RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 28/02/2014
VALACICLOVIR BLUEFISH 500 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Valaciclovir ...................................................................................................................................... 500 mg
Sous forme de chlorhydrate de valaciclovir monohydraté
Pour un comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé blanc, en forme de gélule biconvexe. Les comprimés portent l'inscription « V » sur une face et l'inscription « 500 » sur l'autre face.
4.1. Indications thérapeutiques
Infections à Virus Varicelle-Zona (VZV)
VALACICLOVIR BLUEFISH est indiqué dans le traitement du zona et du zona ophtalmique chez ladulte immunocompétent (voir rubrique 4.4).
VALACICLOVIR BLUEFISH est indiqué dans le traitement du zona chez le patient adulte présentant une immunodépression légère ou modérée (voir rubrique 4.4).
Infections à Virus Herpes simplex (HSV)
VALACICLOVIR BLUEFISH est indiqué :
· dans le traitement et la prévention des infections cutanées et muqueuses à HSV, incluant :
o le traitement du premier épisode dherpès génital chez ladulte et ladolescent immunocompétents et ladulte immunodéprimé,
o le traitement des récurrences dherpès génital chez ladulte et ladolescent immunocompétents et ladulte immunodéprimé,
o la prévention des récurrences dherpès génital chez ladulte et ladolescent immunocompétents et ladulte immunodéprimé.
· dans le traitement et la prévention des infections récurrentes oculaires à HSV (voir rubrique 4.4).
Les études cliniques nont été réalisées que chez des patients immunodéprimés infectés par le HSV, dont l'immunodépression était due au VIH (voir rubrique 5.1).
Infections à Cytomégalovirus (CMV)
VALACICLOVIR BLUEFISH est indiqué en prophylaxie des infections et maladies à CMV, après transplantation dorgane, chez ladulte et ladolescent (voir rubrique 4.4).
4.2. Posologie et mode d'administration
Infections à Virus Varicelle-Zona (VZV) - zona et zona ophtalmique
Une fois le diagnostic de zona établi, les patients doivent être informés de la nécessité de débuter le traitement le plus tôt possible. Aucune donnée nest disponible concernant un traitement instauré plus de 72 heures après lapparition des manifestations cutanées.
Adulte immunocompétent
Chez le patient immunocompétent, la posologie est de 1000 mg trois fois par jour pendant sept jours (soit une dose journalière totale de 3000 mg). Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe «Insuffisance rénale» ci-après).
Adulte immunodéprimé
Chez le patient immunodéprimé, la posologie est de 1000 mg trois fois par jour (soit une dose journalière totale de 3000 mg) pendant au moins sept jours et pendant deux jours suivant la formation des croûtes. Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe «Insuffisance rénale» ci-après).
Chez le patient immunodéprimé, un traitement antiviral est recommandé dans la semaine suivant lapparition de vésicules, ou alors à nimporte quel moment avant formation complète des croûtes.
Traitement des infections à virus Herpes simplex (HSV) chez l'adulte et l'adolescent (≥ 12 ans)
Adulte et adolescent (≥ 12 ans) immunocompétents
La posologie est de 500 mg deux fois par jour (soit une dose journalière totale de 1000 mg). Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe «Insuffisance rénale» ci-après).
Dans le cas des épisodes récurrents, la durée du traitement sera de trois à cinq jours. Dans le cas des premiers épisodes, lesquels peuvent être parfois plus sévères, il peut savérer nécessaire de prolonger la durée de traitement jusquà dix jours. Le patient doit débuter le traitement aussitôt que possible. De préférence, le traitement des épisodes récurrents doit débuter durant la phase prodromique ou dès l'apparition des premiers signes ou symptômes. Lorsquil est pris dès les premiers signes et symptômes dune infection récurrente à HSV, VALACICLOVIR BLUEFISH peut empêcher la formation de lésions.
Herpès labial
Le valaciclovir administré à la dose de 2000 mg deux fois par jour pendant un jour constitue un traitement efficace de lherpès labial (boutons de fièvre) chez l'adulte et l'adolescent. La seconde dose doit être prise environ 12 h (mais jamais moins de 6 h) après la première dose. Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe «Insuffisance rénale» ci-après).
Le recours à ce schéma posologique impose une durée de traitement nexcédant pas un jour dans la mesure où il a été démontré que la prolongation du traitement au delà de cette période n'apporte aucun bénéfice clinique supplémentaire. Le traitement doit être instauré dès la survenue du tout premier symptôme de bouton de fièvre (par exemple : picotement, démangeaison ou sensation de brûlure).
Adulte immunodéprimé
La posologie recommandée dans le cadre du traitement des infections à HSV chez les adultes immunodéprimés est de 1000 mg deux fois par jour pendant au moins cinq jours, après évaluation de la sévérité de létat clinique et du statut immunologique du patient. Dans le cas des premiers épisodes, lesquels peuvent être parfois plus sévères, il peut savérer nécessaire de prolonger la durée de traitement jusquà dix jours. Le patient doit débuter le traitement aussitôt que possible. Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe «Insuffisance rénale» ci-après). Pour un bénéfice clinique maximal, le traitement doit être instauré dans les 48 heures. Il est recommandé de surveiller étroitement lévolution des lésions.
Prévention des infections récurrentes à virus Herpes simplex (HSV) chez l'adulte et l'adolescent (≥ 12 ans)
Adulte et adolescent (≥ 12 ans) immunocompétents
La posologie est de 500 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant des récurrences très fréquentes (≥ 10/an en labsence de traitement), le fractionnement de la dose journalière de 500 mg en plusieurs prises (250 mg deux fois par jour en ayant recours aux formes pharmaceutiques adaptées) peut apporter des bénéfices supplémentaires. Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe « Insuffisance rénale » ci-après). Le traitement doit faire lobjet dune réévaluation 6 à 12 mois après son initiation
Adulte immunodéprimé
La posologie est de 500 mg deux fois par jour. Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe « Insuffisance rénale » ci-après). Le traitement doit faire lobjet dune réévaluation 6 à 12 mois après son initiation.
Prophylaxie des infections et maladies à Cytomégalovirus (CMV) chez ladulte et ladolescent (≥ 12 ans)
VALACICLOVIR BLUEFISH doit être administré à la dose de 2000 mg quatre fois par jour et ce traitement doit être instauré dès que possible après la transplantation. Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe « Insuffisance rénale » ci-après).
La durée du traitement sera généralement de 90 jours, mais sera susceptible dêtre prolongée chez les patients à haut risque.
Populations particulières
Enfants
Lefficacité de VALACICLOVIR BLUEFISH chez lenfant de moins de 12 ans na pas été évaluée.
Sujet âgé
Chez le sujet âgé, la possibilité dune insuffisance rénale doit être envisagée et la posologie ajustée en conséquence (voir paragraphe « Insuffisance rénale » ci-après). Un apport hydrique suffisant doit être maintenu.
Insuffisance rénale
La prudence simpose lors de ladministration de VALACICLOVIR BLUEFISH chez des patients présentant une altération de la fonction rénale. Un apport hydrique suffisant doit être maintenu. Chez ces patients, la posologie de VALACICLOVIR BLUEFISH doit être diminuée comme indiqué dans le Tableau 1 ci-après.
Chez les patients sous hémodialyse intermittente, la dose de VALACICLOVIR BLUEFISH doit être administrée une fois la séance de dialyse terminée. La clairance de la créatinine doit être fréquemment contrôlée, en particulier lors des périodes de modification rapide de la fonction rénale, par exemple immédiatement après transplantation rénale ou prise du greffon. La posologie de VALACICLOVIR BLUEFISH devra être ajustée en conséquence.
Insuffisance hépatique
Les études ayant évalué le valaciclovir administré à la dose de 1000 mg chez des patients adultes montrent qu'aucune modification posologique nest nécessaire chez les patients présentant une cirrhose légère ou modérée (fonctions de synthèse hépatique normale). Les données pharmacocinétiques obtenues chez des patients adultes présentant une cirrhose avancée (altération des fonctions de synthèse hépatique et signes de shunt porto-systémique) nindiquent pas la nécessité dun ajustement posologique ; cependant, les données cliniques restent limitées. Pour des informations concernant ladministration de doses plus élevées (4000 mg ou plus par jour), voir rubrique 4.4.
Tableau 1 : ADAPTATION DE LA POSOLOGIE CHEZ LINSUFFISANT RENAL
Indication thérapeutique |
Clairance de la créatinine (ml/min) |
Posologie de valaciclovira |
Infections à Virus Varicelle-Zona (VZV) |
||
Traitement du zona |
≥ 50 |
1000 mg trois fois par jour |
chez ladulte immunocompétent ou |
30 à 49 |
1000 mg deux fois par jour |
immunodéprimé |
10 à 29 |
1000 mg une fois par jour |
|
10 |
500 mg une fois par jour |
Infections à Virus Herpes Simplex (HSV) |
||
Traitement des infections à HSV |
|
|
- adultes et adolescents |
≥ 30 |
500 mg deux fois par jour |
immunocompétents |
< 30 |
500 mg une fois par jour |
- adulte immunodéprimé |
≥ 30 < 30 |
1000 mg deux fois par jour 1000 mg une fois par jour |
Traitement de lherpès labial (boutons de fièvre) chez l'adulte et ladolescent immunocompétents (schéma posologique sur 1 jour) |
≥ 50 |
2000 mg deux fois par jour, sur une seule journée |
30 à 49 |
1000 mg deux fois par jour, sur une seule journée |
|
10 à 29 |
500 mg deux fois par jour, sur une seule journée |
|
|
< 10 |
500 mg en une seule prise |
Prévention des infections à HSV |
|
|
- adultes et adolescents immunocompétents |
≥ 30 |
500 mg une fois par jourb |
< 30 |
250 mg une fois par jour |
|
- adulte immunodéprimé |
≥ 30 |
500 mg deux fois par jour |
< 30 |
500 mg une fois par jour |
|
Infections à Cytomégalovirus (CMV) |
||
Prophylaxie des infections à CMV chez ladulte et ladolescent transplantés |
≥ 75 |
2000 mg quatre fois par jour |
50 à < 75 |
1500 mg quatre fois par jour |
|
25 à < 50 |
1500 mg trois fois par jour |
|
10 à < 25 |
1500 mg deux fois par jour |
|
< 10 ou sous dialyse |
1500 mg une fois par jour |
a Chez les patients sous hémodialyse intermittente, le traitement doit être pris les jours de dialyse après la séance.
b Dans le cadre de la prévention des infections à HSV chez le patient immunocompétent avec des antécédents dau moins 10 récurrences/an, le fractionnement en deux prises quotidiennes de 250 mg peut permettre dobtenir de meilleurs résultats.
Hypersensibilité au valaciclovir, à laciclovir ou à lun des excipients (voir rubrique 6.1).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Chez les patients à risque de déshydratation, en particulier le sujet âgé, des précautions doivent être prises pour assurer un apport hydrique suffisant.
Utilisation chez linsuffisant rénal et chez le sujet âgé
Laciclovir étant éliminé par voie rénale, la dose de valaciclovir devra être diminuée chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2). Les patients âgés sont susceptibles de présenter une fonction rénale diminuée ; par conséquent, la nécessité dune réduction de la dose doit être envisagée dans cette population de patients. Les patients âgés et les patients ayant une insuffisance rénale sont exposés à un risque accru de survenue d'effets indésirables dordre neurologique et doivent par conséquent faire lobjet dune surveillance étroite afin de détecter tout signe évocateur de ces effets. Dans les cas rapportés, ces réactions étaient généralement réversibles à larrêt du traitement (voir rubrique 4.8).
Administration de doses plus élevées de valaciclovir chez linsuffisant hépatique et le transplanté hépatique
Il nexiste aucune donnée sur lutilisation de doses plus élevées de valaciclovir (4000 mg ou plus par jour) chez les patients atteints d'une maladie hépatique. Aucune étude spécifique sur lutilisation du valaciclovir nayant été menée chez les transplantés hépatiques, la prudence simpose en cas dadministration de doses quotidiennes supérieures à 4000 mg chez ces patients.
Utilisation dans le traitement du zona
La réponse clinique doit faire lobjet dune surveillance étroite, en particulier chez les patients immunodéprimés. Un traitement antiviral par voie intraveineuse doit être envisagé lorsque la réponse au traitement oral est jugée insuffisante.
Chez les patients présentant une forme compliquée de zona, c'est-à-dire avec atteinte viscérale, zona disséminé, neuropathies motrices, encéphalites et complications cérébro-vasculaires, un traitement antiviral par voie intraveineuse doit être administré.
De plus, chez les patients immunodéprimés présentant un zona ophtalmique ou chez les patients à risque élevé de dissémination de la maladie et datteinte viscérale, un traitement antiviral par voie intraveineuse doit être administré.
Transmission de lherpès génital
Il faut recommander aux patients, même sils sont déjà sous traitement antiviral, de ne pas avoir de rapports sexuels en cas de symptômes. Pendant le traitement antiviral préventif, bien que la fréquence de lexcrétion virale soit significativement réduite, le risque de transmission reste toujours possible.
Par conséquent, il est recommandé aux patients, en plus du traitement par valaciclovir, davoir des relations sexuelles protégées.
Utilisation dans les infections oculaires à HSV
La réponse clinique doit faire lobjet dune surveillance étroite chez ces patients.
Un traitement antiviral par voie intraveineuse doit être envisagé lorsque la réponse au traitement oral est jugée insuffisante.
Utilisation dans les infections à CMV
Les données sur lefficacité du valaciclovir issues de patients transplantés (~200) à risque élevé de maladie à CMV (par exemple, donneurs CMV positif/receveur CMV négatif ou utilisation d'un traitement dinduction par globuline anti-thymocyte) indiquent que valaciclovir ne doit être utilisé chez ces patients que si l'utilisation du valganciclovir ou du ganciclovir est exclue pour des raisons de sécurité.
Les doses élevées de valaciclovir nécessaires dans la prophylaxie du CMV peuvent entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables, incluant des anomalies neurologiques, comparativement à des doses plus faibles administrées dans dautres indications (voir rubrique 4.8).
Les patients doivent faire lobjet dune surveillance étroite afin de détecter déventuelles modifications de la fonction rénale et dajuster les doses en conséquence (voir rubrique 4.2).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Laciclovir est éliminé principalement sous forme inchangée dans les urines, par sécrétion tubulaire rénale active. Après administration de 1000 mg de valaciclovir, la cimétidine et le probénécide, via linhibition de la sécrétion rénale active de laciclovir, diminuent la clairance rénale de laciclovir et augmentent lASC de laciclovir denviron 25 % et 45 %, respectivement. Ladministration concomitante de cimétidine et de probénécide en association avec le valaciclovir induit une augmentation de lASC de laciclovir de lordre de 65 %. La co-administration dautres médicaments (dont le ténofovir) ayant une action compétitive ou inhibitrice sur la sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations daciclovir de par ce mécanisme. De même, ladministration de valaciclovir peut induire une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments administrés en association.
Chez les patients exposés à des doses plus élevées d'aciclovir, à partir du valaciclovir (comme par exemple aux doses utilisées dans le traitement du zona ou dans la prophylaxie des infections à CMV), la prudence simpose lors de l'administration concomitante de traitements inhibant la sécrétion tubulaire rénale active.
Une augmentation des ASC plasmatiques daciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil, un agent immunosuppresseur utilisé chez les patients transplantés, a été mise en évidence lorsque ces deux médicaments sont co-administrés.
Aucune modification des concentrations maximales ou des ASC na été observée lors dune co-administration de valaciclovir et de mycophénolate mofétil chez des volontaires sains. Lexpérience clinique concernant cette association reste limitée.
Un nombre limité de données sur lutilisation de valaciclovir et un nombre modéré sur lutilisation de laciclovir pendant la grossesse sont disponibles à partir des registres de grossesse (ayant documenté les issues de grossesse chez des femmes exposées au valaciclovir et à laciclovir oral ou intraveineux (métabolite actif du valaciclovir) ; 111 et 1246 issues de grossesse (29 et 756 cas exposés pendant le premier trimestre de grossesse, respectivement) et les données post-commercialisation n'ont mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le foetus ou le nouveau-né).
Les études effectuées chez lanimal nont pas mis en évidence de toxicité du valaciclovir sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le valaciclovir ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice escompté est supérieur aux risques potentiels.
Allaitement
Laciclovir, qui constitue le principal métabolite du valaciclovir, est excrété dans le lait maternel.
Cependant, aux doses thérapeutiques de valaciclovir, aucun effet sur le nouveau-né/nourrisson allaité n'est attendu puisque la dose ingérée par ce dernier représente moins de 2 % de la dose thérapeutique daciclovir intraveineux utilisée dans le traitement de lherpès néonatal (voir rubrique 5.2). Le valaciclovir doit être utilisé avec précaution lors de lallaitement et uniquement si nécessaire.
Fertilité
Le valaciclovir na pas affecté la fertilité chez des rats traités par voie orale. A des doses élevées daciclovir par voie parentérale, une atrophie testiculaire et une aspermatogénèse ont été observées chez les rats et les chiens. Aucune étude sur la fertilité humaine na été réalisée, mais chez 20 patients après 6 mois de traitement quotidien par 400 à 1000 mg daciclovir, aucune modification na été observée, au niveau de la numération, de la mobilité ou encore de la morphologie des spermatozoïdes.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportées par les patients traités par le valaciclovir dans les études cliniques étaient les céphalées et les nausées. Des effets indésirables plus graves, tels quun purpura thrombopénique thrombotique/syndrome hémolytique urémique, une insuffisance rénale aiguë et des troubles neurologiques, sont présentées plus en détail dans dautres rubriques de ce document.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous, par classe de système dorgane et par fréquence.
Les catégories de fréquence utilisées pour classer ces effets indésirables sont les suivantes :
Très fréquent > 1/10,
Fréquent > 1/100 à < 1/10,
Peu fréquent > 1/1000 à < 1/100,
Rare > 1/10 000 à < 1/1000,
Très rare <1/10 000
La catégorie de fréquence associée à chaque effet indésirable a été établie daprès les données issues des essais cliniques, lorsque lexistence dune association avec valaciclovir était démontrée.
Les données de sécurité demploi issues des études cliniques sont basées sur 5855 patients exposés au valaciclovir dans de multiples indications (traitement du zona, traitement/prévention de lherpès génital et traitement de lherpès labial).
Données issues des essais cliniques
Affections du système nerveux
Très fréquent : Céphalées
Affections gastro-intestinales
Fréquent : Nausées
Données depuis la commercialisation
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent : Leucopénie, thrombopénie
Les cas de leucopénie ont été rapportés principalement chez des patients immunodéprimés.
Affections du système immunitaire
Rare : Anaphylaxie
Affections psychiatriques et affections du système nerveux
Fréquent : Sensations de vertiges
Peu fréquent : Confusion, hallucinations, altération de la conscience, tremblements, agitation
Rare : Ataxie, dysarthrie, convulsions, encéphalopathie, coma, symptômes psychotiques, délire.
Les troubles neurologiques, parfois sévères, peuvent être liés à une encéphalopathie et comprennent une confusion mentale, une agitation, des convulsions, des hallucinations et un coma. Ces événements sont généralement réversibles et observés habituellement chez des patients présentant une insuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants (voir rubrique 4.4). Chez les patients ayant une transplantation d'organe, traités à des doses élevées de valaciclovir (8000 mg par jour) dans le cadre dune prophylaxie des infections à CMV, des réactions neurologiques ont été observées plus fréquemment que chez les patients recevant des doses plus faibles, utilisées dans dautres indications.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent : Dyspnée
Affections gastro-intestinales
Fréquent : Vomissements, diarrhées.
Peu fréquent : Inconfort abdominal
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent : Augmentations réversibles des résultats des tests du bilan hépatique (par exemple : bilirubine et enzymes hépatiques).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : Eruptions cutanées incluant photosensibilité, prurit.
Peu fréquent : Urticaire
Rare : Angidème
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent : Douleur rénale, hématurie (souvent associée à dautres événements rénaux)
Rare : Altération de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë (notamment chez les sujets âgés ou chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, recevant des doses supérieures aux doses recommandées).
La douleur rénale peut être associée à une insuffisance rénale.
La survenue de précipitation intratubulaire de cristaux daciclovir dans le rein a également été rapportée. Un apport hydrique adéquat doit être assuré tout au long du traitement (voir rubrique 4.4).
Informations supplémentaires pour des populations particulières
Des cas dinsuffisance rénale, d'anémie hémolytique microangiopathique et de thrombopénie (parfois observés en association) ont été rapportés chez des adultes sévèrement immunodéprimés, en particulier chez ceux qui présentaient une maladie VIH à un stade avancé, traités à des doses élevées de valaciclovir (8000 mg par jour) pendant une période de temps prolongée dans des essais cliniques. Ces événements ont également été observés chez des patients non traités par le valaciclovir et présentant les mêmes pathologies sous-jacentes et concomitantes.
Une insuffisance rénale aiguë ainsi que des symptômes neurologiques, parmi lesquels une confusion, des hallucinations, une agitation, une altération de la conscience et un coma, ont été rapportés chez les patients avec un surdosage en valaciclovir. Des nausées et des vomissements peuvent également survenir. La prudence est de rigueur afin déviter tout surdosage accidentel. De nombreux cas rapportés concernaient des patients insuffisants rénaux et des patients âgés recevant des surdosages répétés, en raison de labsence dadaptation posologique appropriée.
Traitement
Les patients doivent faire lobjet dune surveillance étroite visant à détecter tout signe de toxicité.
Lhémodialyse accroît de façon significative lélimination de laciclovir de la circulation sanguine et pourra de ce fait être envisagée comme option de prise en charge en cas de surdosage symptomatique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Nucléosides et nucléotides, inhibiteurs de la transcriptase inverse exclus, code ATC : J05AB11.
Mécanisme daction
Le valaciclovir, qui est un antiviral, est lester L-valine de laciclovir. Laciclovir est un analogue nucléosidique purinique (guanine).
Chez lhomme, le valaciclovir est rapidement et presque entièrement métabolisé en aciclovir et en valine, vraisemblablement par lenzyme appelée lhydrolase valaciclovir.
Laciclovir est un inhibiteur spécifique des Herpes virus avec une activité in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV) de type 1 et de type 2, virus Varicelle-Zona (VZV), Cytomégalovirus (CMV), Epstein- Barr virus (EBV) et Herpes virus humain de type 6 (HHV-6). Laciclovir, une fois phosphorylé en aciclovir triphosphate actif, inhibe la synthèse de lADN viral.
La première étape de la phosphorylation de laciclovir est assurée par une enzyme virale spécifique. Pour les virus HSV, VZV et EBV, il sagit dune thymidine kinase (TK) virale, qui nest présente que dans les cellules infectées par le virus. Pour le CMV, cette sélectivité est conservée, tout au moins partiellement, puisque la phosphorylation est assurée par une activité phosphotransférase dépendante du gène viral UL97. Lactivation de laciclovir par une enzyme spécifique du virus explique en grande partie sa sélectivité.
La phosphorylation de laciclovir monophosphate en di- et tri- phosphate est assurée par des kinases cellulaires. Laciclovir triphosphate est un inhibiteur compétitif de lADN-polymérase virale, et lincorporation de cet analogue nucléosidique stoppe lélongation de la chaîne dADN, interrompant ainsi la synthèse de lADN viral. La réplication virale est donc bloquée.
Effets pharmacodynamiques
La résistance à laciclovir est due à un phénotype déficient en thymidine kinase, donnant lieu à un virus défavorisé chez lhôte naturel. Une sensibilité diminuée à laciclovir liée à de légères modifications soit de la thymidine kinase virale, soit de lADN polymérase virale, a été décrite. La virulence de ces mutants est similaire à celle du virus sauvage.
La surveillance dun grand nombre disolats cliniques dHSV et de VZV issus de patients recevant aciclovir en traitement ou en prophylaxie a montré que lexistence de virus à sensibilité diminuée à laciclovir est extrêmement rare chez le sujet immunocompétent et occasionnelle chez les patients sévèrement immunodéprimés, comme par exemple les patients avec transplantation dorgane, les patients sous chimiothérapie anticancéreuse et les patients infectés par le virus de limmunodéficience humaine (VIH).
Études cliniques
Infection par le virus Varicelle-Zona
Le valaciclovir accélère la disparition de la douleur : il réduit la proportion de patients souffrant de douleurs associées au zona ainsi que la durée de ces douleurs, dont la névralgie aiguë, et également chez les patients de plus de 50 ans, la névralgie postzostérienne. Le valaciclovir réduit le risque de complications oculaires du zona ophtalmique.
Le traitement intraveineux est généralement considéré comme le traitement standard du zona chez le sujet immunodéprimé ; cependant, des données limitées indiquent un bénéfice clinique du valaciclovir dans le traitement de linfection par le VZV (zona) chez certains types de patients immunodéprimés, parmi lesquels les patients atteints dun cancer dorgane solide, dune infection par le VIH, de maladies auto-immunes, de lymphome, de leucémie et les patients ayant reçu une greffe de cellules souches.
Infection par le virus Herpes simplex
Le valaciclovir dans le traitement des infections oculaires à HSV doit être prescrit conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur.
Des études avec valaciclovir dans le traitement et la prévention de lherpès génital ont été réalisées chez des patients co-infectés VIH/HSV avec un taux médian de CD4 > 100 cellules/mm3. Le valaciclovir à la dose de 500 mg deux fois par jour était plus efficace quà la dose de 1000 mg une fois par jour dans la prévention des récurrences symptomatiques. Lefficacité du valaciclovir à la dose de 1000 mg deux fois par jour dans le traitement des récurrences était comparable, du point de vue de la durée de lépisode dherpès, à celle de laciclovir oral à la dose de 200 mg cinq fois par jour. Le valaciclovir na pas été évalué chez les patients présentant un déficit immunitaire sévère.
Lefficacité du valaciclovir a été documentée dans le traitement dautres infections cutanées à HSV.
Le valaciclovir a montré une efficacité dans le traitement de lherpès labial (boutons de fièvre), des mucites induites par la chimiothérapie ou la radiothérapie, dans la réactivation du HSV après abrasion cutanée du visage et dans lherpès gladiatorum. Sur la base des données historiques sur laciclovir, le valaciclovir est susceptible dêtre aussi efficace que laciclovir dans le traitement de lérythème polymorphe, de leczéma herpétiforme et du panaris herpétique.
Il a été prouvé que le valaciclovir diminue le risque de transmission de lherpès génital chez les adultes immunocompétents lorsquil est pris comme traitement préventif et associé à des relations sexuelles protégées. Une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo a été conduite chez 1484 couples adultes hétérosexuels, immunocompétents et sérodiscordants pour linfection HSV-2.
Les résultats ont montré des diminutions significatives du risque de transmission : 75 % (acquisition de HSV-2 symptomatique), 50 % (séroconversion HSV-2) et 48 % (acquisition globale de HSV-2) pour le valaciclovir comparé au placebo. Parmi les sujets participant à une sous-étude de diffusion virale, le valaciclovir a réduit significativement la diffusion de 73 % comparé au placebo (voir rubrique 4.4 pour des informations complémentaires sur la diminution de la transmission).
Infection à Cytomégalovirus (voir rubrique 4.4)
La prophylaxie du CMV par le valaciclovir chez les patients ayant subi une transplantation dorgane (rein ou cur) réduit le taux de survenue de rejet aigu de greffe, dinfections opportunistes et dinfections par dautres herpès virus (HSV ou VZV). Aucune étude comparative directe versus le valganciclovir na été menée afin de définir la stratégie de prise en charge thérapeutique optimale chez les patients ayant subi une transplantation dorgane solide.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le valaciclovir est une pro-drogue de l'aciclovir. La biodisponibilité de laciclovir à partir du valaciclovir est environ 3,3 à 5,5 fois plus élevée que celle de l'aciclovir oral telle que décrite par les données historiques. Après administration orale, le valaciclovir est bien absorbé et métabolisé rapidement et presque intégralement en aciclovir et en valine.
Cette conversion est vraisemblablement médiée par une enzyme retrouvée dans le foie humain et appelée lhydrolase valaciclovir. La biodisponibilité de laciclovir à partir de 1000 mg valaciclovir est de 54 % et nest pas diminuée par la prise de nourriture.
La pharmacocinétique du valaciclovir nest pas proportionnelle à la dose. La vitesse et le taux dabsorption diminuent avec laugmentation de la dose, donnant lieu à une augmentation inférieure et non proportionnelle à la Cmax dans lintervalle des doses thérapeutiques et à une biodisponibilité réduite aux doses supérieures à 500 mg. Le tableau ci-dessous fournit une estimation des valeurs des paramètres pharmacocinétiques (PK) de l'aciclovir suite à ladministration de valaciclovir à des doses uniques comprises entre 250 et 2000 mg chez des sujets sains présentant une fonction rénale normale.
Paramètre PK de laciclovir |
250 mg |
500 mg |
1000 mg |
2000 mg |
|
|
(N=15) |
(N=15) |
(N=15) |
(N=8) |
|
Cmax |
microgrammes/ml |
2,20 ± 0,38 |
3,37 ± 0,95 |
5,20 ± 1,92 |
8,30 ± 1,43 |
Tmax |
heures (h) |
0,75 (0,751,5) |
1,0 (0,752,5) |
2,0 (0,753,0) |
2,0 (1,53,0) |
ASC |
microgrammes.h/ml |
5,50 ± 0,82 |
11,1 ± 1,75 |
18,9 ± 4,51 |
29,5 ± 6,36 |
Cmax = concentration maximale ; Tmax = temps auquel la Cmax est observée
ASC = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps.
Les valeurs relatives à la Cmax et à lASC correspondent à la moyenne ± lécart-type.
Les valeurs relatives à la Tmax correspondent à la médiane et à létendue des valeurs.
Les concentrations plasmatiques maximales de valaciclovir non métabolisé ne représentent que 4 % environ de celles de laciclovir, sont atteintes dans un délai médian de 30 à 100 minutes suite à ladministration de la dose et sont égales ou inférieures à la limite de quantification dans un délai de 3 h suivant ladministration. Les profils pharmacocinétiques du valaciclovir et de laciclovir sont similaires après administration dune dose unique ou de doses répétées. Lexistence dun zona, dune infection à Herpes simplex ou dune infection par le VIH n'induit pas de modification significative de la pharmacocinétique du valaciclovir et de laciclovir suite à ladministration de valaciclovir par voie orale en comparaison à celle des adultes sains. Chez les patients ayant bénéficié dune transplantation d'organe et traités par le valaciclovir à la dose de 2000 mg 4 fois par jour, les concentrations maximales daciclovir sont similaires ou supérieures à celles observées chez des volontaires sains ayant reçu la même dose. Les estimations des ASC journalières sont sensiblement supérieures.
Distribution
La liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est très faible (15 %). La diffusion dans le LCR, évaluée par le ratio des ASC LCR/plasma, nest pas influencée par létat de la fonction rénale et est denviron 25 % pour laciclovir et le métabolite 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV), et denviron 2,5 % pour le métabolite 9(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG).
Biotransformation
Après administration par voie orale, le valaciclovir est métabolisé en aciclovir et en L-valine par effet de premier passage intestinal et/ou hépatique. Laciclovir est, dans une moindre mesure, métabolisé en 9(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG) par lalcool déshydrogénase et laldéhyde déshydrogénase et en 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV) par laldéhyde oxydase. Environ 88 % de lexposition plasmatique totale combinée est imputable à l'aciclovir, 11 % au CMMG et 1 % au 8-OH-ACV. Le valaciclovir et laciclovir ne sont pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450.
Élimination
Le valaciclovir est éliminé dans les urines, principalement sous forme daciclovir (plus de 80 % de la dose décelable) et du métabolite de laciclovir, le CMMG (environ 14 % de la dose décelable). Le métabolite 8-OH-ACV est détecté seulement en faible quantité dans les urines (< 2 % de la dose décelable). Moins de 1 % de la dose administrée de valaciclovir est détectée sous forme inchangée dans les urines. Chez les patients présentant une fonction rénale normale, la demi-vie délimination plasmatique de laciclovir observée après administration dune dose unique ou de doses répétées de valaciclovir est de 3 heures environ.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Lélimination de laciclovir est corrélée à létat de la fonction rénale, lexposition à l'aciclovir augmentera par conséquent avec laggravation de l'insuffisance rénale.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, la demi-vie moyenne délimination de laciclovir après administration de valaciclovir est de 14 heures environ, par rapport aux 3 heures environ pour une fonction rénale normale (voir rubrique 4.2).
Lexposition à laciclovir et à ses métabolites, le CMMG et le 8-OH-ACV, dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), a été évaluée à l'état d'équilibre suite à l'administration de doses répétées de valaciclovir chez 6 patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine moyenne : 111 ml/min ; intervalle : 91 à 144 ml/min) et traités à la dose de 2000 mg toutes les 6 heures et chez trois patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr moyenne : 26 ml/min ; intervalle : 17 à 31 ml/min) traités à la dose de 1500 mg toutes les 12 heures. Dans le plasma comme dans le LCR, les concentrations daciclovir, de CMMG et de 8-OH-ACV étaient en moyenne 2, 4 et 5 à 6 fois plus élevées, respectivement, en cas dinsuffisance rénale sévère par rapport à une fonction rénale normale.
Insuffisance hépatique
Les données pharmacocinétiques indiquent que linsuffisance hépatique réduit la vitesse de métabolisation du valaciclovir en aciclovir, mais quelle ne réduit pas son taux. La demi-vie de laciclovir nest pas modifiée.
Grossesse
Une étude ayant évalué la pharmacocinétique du valaciclovir et de laciclovir lors de lexposition en fin de grossesse indique que la grossesse na pas dincidence sur la pharmacocinétique du valaciclovir.
Passage dans le lait maternel
Après administration de valaciclovir à la dose de 500 mg par voie orale, des concentrations maximales (Cmax) daciclovir de 0,5 à 2,3 fois supérieures aux concentrations sériques maternelles correspondantes ont été observées dans le lait maternel. La concentration médiane daciclovir dans le lait maternel était de 2,24 microgrammes/ml (soit 9,95 micromoles/l). Ladministration de valaciclovir à la dose de 500 mg deux fois par jour chez la mère exposerait lenfant allaité à une dose quotidienne daciclovir oral de lordre de 0,61 mg/kg/jour. La demi-vie délimination de laciclovir à partir du lait maternel est similaire à celle de laciclovir sérique. La présence de valaciclovir non métabolisé, que ce soit dans le sérum maternel, dans le lait maternel ou dans les urines de lenfant allaité, n'a pas été détectée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de cancérogenèse nont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
L'administration de valaciclovir par voie orale na eu aucune incidence sur la fertilité, que ce soit chez le rat mâle ou femelle.
Le valaciclovir nest tératogène ni chez le rat, ni chez le lapin. Il est métabolisé presque entièrement en aciclovir. Ladministration sous-cutanée d'aciclovir au cours de tests reconnus à léchelle internationale n'a induit aucun effet tératogène, que ce soit chez le rat ou le lapin. Dautres études menées chez le rat ont mis en évidence des anomalies ftales et une toxicité maternelle suite à l'administration de doses sous-cutanées ayant généré des concentrations plasmatiques d'aciclovir de l'ordre de 100 microgrammes/ml (soit plus de 10 fois supérieures aux concentrations atteintes suite à ladministration de valaciclovir à la dose unique de 2000 mg chez lhomme en présence dune fonction rénale normale).
Cellulose microcristalline, crospovidone, povidone, stéarate de magnésium.
Pelliculage
OPADRY white YS-1-7003: dioxyde de titane (E171), hypromellose, macrogol 400, polysorbate 80
Sans objet.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
4, 6, 10, 24, 30, 42, 80, 84, 90 et 112 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium transparent).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vi gueur.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB
TORSGATAN 11
111 23 STOCKHOLM
SUEDE
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 397 444-1 ou 34009 397 444 1 4: 4 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées en (PVC/PVDC/Aluminium).
· 397 445-8 ou 34009 397 445 8 2: 6 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées en (PVC/PVDC/Aluminium).
· 397 446-4 ou 34009 397 446 4 3: 10 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées en (PVC/PVDC/Aluminium).
· 397 447-0 ou 34009 397 447 0 4: 24 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées en (PVC/PVDC/Aluminium).
· 397 448-7 ou 34009 397 448 7 2: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées en (PVC/PVDC/Aluminium).
· 397 449-3 ou 34009 397 449 3 3: 42 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées en (PVC/PVDC/Aluminium).
· 397 450-1 ou 34009 397 450 1 5: 80 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées en (PVC/PVDC/Aluminium).
· 397 451-8 ou 34009 397 451 8 3: 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées en (PVC/PVDC/Aluminium).
· 397 452-4 ou 34009 397 452 4 4: 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées en (PVC/PVDC/Aluminium).
· 397 453-0 ou 34009 397 453 0 5: 112 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées en (PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Médicament soumis à prescription médicale.
Liste I.