdosage est limité aux quelques minutes suivant l'administration du médicament. Après arrêt du traitement, le retour du patient à l'état initial se fait en moins de 10 minutes.

Dans l'éventualité d'un surdosage avéré ou suspecté, la conduite à tenir est la suivante: arrêter l'administration du rémifentanil, assurer la perméabilité des voies aériennes, entreprendre une ventilation assistée ou contrôlée avec une oxygénation et maintenir une fonction cardiovasculaire adaptée. Si la dépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire, l'administration d'un curare peut être nécessaire pour faciliter la ventilation assistée ou contrôlée. Le remplissage vasculaire, l'administration de vasopresseurs pour corriger l'hypotension artérielle et d'autres mesures d'assistance des fonctions vitales peuvent être utiles.

En cas de dépression respiratoire sévère, un antagoniste morphinique, comme la naloxone, peut être administré par voie intraveineuse à titre d'antidote spécifique, en plus d'une assistance respiratoire. La durée de la dépression respiratoire secondaire à un surdosage en rémifentanil a peu de chances d'excéder la durée d'action de l'antagoniste morphinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANESTHESIQUE OPIOIDE, Code ATC: N01AH06

Le rémifentanil est un agoniste sélectif des récepteurs morphiniques µ, avec un court délai d'action et une durée d'action très brève. L'activité morphinique du rémifentanil est antagonisée par les antagonistes des morphiniques, comme la naloxone.

Les dosages d'histamine effectués chez des patients et des volontaires sains ayant reçu jusqu'à 30 microgrammes/kg de rémifentanil par injection intraveineuse en bolus n'ont pas révélé d'élévation des taux d'histamine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après l'administration du rémifentanil aux doses recommandées, la demi-vie d'élimination effective varie de 3 à 10 minutes. Chez les adultes jeunes sains, la clairance moyenne du rémifentanil est de 40 ml/min/kg, le volume de distribution central de 100 ml/kg et le volume de distribution à l'état d'équilibre de 350 ml/kg. Aux doses recommandées, les concentrations sanguines du rémifentanil sont proportionnelles à la dose administrée. Pour chaque augmentation du débit de perfusion de 0,1 microgrammes/kg/min, la concentration sanguine de rémifentanil s'accroît de 2,5 nanogrammes/ml. Le taux de liaison du rémifentanil aux protéines plasmatiques est voisin de 70 %.

Métabolisme

Le rémifentanil est un dérivé morphinique, métabolisé par les estérases, notamment par des estérases non spécifiques du sang et des tissus. Le métabolisme du rémifentanil aboutit à la formation d'un métabolite, l'acide carboxylique, essentiellement inactif (4600 fois moins actif que le rémifentanil). Les études chez l'homme montrent que l'ensemble de l'activité pharmacologique est lié à la molécule mère. L'activité de ce métabolite n'a donc pas de conséquence clinique. Chez les adultes sains, la demi-vie du métabolite est de 2 heures. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, 95 % du rémifentanil, sous la forme du métabolite acide carboxylique, sont éliminés dans les urines. Le rémifentanil n'est pas un substrat pour les cholinestérases plasmatiques.

Passage transplacentaire et passage dans le lait maternel

Un essai clinique chez l'homme a révélé que la concentration moyenne de rémifentanil dans le sang fœtal était équivalente à la moitié de la concentration sanguine maternelle. Mais dans d'autres essais, on a trouvé une concentration similaire chez le fœtus et chez la mère. Le rapport entre les concentrations ombilicales artérielle et veineuse du rémifentanil est approximativement de 30 % chez le fœtus, ce qui suggère l'existence d'un métabolisme du rémifentanil chez le nouveau-né. Chez le rat, les métabolites du rémifentanil passent dans le lait.

Anesthésie pour chirurgie cardiaque

La clairance du rémifentanil est réduite d'environ 20 % lors d'une circulation cardiopulmonaire extracorporelle réalisée en hypothermie (28°C). La baisse de la température corporelle diminue la clairance d'élimination de 3 % par degré centigrade.

Insuffisance rénale

L'état de la fonction rénale n'affecte pas la récupération rapide observée après une sédation et une analgésie sous rémifentanil.

Quel que soit le degré d'insuffisance rénale, la pharmacocinétique du rémifentanil n'est pas significativement modifiée chez ces patients, même après une administration allant jusqu'à 3 jours en Unité de Soins Intensifs.

La clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les patients insuffisants rénaux. En Unité de Soins Intensifs, les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère ont une concentration du métabolite acide carboxylique qui peut atteindre 100 fois celle du rémifentanil à l'état d'équilibre. Chez ces patients, les données cliniques disponibles montrent que l'accumulation du métabolite n'a pas d'effet morphinique cliniquement significatif même après administration d'une perfusion de rémifentanil allant jusqu'à 3 jours. Il n'y a pas de donnée disponible sur la tolérance et le profil pharmacocinétique du métabolite pour des perfusions de rémifentanil de plus de 3 jours chez les patients insuffisants rénaux.

Il n'est pas prouvé que le rémifentanil soit éliminé par dialyse.

L'hémodialyse permet d'éliminer 25 à 35 % du métabolite acide carboxylique. Chez les patients souffrant d'anurie, la demi-vie du métabolite acide carboxylique passe à 30 heures.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du rémifentanil est inchangée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère en attente d'une transplantation hépatique, ou pendant la phase anhépatique de la transplantation hépatique. Les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère peuvent être un peu plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil. Ces patients nécessitent donc une surveillance étroite et la posologie du rémifentanil doit être adaptée à leurs besoins individuels.

Enfants

La clairance moyenne et le volume de distribution à l'état d'équilibre du rémifentanil sont augmentés chez les plus jeunes enfants et diminuent ensuite pour atteindre les valeurs de l'adulte jeune vers 17 ans. La demi-vie d'élimination du rémifentanil n'est pas significativement différente chez les nouveau-nés, comparativement à celle de l'adulte jeune en bonne santé. Les variations de l'effet analgésique après les modifications du débit de perfusion du rémifentanil devraient être rapides et similaires à celles observées chez l'adulte jeune en bonne santé. La pharmacocinétique du métabolite acide carboxylique chez les enfants de 2 à 17 ans est comparable à celle des adultes après ajustement en fonction du poids corporel.

Patients âgés

La clairance du rémifentanil est légèrement réduite (d'environ 25 %) chez les patients âgés (de plus de 65 ans) par rapport à celle observée chez les jeunes patients. L'activité pharmacodynamique du rémifentanil augmente avec l'âge. Par comparaison aux sujets plus jeunes, la concentration efficace 50 (CE50) nécessaire chez les patients âgés pour la formation d'ondes delta sur l'électro-encéphalogramme (EEG) est réduite de 50 %; par conséquent, les posologies initiales recommandées de rémifentanil doivent être réduites de moitié chez les personnes âgées, puis adaptées avec soin aux besoins de chaque individu.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

Les manifestations attendues d'intoxication par agonisme morphinique µ ont été observées chez la souris, le rat et le chien non ventilés, après l'administration d'une forte dose de rémifentanil injectée en bolus intraveineux. Dans ces études, l'espèce la plus sensible, le rat mâle, a survécu à l'administration d'une dose de 5 mg/kg.

Des micro-hémorragies cérébrales provoquées par l'hypoxie, observées chez les chiens, ont été réversibles dans les 14 jours suivant l'arrêt de l'administration de rémifentanil.

Toxicité à doses répétées

Des doses de rémifentanil administrées en bolus chez le rat et le chien non ventilés ont entraîné une dépression respiratoire pour l'ensemble des doses étudiées et des micro-hémorragies cérébrales réversibles chez le chien. Des investigations complémentaires ont montré que les micro-hémorragies résultaient de l'hypoxie et n'étaient pas spécifiques au rémifentanil. Les micro-hémorragies cérébrales n'ont pas été observées dans les études de perfusion chez le rat et le chien non ventilés car celles-ci ont été réalisées à des doses qui ne provoquaient pas de dépression respiratoire sévère. Les résultats des études précliniques font apparaître la dépression respiratoire et les séquelles associées comme étant la cause la plus probable des effets indésirables potentiellement sévères chez l'homme.

L'administration intrathécale de l'excipient seul (glycine), chez le chien, provoque une agitation, une douleur, une incoordination et un dysfonctionnement des membres postérieurs. Ces effets sont considérés comme étant liés à la glycine. En raison du pouvoir tampon du sang plus important, de la dilution plus rapide dans la circulation sanguine et de la faible concentration en glycine de la formulation de REMIFENTANIL TEVA, l'administration intraveineuse de REMIFENTANIL TEVA est sans conséquence clinique.

Etudes sur la fonction de reproduction

Des études de passage transplacentaire menées chez le rat et le lapin ont révélé l'exposition des fœtus au rémifentanil et/ou à ses métabolites pendant la croissance et le développement. Chez le rat, les métabolites du rémifentanil passent dans le lait.

Le rémifentanil provoque une diminution de la fertilité chez le rat mâle, après une injection intraveineuse quotidienne, pendant au moins 70 jours à raison de 0,5 mg/kg, soit environ 250 fois la dose maximale en bolus recommandée chez l'homme (2 microgrammes/kg). La fertilité chez le rat femelle n'est pas modifiée jusqu'à 1 mg/kg après administration pendant au moins les 15 jours précédant l'accouplement. Aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat ou le lapin, après administration de doses respectivement de 5 mg/kg et de 0,8 mg/kg. L'administration du rémifentanil (doses maximales de 5 mg/kg en IV) chez la rate en fin de gestation ou durant l'allaitement n'a pas provoqué d'effet significatif sur la survie, le développement ou la reproduction de la génération F1 (1^ère génération).

Génotoxicité

Le rémifentanil n'entraîne pas de réponse positive dans une série de tests de génotoxicité in vitro et in vivo, à l'exception du test in vitro sur le lymphome TK de la souris qui s'est révélé positif avec activation métabolique. Les résultats du test sur le lymphome TK de la souris n'ayant pas été confirmés par les autres tests réalisés in vitro et in vivo, le traitement par le rémifentanil n'est pas considéré comme présentant un risque génotoxique pour le patient.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité à long terme du rémifentanil n'a été réalisée chez l'animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycine (E640), Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

6.2. Incompatibilités

REMIFENTANIL TEVA ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Il ne doit pas être reconstitué ou mélangé avec du soluté injectable de Ringer lactate ou du soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 5 % (50 mg/ml).

REMIFENTANIL TEVA ne doit pas être placé dans la même solution de perfusion que du propofol. Voir la rubrique 6.6 concernant la compatibilité en cas d'injection dans une tubulure en cours de perfusion.

Il n'est pas recommandé de perfuser REMIFENTANIL TEVA par la même tubulure que le sang, le sérum ou le plasma, car les estérases non spécifiques contenues dans les produits sanguins risquent d'hydrolyser le rémifentanil en son métabolite inactif.

REMIFENTANIL TEVA ne doit pas être mélangé avec d'autres spécialités pharmaceutiques avant son administration

6.3. Durée de conservation

2 ans

Solution reconstituée/diluée

La stabilité chimique et physique dans les conditions d'utilisation de la solution a été démontrée pendant 24 heures à 25°C après première reconstitution avec:

· eau pour préparations injectables,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour injection,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour injection et solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection,

· solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection,

· solution de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45 %) pour injection

· soluté injectable de Ringer lactate

· soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 50 mg/ml (5 %)

La stabilité chimique et physique dans les conditions d'utilisation de la solution a été démontrée pendant 24 heures à 25°C après nouvelle reconstitution avec:

· eau pour préparations injectables,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour injection,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour injection et solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection,

· solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection,

· solution de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45 %) pour injection

La stabilité chimique et physique dans les conditions d'utilisation de la solution a été démontrée pendant 8 heures à 25°C après dilution avec:

· soluté injectable de Ringer lactate

· soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 50 mg/ml (5 %)

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée de conservation et les conditions avant utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2 et 8°C, à moins que la reconstitution/dilution ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Toute solution restante devra être jetée.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué/dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre incolore de type I) de 12,5 ml avec bouchon en caoutchouc contenant du bromobutyle et capsule blanche.

Boîtes de 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Reconstitution

REMIFENTANIL TEVA doit être préparé pour une administration intraveineuse en ajoutant le volume approprié (indiqué dans le Tableau ci-dessous) d'un des diluants de la liste figurant ci-après, pour obtenir une solution reconstituée ayant une concentration en rémifentanil d'environ 1 mg/ml.

Agiter jusqu'à dissolution complète du produit. La solution reconstituée doit être limpide, incolore et sans particules visibles.

Dilution supplémentaire:

Après reconstitution, la solution de REMIFENTANIL TEVA 5 mg ne doit pas être administrée en l'état mais doit être diluée à des concentrations allant de 20 à 250 µg/ml (la dilution recommandée est de 50 µg/ml chez l'adulte et de 20-25 µg/ml chez les enfants âgés de 1 an ou plus) avec l'une des solutions injectables dont la liste figure ci-après.

En mode « AIVOC », après reconstitution, la dilution recommandée de REMIFENTANIL TEVA est de 20 à 50 µg/ml. La dilution sera fonction des caractéristiques techniques du matériel de perfusion et des besoins estimés du patient.

L'une des solutions injectables suivantes doit être utilisée pour la dilution:

· eau pour préparations injectables,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour injection,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour injection et solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection,

· solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection,

· solution de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45 %) pour injection

Les solutions pour injection intraveineuse suivantes peuvent aussi être utilisées pour l'injection dans une tubulure en cours de perfusion:

· soluté injectable de Ringer lactate

· soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 50 mg/ml (5 %)

REMIFENTANIL TEVA est compatible avec le propofol lorsqu'il est injecté dans une tubulure en cours de perfusion.

Aucune autre solution que celles décrites ne doit être utilisée.

Avant administration, il convient d'inspecter visuellement la solution pour s'assurer de l'absence de particules. N'utiliser la solution que si elle est limpide et sans particules.

Dans l'idéal, les perfusions de rémifentanil doivent être préparées au moment de l'administration (voir rubrique 6.3).

Le contenu du flacon est à usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

110, esplanade du general de gaulle

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 577 919-8 ou 34009 577 919 8 8: poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

· 577 920-6 ou 34009 577 920 6 0: poudre en flacon (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Stupéfiant: prescription limitée à 7 jours.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où il intervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).