RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 25/03/2014
OXALIPLATINE TEVA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 5 mg d'oxaliplatine.
4 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 20 mg d'oxaliplatine.
10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mg d'oxaliplatine.
20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mg d'oxaliplatine.
40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mg d'oxaliplatine.
Excipient: lactose monohydraté.
1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 45 mg de lactose monohydraté.
4 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 180 mg de lactose monohydraté.
10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 450 mg de lactose monohydraté.
20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 900 mg de lactose monohydraté.
40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 1800 mg de lactose monohydraté.
Pour une liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion.
Solution claire, incolore ou pratiquement incolore.
pH: 4,0 - 6,0
Osmolarité: 0,200 osmol/kg
4.1. Indications thérapeutiques
L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) est indiqué dans:
· le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Duke) après résection complète de la tumeur initiale,
· le traitement du cancer colorectal métastatique.
4.2. Posologie et mode d'administration
Les solutions injectables d'agents cytotoxiques doivent être préparées par des personnes qualifiées connaissant le produit utilisé, dans des conditions garantissant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et, en particulier, la protection du personnel manipulant les médicaments, conformément aux règles en vigueur à l'hôpital. La préparation doit se dérouler dans un espace réservé à cet effet, où il est interdit de fumer, de manger ou de boire.
Posologie
L'utilisation de l'oxaliplatine est réservée à l'adulte.
La dose recommandée en traitement adjuvant, est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse, répétée toutes les 2 semaines pendant 12 cycles (6 mois).
La dose recommandée dans le traitement du cancer colorectal métastatique est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse répétée toutes les 2 semaines.
La posologie sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).
L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines.
L'oxaliplatine est administré en perfusion intraveineuse de 2 à 6 heures, dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml est la concentration plus élevée observée en pratique clinique pour une dose de 85 mg/m2 d'oxaliplatine.
L'oxaliplatine est le plus souvent administré en association avec du 5-fluorouracile (5-FU) en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les deux semaines, un schéma contenant le 5-fluorouracile (5-FU) en bolus et en perfusion continue est utilisé.
Populations particulières
Insuffisants rénaux
L'oxaliplatine n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).
En cas d'insuffisance rénale modérée, le traitement peut être initié à la dose normalement recommandée (voir rubrique 4.4). Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients avec une faible altération de la fonction rénale.
Insuffisants hépatiques
Dans une étude de phase I incluant des patients atteints de différents degrés d'insuffisance hépatique, il est apparu que la fréquence et la sévérité des troubles hépato-biliaires sont liées à la progression de la maladie et aux anomalies de la fonction hépatique initiales. Au cours du développement clinique, aucune adaptation posologique particulière n'a été réalisée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
Sujets âgés
Aucune aggravation de toxicités sévères n'a été observée avec l'utilisation de l'oxaliplatine seul ou en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) chez les patients de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.
Mode d'administration
L'oxaliplatine est administré en perfusion intraveineuse.
L'administration ne nécessite pas d'hyperhydratation.
L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration de 0,2 mg/ml, doit être perfusé par voie veineuse centrale ou par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures. La perfusion d'oxaliplatine doit toujours précéder celle de 5-fluorouracile (5-FU).
En cas d'extravasation, l'administration doit être interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation
L'oxaliplatine doit être dilué avant administration. Seule une solution de glucose à 5 % doit être utilisée pour la dilution de la solution à diluer pour perfusion (voir rubrique 6.6).
L'oxaliplatine est contre-indiquée chez les patients:
· ayant une hypersensibilité à l'oxaliplatine ou à l'un des excipients;
· qui allaitent,
· atteints d'une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement,
· présentant une insuffisance médullaire, reflétée par un nombre initial de neutrophiles < 2 x 109/l et/ou un nombre de plaquettes < 100 x 109/l, avant de commencer le premier cycle de traitement,
· atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux départements spécialisés en oncologie et il doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.
En raison d'informations limitées sur la tolérance chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée, son administration ne doit être envisagée qu'après une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient. Dans cette situation, la fonction rénale doit faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité.
Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques aux substances contenant du platine doivent faire l'objet d'une surveillance clinique particulière. En cas de survenue d'une réaction de type anaphylactique à l'oxaliplatine, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et un traitement symptomatique doit être instauré. Une nouvelle administration d'oxaliplatine est contre-indiquée dans un tel cas.
En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et le traitement symptomatique local habituel entrepris.
La tolérance neurologique doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'administration concomitante avec d'autres médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être effectué avant chaque administration puis périodiquement.
Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique 4.8) pendant ou dans les heures qui suivent une perfusion de 2 heures, la perfusion suivante d'oxaliplatine devra être passée en 6 heures.
En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine, basée sur la durée et de la sévérité de ces symptômes, sera la suivante:
· Si les symptômes persistent plus de 7 jours et sont pénibles, la dose suivante d'oxaliplatine devra être diminuée de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant).
· Si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la prochaine dose devra être diminuée de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant).
· Si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu.
· Si les symptômes s'améliorent après l'interruption de l'oxaliplatine, la reprise du traitement pourra être envisagée.
Les patients doivent être informés de la possibilité de la persistance de symptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles, sont susceptibles de persister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.
La toxicité digestive, caractérisée par des nausées et des vomissements, justifie la prescription d'un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique 4.8).
Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuvent résulter d'une diarrhée ou de vomissements sévères, notamment en cas d'association de l'oxaliplatine au 5-fluorouracile (5-FU).
En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 109/l ou plaquettes < 50 x 109/l), il conviendra de retarder l'administration du cycle de traitement suivant jusqu'au retour des paramètres hématologiques à des valeurs acceptables. Un hémogramme avec formule leucocytaire différentielle devra être réalisé avant le début du traitement et avant chacun des cycles suivants.
Les patients doivent être bien informés du risque de diarrhées /vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie après l'administration d'oxaliplatine et de 5-fluorouracile (5-FU) et contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée.
En cas de survenue d'une mucite ou d'une stomatite, avec ou sans neutropénie, l'administration suivante devra être retardée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/l.
Si l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5-FU) (avec ou sans acide folinique [AF]), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.
La survenue d'une diarrhée de grade 4 selon l'OMS, d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 × 109/l) ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 × 109/l) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile, de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant).
En cas de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, l'oxaliplatine devra être interrompu jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait permis d'exclure une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire (voir rubrique 4.8).
En cas de résultats anormaux des tests fonctionnels hépatiques ou d'hypertension portale qui ne résultent manifestement pas de métastases hépatiques, il convient d'envisager la possibilité de très rares cas de troubles vasculaires hépatiques induits par le médicament.
Pour l'utilisation chez la femme enceinte, voir la rubrique 4.6.
Des effets génotoxiques ont été observés dans les études précliniques. Il convient donc de conseiller aux patients masculins traités avec l'oxaliplatine de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement, ni au cours des 6 mois qui suivent son arrêt. La conservation d'un échantillon de sperme doit être proposée au patient car l'oxaliplatine peut être responsable d'une infertilité éventuellement définitive.
Les femmes doivent éviter toute grossesse pendant le traitement par l'oxaliplatine et au cours des 4 mois qui suivent le traitement; des mesures contraceptives doivent donc être prises (voir rubrique 4.6).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Chez les patients qui ont reçu une dose unique de 85 mg/m2 d'oxaliplatine immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile (5-FU), aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile (5-FU) n'a été observée.
In vitro, aucun déplacement de la liaison de l'oxaliplatine aux les protéines plasmatiques n'a été observé avec les produits suivants: salicylés, paclitaxel, érythromycine, granisétron et valproate de sodium.
Femmes en âge de procréer/Contraception
Des effets génotoxiques ont été observés dans les études précliniques. Il faut donc conseiller aux patients masculins traités avec l'oxaliplatine de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement, ni au cours des 6 mois qui suivent son arrêt.
Les femmes doivent éviter toute grossesse pendant le traitement par l'oxaliplatine et au cours des 4 mois qui suivent son arrêt; des mesures contraceptives doivent donc être prises.
A ce jour, il n'existe aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine chez la femme enceinte (voir rubrique 5.3). Au cours des études sur l'animal, une toxicité sur la reproduction a été observée (voir rubrique 5.3).
Compte tenu des résultats des études sur l'animal et de l'action pharmacologique du produit, l'utilisation de l'oxaliplatine au cours de la grossesse est donc déconseillée, en particulier pendant le premier trimestre. Le traitement par l'oxaliplatine ne doit être envisagé qu'après avoir correctement informé la patiente du risque pour le ftus et avec son consentement.
Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent.
Fertilité
Des lésions testiculaires ont été observées chez le chien avec des doses inférieures à la dose thérapeutique chez l'homme, rapportées à la surface corporelle.
Au vu de l'action pharmacologique du produit, l'oxaliplatine peut induire une infertilité. La conservation d'un échantillon de sperme doit être proposée aux patients masculins.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
L'administration de l'oxaliplatine peut néanmoins être responsable de vertiges, de nausées et de vomissements et d'autres symptômes neurologiques susceptibles de perturber la marche et l'équilibre. Il peut en résulter une influence minime à modérée sur l'aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines.
Les événements indésirables les plus fréquents de l'oxaliplatine associé au 5-fluorouracile et à l'acide folinique (5-FU/AF) ont été digestifs (diarrhée, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathie sensitive périphérique aiguë et liée à l'accumulation des doses).
En général, ces effets indésirables ont été plus fréquents et sévères avec l'association d'oxaliplatine et de 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) qu'avec l'association 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) seule.
Les fréquences indiquées ci-dessous sont tirées d'études cliniques du traitement métastatique et du traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le groupe de traitement oxaliplatine + 5-fluorouracile/acide folinique [5-FU/AF]) et de l'expérience acquise depuis la mise sur le marché.
Les fréquences mentionnées dans le texte utilisent la convention suivante:
Très fréquent (≥ 1/10)
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations
Très fréquente
Infection.
Fréquents
Rhinite, infection des voies respiratoires supérieures, neutropénie fébrile, neutropénie septique.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents
Anémie, neutropénie, thrombopénie, leucopénie, lymphopénie.
Rares
Thrombopénie immuno-allergique, anémie hémolytique.
Incidence par patient (%), par grade
|
Oxaliplatine 85 mg/m2 et 5- FU/AF toutes les 2 semaines |
Traitement métastatique |
Traitement adjuvant |
||||
|
Tous grades |
Grade 3 |
Grade 4 |
Tous grades |
Grade 3 |
Grade 4 |
|
|
Anémie |
82,2 |
3 |
< 1 |
75,6 |
0,7 |
0,1 |
|
Neutropénie |
71,4 |
28 |
14 |
78,9 |
28,8 |
12,3 |
|
Thrombopénie |
71,6 |
4 |
< 1 |
77,4 |
1,5 |
0,2 |
|
Neutropénie fébrile |
5,0 |
3,6 |
1,4 |
0,7 |
0,7 |
0,0 |
|
Neutropénie septique |
1,1 |
0,7 |
0,4 |
1,1 |
0,6 |
0,4 |
Affections du système immunitaire
Très fréquents
Allergie/réaction allergique.
Fréquents
Eruption cutanée (urticaire en particulier), conjonctivite, rhinite, réactions anaphylactiques, incluant bronchospasme, sensation d'oppression thoracique, angio-dème, hypotension artérielle et choc anaphylactique.
Incidence par patient (%) et par grade
|
Oxaliplatine 85 mg/m2 et 5- FU/AF toutes les 2 semaines |
Traitement métastatique |
Traitement adjuvant |
||||
|
Tous grades |
Grade 3 |
Grade 4 |
Tous grades |
Grade 3 |
Grade 4 |
|
|
Réaction allergique/allergie |
9,1 |
1 |
< 1 |
10,3 |
2,3 |
0,6 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents
Anorexie, anomalies de la glycémie, hypokaliémie, troubles de la natrémie.
Fréquent
Déshydratation.
Peu fréquent
Acidose métabolique.
Affections psychiatriques
Fréquents
Dépression, insomnie.
Peu fréquent
Nervosité.
Affections du système nerveux
Très fréquents
Neutropénie sensitive périphérique, troubles sensoriels, dysgueusie, céphalées.
Fréquents
Vertiges, névrite motrice, syndrome méningé.
Rare
Dysarthrie.
La toxicité dose-limitante est neurologique. Il s'agit d'une neuropathie périphérique sensitive, caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des membres, accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95 % des patients traités. La durée d'évolution de ces symptômes, qui régressent habituellement entre les cycles de traitement, augmente avec le nombre de cycles.
La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle traduit, selon la durée des symptômes, la nécessité d'une adaptation posologique, voire d'un arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l'exécution des gestes fins, est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m2 (soit 10 cycles) est d'environ 10 %, de 20 % pour une dose cumulée de 1020 mg/m2 (soit 12 cycles).
Dans la plupart des cas, les signes et symptômes neurologiques s'améliorent ou disparaissent complètement à l'arrêt du traitement. Dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87 % des patients ne présentaient aucun symptôme ou que des symptômes d'intensité légère. Après une durée de suivi atteignant 3 ans, 3% environ des patients présentaient soit des paresthésies localisées persistantes d'intensité modérée (2,3 %), soit des paresthésies susceptibles d'interférer avec les activités fonctionnelles (0,5 %).
Des manifestations neurosensorielles aiguës (voir rubrique 5.3) ont été rapportées. Elles apparaissent dans les heures qui suivent l'administration et résultent souvent d'une exposition au froid. Il s'agit habituellement de paresthésies transitoires, de dysesthésies et d'hypoesthésies. On observe un syndrome dysesthésique pharyngo-laryngé chez 1 à 2% des patients, qui se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie et/ou de dyspnée ou de sensation d'étouffement, sans signes objectifs de détresse respiratoire (absence de cyanose ou d'hypoxie), de laryngospasme ou de bronchospasme (sans stridor ou sifflement). Indépendamment de l'administration d'antihistaminiques ou de bronchodilatateurs dans de tels cas, les symptômes sont rapidement réversibles, même en l'absence de traitement. L'allongement de la durée de perfusion contribue à réduire la fréquence de ces symptômes (voir rubrique 4.4).
Il arrive que d'autres symptômes soient observés: trismus, spasmes musculaires, contractions involontaires des muscles, fasciculations musculaires, myoclonies, troubles de la coordination, troubles de la marche, ataxie, troubles de l'équilibre, oppression, compression, gêne ou douleurs laryngées ou thoraciques. De plus, des dysfonctionnements des nerfs crâniens peuvent leur être associés ou surviennent isolément sous la forme d'un ptosis, d'une diplopie, aphonie/dysphonie/enrouement, parfois décrits comme la paralysie d'une corde vocale, une sensation linguale anormale ou une dysarthrie, parfois décrite comme une aphasie, une névralgie du trijumeau, des douleurs faciales, des douleurs oculaires, une baisse de l'acuité visuelle ou des anomalies des champs visuels.
D'autres symptômes neurologiques, comme la dysarthrie, l'abolition des réflexes ostéo-tendineux et un signe de Lhermitte, ont été rapportés au cours du traitement par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ont été décrits.
Affections oculaires
Fréquents
Conjonctivite, troubles de la vue.
Rares
Baisse transitoire de l'acuité visuelle, amputations des champs visuels, névrite optique.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
Ototoxicité.
Rare
Surdité.
Affections vasculaires
Très fréquent
Epistaxis.
Fréquents
Hémorragies non spécifiées, bouffées vasomotrices, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Très fréquents
Dyspnée, toux.
Fréquents
Hoquet, douleurs thoraciques.
Rares
Pneumopathie interstitielle, fibrose pulmonaire (cf. également rubrique 4.4).
Affections gastro-intestinaux
Très fréquents
Diarrhée, nausées, vomissements, stomatites/mucites, douleurs abdominales, constipation.
Fréquents
Dyspepsie, reflux gastro-sophagien, rectorragies.
Peu fréquents
Iléus, obstruction intestinale.
Rares
Colites, incluant des diarrhées à Clostridium difficile.
Incidence par patient (%), par grade
|
Oxaliplatine 85 mg/m2 et 5- FU/AF toutes les 2 semaines |
Traitement métastatique |
Traitement adjuvant |
||||
|
Tous grades |
Grade 3 |
Grade 4 |
Tous grades |
Grade 3 |
Grade 4 |
|
|
Nausées |
69,9 |
8 |
< 1 |
73,7 |
4,8 |
0,3 |
|
Diarrhées |
60,8 |
9 |
2 |
56,3 |
8,3 |
2,5 |
|
Vomissements |
49,0 |
6 |
1 |
47,2 |
5,3 |
0,5 |
|
Mucites/Stomatites |
39,9 |
4 |
<1 |
42,1 |
2,8 |
0,1 |
Un traitement préventif et/ou curatif avec des agents antiémétiques puissants est vivement recommandé.
Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuvent résulter d'une diarrhée ou de vomissements sévères, notamment en cas d'association de l'oxaliplatine au 5-fluorouracile (5-FU) (voir rubrique 4.4).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents
Troubles cutanés, alopécie.
Fréquents
Exfoliation cutanée (c'est à dire syndrome main-pied), éruption érythémateuse, rash cutané, hyperhidrose, trouble des phanères.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent
Lombalgie.
Fréquents
Arthralgies, douleurs osseuses.
Affections hépatobiliaires
Très rare
Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également appelé maladie veino-occlusive hépatique, ou manifestations pathologiques en rapport avec ce type de syndrome, avec péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative et fibrose périsinusoïdale. Il peut se traduire cliniquement par une hypertension portale et/ou une élévation des transaminases.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents
Hématurie, dysurie, fréquence anormale des mictions.
Très rare
Néphropathie tubulo-interstitielle aiguë conduisant à l'insuffisance rénale aiguë.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents
Fièvre+, fatigue, asthénie, douleur, réaction au site d'injection++.
+Fièvre, rigors (tremblements), d'origine infectieuse (avec ou sans neutropénie fébrile) ou éventuellement due à un mécanisme immunologique.
++Des réactions au point d'injection, incluant une douleur locale, une rougeur, une tuméfaction et une thrombose, ont été décrites. L'extravasation peut entraîner des douleurs locales et une inflammation pouvant être sévère et donner des complications, dont la nécrose, surtout quand l'oxaliplatine est perfusé par une veine périphérique (voir rubrique 4.4).
Investigations
Très fréquentes
Elévation des enzymes hépatiques, des phosphatases alcalines, de la bilirubine, de la lactate déshydrogénase (LDH); augmentation du poids (traitement adjuvant).
Fréquentes
Augmentation de la créatininémie, perte de poids (traitement métastatique).
Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue. Les paramètres hématologiques doivent être surveillés et un traitement symptomatique mis en uvre.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique: autres agents antinéoplasiques, substances à base de platine. Code ATC: L01XA03
L'oxaliplatine est un médicament antinéoplasique appartenant à une nouvelle classe de substances à base de platine, dans laquelle l'atome de platine est complexé avec le 1,2-diaminocyclohexane («DACH») et un groupement oxalate.
L'oxaliplatine est un énantiomère unique, de forme cis- [oxalate (trans -I-1,2- DACH) platine].
L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumorale in vivo dans un grand nombre de modèles tumoraux, dont des modèles de cancer colorectal de l'homme. L'oxaliplatine a également fait preuve d'activité in vitro et in vivo dans différents modèles résistants au cisplatine.
Une action cytotoxique synergique a été observée en association avec le 5-fluorouracile (5-FU), in vitro et in vivo.
Les études du mécanisme d'action de l'oxaliplatine, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts inter- et intra-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN responsable de l'activité cytotoxique et antitumorale.
Chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastasé, l'efficacité de l'oxaliplatine (85 mg/m2 répétés toutes les deux semaines) associé au 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans trois études cliniques:
· En traitement de première ligne, une étude comparative de phase III, en 2 bras, a randomisé 420 patients entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, n = 210) et l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, n = 210).
· Chez des patients prétraités, une étude comparative de phase III, en 3 bras, a randomisé 821 patients réfractaires à l'association irinotécan + 5-FU/AF entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, n = 275), l'oxaliplatine seul (n = 275) et l'association d'oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4, n = 271).
· Enfin, une étude de phase II, non contrôlée, a inclus des patients réfractaires au 5-FU/AF seul (LV5FU2) qui ont été traités avec l'oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4, n = 57).
Les deux études cliniques randomisées, celle du traitement de première ligne et celle des patients prétraités, ont mis en évidence un taux de réponses significativement plus élevé et un allongement de la survie sans progression de la maladie (PFS)/temps jusqu'à progression (TTP) comparé au traitement 5-FU/AF seul (LV5FU2). Dans l'étude réalisée chez des patients prétraités réfractaires, la différence de survie globale (SG) médiane avec l'association d'oxaliplatine et de 5-FU/AF (FOLFOX4) n'a pas été statistiquement significative.
Taux de réponse sous oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4) versus 5-FU/AF seul (LV5FU2)
|
Taux de réponse % (IC à 95 %) |
5-FU/AF |
Oxaliplatine + 5-FU/AF |
Oxaliplatine seul |
|
Traitement en première ligne |
22 (16-27) |
49 (42-46) |
NA* |
|
Evaluation de la réponse |
Valeur de p = 0,0001 |
||
|
Patients prétraités |
0,7 (0,0-2,7) |
11,1 (7,6-15,5) |
|
|
(réfractaires à l'ironotécan + 5FU/FA) |
Valeur de p < 0,0001 |
1,1 (0,2-3,2) |
|
|
Patients prétraités (réfractaires au 5FU/FA) |
NA* |
23 (13-36) |
NA* |
IC Intervalle de confiance
5FU 5-fluorouracile
AF Acide folinique
ITT Intention de traiter
*N.A. Non applicable
Valeurs médianes de la survie sans progression de la maladie (PFS) et du temps jusqu'à la progression (TTP) sous oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4) versus 5-FU/AF seul (LV5FU2)
|
Médiane PFS/TTP, mois (IC à 95 %) |
5-FU/ AF (LV5FU2) |
oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4) |
Oxaliplatine seul |
|
Traitement de première ligne (PFS) |
6,0 (5,5-6,5) |
8,2 (7,2-8,8) |
N.A.* |
|
Log-rank p = 0,0003 |
|||
|
Patients prétraités (TTP) (réfractaires à l'irinotécan + 5-FU/AF) |
2,6 (1,8-2,9) |
5,3 (4,7-6,1) |
2,1 (1,6-2,7) |
|
Log-rank p < 0,0001 |
|||
|
Patients prétraités (réfractaires au 5-FU/AF) |
N.A.* |
5,1 (3,1-5,7) |
N.A.* |
IC Intervalle de confiance
5FU 5-fluorouracile
AF Acide folinique
ITT Intention de traiter
*N.A. Non applicable
Médiane de la survie globale (SG) sous oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4) versus 5-FU/AF seul (LV5FU2)
|
SG médiane; mois (IC à 95 %) |
5-FU/AF (LV5FU2) |
oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4) |
Oxaliplatine seul |
|
Traitement de première ligne |
14,7 (13,0-18,2) |
16,2 (14,7-18,2) |
N.A.* |
|
Log-rank p = 0,12 |
|||
|
Patients prétraités (réfractaires à l'iriniotécan + 5-FU/AF |
8,8 (7,3-9,3) |
9,9 (9,1-10,5) |
8,1 (7,2-8,7) |
|
Log-rank p = 0,09 |
|||
|
Patients prétraités (réfractaires au 5-FU/AF) |
N.A.* |
10,8 (9,3-12,8) |
N.A.* |
IC Intervalle de confiance
5FU 5-fluorouracile
AF Acide folinique
ITT Intention de traiter
*N.A. Non applicable
Chez les patients prétraités, initialement symptomatiques, une amélioration significative des symptômes liés à la maladie a été constatée chez une proportion plus élevée de patients traités par l'oxaliplatine et le 5-FU/AF (FOLFOX4) par rapport à ceux traités par 5-FU/AF seul (LV5FU2) (27,7 % vs 14,6 %, p = 0,0033).
Chez les patients non prétraités, il n'a pas été trouvé de différence statistiquement significative en terme de qualité de vie entre les deux groupes de traitement.
Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe contrôle concernant l'état de santé globale et la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées/vomissements
Dans le cadre du traitement adjuvant, l'étude comparative de phase III MOSAIC a randomisé 2 246 patients (899 stade II/B2 de Duke et 1 347 stade III/C de Duke), après résection complète de la tumeur initiale du cancer du côlon, entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, n= 1 123 [B2/C = 488/675]) et l'association oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4, n = 1 123 [B2/C = 451/672]).
Etude EFC 3313: survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* pour la population totale
|
Groupe de traitement |
5-FU/AF (LV5FU2) |
oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4) |
|
Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (IC à 95 %) |
73,3 (70,6-75,9) |
78,7 (76,2-81,1) |
|
Risque relatif (IC à 95 %) |
0,76 (0,64-0,89) |
|
|
Test du log rank stratifié |
p = 0,0008 |
|
*Durée de suivi médiane 44,2 mois (tous les patients ont été suivis pendant 3 ans au moins)
L'étude a démontré un avantage significatif global en survie sans maladie à 3 ans avec l'association oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4) par rapport au 5-FU/AF seul (LV5FU2).
Etude EFC 3313: survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* en fonction du stade de la maladie
|
Stade du patient |
Stade II (B2 de Duke) |
Stade III (C de Duke) |
||
|
Groupe de traitement |
5-FU/AF |
oxaliplatine + 5-FU/AF |
5-FU/AF |
oxaliplatine + 5-FU/AF |
|
Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (IC à 95 %) |
84,3 |
87,4 |
65,8 |
72,8 |
|
Risque relatif (IC à 95 %) |
0,79 (0,57-1,09) |
0,75 (0,62-0,90) |
||
|
Test du log rank |
p = 0,151 |
p = 0,002 |
||
*Durée de suivi médiane 44,2 mois (tous les patients ont été suivis pendant 3 ans au moins)
Survie globale (analyse en ITT):
Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, critère de jugement principal de l'étude MOSAIC, 85,1 % des patients étaient toujours vivants dans le bras oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4), contre 83,8 % dans le bras 5-FU/AF (LV5FU2), ce qui s'est traduit par une diminution globale du risque de mortalité de 10 % en faveur de l'association oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4), sans atteindre le seuil de significativité statistique (risque relatif = 0,90). Les chiffres ont été respectivement de 92,2 % versus 92,4 % dans la sous-population des patients au stade II (B2 de Duke) (risque relatif = 1,01) et de 80,4 % versus 78,1 % dans la sous-population des patients au stade III (C de Duke) (risque relatif = 0,87) pour l'oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4) et le 5-FU/AF (LV5FU2) respectivement.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique des différents métabolites actifs n'a pas été déterminée. La pharmacocinétique du platine ultrafiltré, c'est-à-dire de l'ensemble des formes de platine non conjugué, actif et inactif, après une perfusion de deux heures d'oxaliplatine à raison de 130 mg/m2 répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et la perfusion d'oxaliplatine à la posologie de 85 mg/m2 répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, est indiquée dans le tableau ci-dessous:
Résumé des estimations des paramètres pharmacocinétiques du platine déterminés sur l'ultrafiltrat après l'administration de doses multiples d'oxaliplatine de 85 mg/m2 toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2 toutes les 3 semaines.
|
Dose |
Cmax |
AUC0-48 |
AUC |
T½α |
T½β |
T½γ |
Vss |
CL |
|
|
µg/ml |
µg.h/ml |
µg.h/ml |
h |
h |
h |
l |
l/h |
|
85 mg/m2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Moyenne |
0,814 |
4,19 |
4,68 |
0,43 |
16,8 |
391 |
440 |
17,4 |
|
DS |
0,193 |
0,647 |
1,40 |
0,35 |
5,74 |
406 |
199 |
6,35 |
|
130 mg/m2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Moyenne |
1,21 |
8,20 |
11,9 |
0,28 |
16,3 |
273 |
582 |
10,1 |
|
DS |
0,10 |
2,40 |
4,60 |
0,06 |
2,90 |
19,0 |
261 |
3,07 |
Les valeurs moyennes de l'AUC0-48 et de la Cmax ont été déterminées au cours du cycle 3 (85 mg/m2) ou du cycle 5 (130 mg/m2). Les valeurs moyennes de l'AUC, du Vss, de la CL et de la CLRO-48 ont été déterminées au cours du cycle 1.
Les valeurs de la Cfinale, de la Cmax, de l'AUC, de l'AUC0-48, du Vss et de la CL ont été déterminées par analyse non compartimentale.
Les valeurs de t½α, t½β et t½γ, ont été calculées par analyse compartimentale (cycles 1-3 combinés).
Au terme d'une perfusion de 2 heures, 15 % du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85 % restants étant rapidement distribués aux tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après une perfusion de 85 mg/m2 toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2 toutes les 3 semaines et l'état d'équilibre a été atteint au cours du cycle 1 dans ce milieu. La variabilité inter- et intra-individuelle est généralement faible.
In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle di-aminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n'a été mise en évidence.
L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme; le produit intact n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de 2 heures. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine, et à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.
Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l'administration.
Au 5e jour, environ 54 % de la dose sont retrouvés dans les urines et moins de 3 % dans les fèces. Une diminution significative de la clairance de 17,6 l/h ± 2,18 à 9,95 l/h ± 1,91 chez les insuffisants rénaux a été observée avec une diminution statistiquement significative du volume de distribution de 330 l ± 40,9 à 241 l ± 36,1. L'effet d'une insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n'a pas été étudié.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les organes cibles identifiés dans les espèces utilisées en préclinique (souris, rat, chien et/ou singe) dans des études à dose unique et à doses répétées comprenaient la moelle osseuse, l'appareil digestif, les reins, les testicules, le système nerveux et le cur.
Les toxicités sur les organes cibles chez l'animal sont similaires à celles observées avec les autres platines et les autres cytotoxiques, qui interagissent avec l'ADN, utilisés dans le traitement des cancers chez l'homme, sauf au niveau du cur. Les effets sur le cur, comprenant des anomalies électrophysiologiques avec une fibrillation ventriculaire létale, n'ont été observés que chez le chien. La cardiotoxicité est considérée comme spécifique au chien non seulement car elle n'a été observée que chez le chien, mais aussi parce que des doses similaires aux doses létales chez le chien (150 mg/m2) ont été bien tolérées chez l'homme.
Les études précliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rats suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus dus à l'oxaliplatine pourraient être reliés à une interaction avec les canaux Na+ voltage-dépendants.
L'oxaliplatine est mutagène et clastogène sur des cellules de mammifères, et embryo- et ftotoxique chez le rat. Aucune manifestation tératogène n'a été observée chez le rat et le lapin, mais le potentiel tératogène n'a été étudié que jusqu'à 1/20 de la dose maximale recommandée en clinique, rapportée à la surface corporelle. Bien qu'aucune étude du pouvoir carcinogène n'ait été réalisée, l'oxaliplatine est considéré comme étant probablement carcinogène.
Eau pour préparations injectables.
Le médicament dilué ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion. Se reporter à la rubrique 6.6 pour les instructions concernant la co-administration de l'oxaliplatine et de l'acide folinique (AF) au moyen d'une tubulure en Y.
· NE PAS MELANGE R avec des médicaments ou des solutions de nature alcaline, en particulier le 5-fluorouracile (5-FU), des préparations d'acide folinique (AF) contenant du trométamol comme excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives, ceux-ci pouvant altérer de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine.
· NE PAS DILUER L'OXALIPLATINE avec des solutions salines ou chlorées (y compris sous forme de chlorure de sodium, de potassium ou de calcium).
· NE PAS MELANGE R avec d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion (se reporter à la rubrique 6.6 pour les instructions pour l'administration simultanée d'acide folinique [AF]).
· NE PAS UTILISER de matériel de perfusion contenant de l'aluminium.
2 ans.
Solution après dilution:
Après dilution dans une solution de glucose à 5 %, la stabilité physicochimique a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C, et pendant 6 heures à 25°C.
Toutefois d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions d'asepsies dûment contrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température inférieure à 25°C. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
1 flacon en verre incolore de type I, contenant 4 ml de solution, muni d'un bouchon en bromobutyle, d'un sertis en aluminium et d'une capsule en polypropylène.
1 flacon en verre incolore de type I, contenant 10 ml de solution, muni d'un bouchon en bromobutyle, d'un sertis en aluminium et d'une capsule en polypropylène.
1 flacon en verre incolore de type I, contenant 20 ml de solution, muni d'un bouchon en bromobutyle, d'un sertis en aluminium et d'une capsule en polypropylène.
1 flacon en verre incolore de type I, contenant 40 ml de solution, muni d'un bouchon en bromobutyle, d'un sertis en aluminium et d'une capsule en polypropylène.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Comme avec toute autre substance potentiellement toxique, il convient d'être prudent en manipulant et en préparant les solutions d'oxaliplatine.
Instructions pour la manipulation
La manipulation de cet agent cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant de garantir la protection du manipulateur et de son environnement.
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du produit, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.
Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.
Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.
Les femmes enceintes doivent être averties et éviter toute manipulation d'agents cytotoxiques.
Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (cf. Elimination des déchets).
En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.
En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.
Précautions particulières d'administration
· NE JAMAIS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.
· NE JAMAIS administrer le médicament sans l'avoir dilué.
· SEULE une solution de glucose à 5 % doit être utilisée pour la dilution. Ne pas diluer pour la perfusion avec des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.
· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion, ni l'administrer simultanément par la même tubulure.
· NE JAMAIS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile (5-FU), les préparations d'acide folinique (AF) contenant du trométamol comme excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives, car ils altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine
Instructions pour l'utilisation avec l'acide folinique (tel que le folinate disodique ou le folinate de calcium):
Une perfusion IV d'oxaliplatine à 85 mg/m2 dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % est administrée en même temps qu'une perfusion IV d'acide folinique dans une solution de glucose à 5 %, pendant 2 à 6 heures, en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le lieu de perfusion. Ces 2 médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique ne doit pas contenir du trométamol en tant qu'excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose à 5 % isotonique, jamais dans des solutions alcalines ou des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.
Instructions pour l'utilisation avec du 5-fluorouracile:
L'oxaliplatine doit toujours être administré avant les fluoropyrimidines (le 5-fluorouracile [5-FU] par exemple).
Après l'administration d'oxaliplatine, toujours rincer la tubulure et seulement ensuite administrer le 5-fluorouracile.
Solution à diluer pour perfusion:
Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.
Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution à diluer non utilisée doit être éliminée.
Dilution avant perfusion par voie intraveineuse:
Prélever la quantité nécessaire de la solution à diluer à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml.
L'intervalle de concentration pour lequel la stabilité physicochimique de l'oxaliplatine a été démontrée est compris entre 0,2 mg/ml et 2,0 mg/ml.
Administrer en perfusion intraveineuse.
Après dilution dans une solution de glucose à 5%, la stabilité chimique et physique avant utilisation est démontrée pendant 24 heures à 2-8 °C et pendant 6 heures à 25 °C.
D'un point de vue microbiologique, la préparation pour perfusion doit être utilisée immédiatement.
En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas normalement dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions d'asepsies dûment contrôlées et validées.
Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule doivent être utilisées.
Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.
Ne JAMAIS utiliser de solution contenant du chlorure ou du chlorure de sodium pour la dilution.
La compatibilité de la solution d'oxaliplatine pour perfusion a été testée avec des sets d'administration représentatifs, à base de PVC.
Perfusion
L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.
L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 %, afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures.
Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle du 5-fluorouracile.
Elimination
Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
110, esplanade du Général de Gaulle
92931 paris la defense cedex
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 571 870-7 ou 34009 571 870 7 1: flacon (verre de type I) de 20 mg. Boîte de 1.
· 571 871-3 ou 34009 571 871 3 2: flacon (verre de type I) de 50 mg. Boîte de 1.
· 571 873-6 ou 34009 571 873 6 1: flacon (verre de type I) de 100 mg. Boîte de 1.
· 573 239-2 ou 34009 573 239 2 9: flacon (verre de type I) de 200 mg. Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Médicament soumis à prescription médicale restreinte.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.