RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 03/05/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SANDOSTATINE L.P. 30 mg, poudre et solvant en seringue préremplie pour suspension injectable (IM) à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Octréotide ..................................................................................................................................... 37,34 mg

Sous forme d'acétate d'octréotide .................................................................................................... 41,84 mg

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

La quantité d'octréotide effectivement injectée au patient est de 30 mg.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant en seringue préremplie pour suspension injectable (IM) à libération prolongée.

La poudre est constituée de microsphères.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'acromégalie, chez:

· les patients déjà convenablement contrôlés par la Sandostatine;

· les patients chez qui la chirurgie, la radiothérapie ou le traitement par agonistes dopaminergiques sont inadaptés ou inefficaces, ou pendant la période transitoire précédant la réponse à la radiothérapie.

Traitement des symptômes cliniques au cours des tumeurs endocrines digestives suivantes qui sont convenablement stabilisés par la Sandostatine:

· tumeurs carcinoïdes;

· vipomes;

· glucagonomes.

Traitement des adénomes thyréotropes primitifs des patients déjà convenablement contrôlés par la Sandostatine:

· lorsque la sécrétion n'est pas normalisée après chirurgie et/ou radiothérapie;

· chez les patients ne relevant pas d'un traitement chirurgical ou radiothérapique;

· chez les patients irradiés, en attente de l'efficacité de la radiothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Sandostatine L.P. doit être exclusivement administrée par injection intramusculaire profonde (muscles fessiers). En cas d'administration répétée, l'injection doit être effectuée alternativement dans le muscle fessier droit et gauche.

Acromégalie

Chez les patients déjà contrôlés de manière satisfaisante par l’administration de Sandostatine s.c., il est recommandé de débuter le traitement par Sandostatine L.P. à la posologie de 20 mg. Le traitement avec Sandostatine LP peut être initié après la dernière administration de Sandostatine s.c. Ce traitement doit être administré toutes les 4 semaines pendant 3 mois. Il est conseillé de commencer le traitement par une courte période d’administration de Sandostatine par voie sous-cutanée afin de tester la tolérance et la réponse thérapeutique à l’octréotide.

L'ajustement ultérieur de la dose est fonction des taux sériques de l'hormone de croissance (GH) et d’IGF1, ainsi que de l'évolution clinique.

· si après 3 mois, les symptômes cliniques et les taux hormonaux (cf. ci-dessus) ne sont pas complètement contrôlés (notamment si GH > 2,5 µg/l), la dose de Sandostatine L.P. peut être portée à 30 mg administré toutes les 4 semaines.

Si les concentrations de GH et d’IGF1 ne sont pas contrôlées par 30 mg de Sandostatine LP, la posologie peut être augmentée à 40 mg toutes les 4 semaines pendant une durée de 3 à 6 mois, avec une surveillance du volume tumoral (voir rubrique 4.4). Au-delà de 6 mois, la poursuite du traitement devra être réévaluée en tenant compte du rapport bénéfices-risques individuel.

· si les taux de GH se maintiennent, de façon durable, au-dessous de 1 µg/l, le taux d’IGF-1 étant normalisé et les principaux signes cliniques de l'acromégalie contrôlés, il est possible de passer de la dose 20 mg à la dose 10 mg de Sandostatine L.P administrée toutes les 4 semaines.

Particulièrement chez les patients recevant de faibles doses de Sandostatine LP, il faut assurer un contrôle strict des valeurs de GH et d’IGF-1 et de l'évolution clinique.

Chez les patients traités par chirurgie, radiothérapie ou agoniste dopaminergique avec un résultat insuffisant ou chez les patients pour lesquels ces traitements sont inadaptés, ou encore pendant la période de latence précédant la réponse à la radiothérapie, il est conseillé de commencer le traitement par une courte période d'administration de Sandostatine par voie sous-cutanée, afin de tester la tolérance et la réponse thérapeutique à l'octréotide.

Tumeurs endocrines digestives

Chez les patients dont les symptômes cliniques sont correctement stabilisés par la Sandostatine par voie sous-cutanée, il est conseillé de débuter le traitement par l’administration de 20 mg de Sandostatine L.P. toutes les 4 semaines. L’administration sous-cutanée de Sandostatine doit être poursuivie à la même posologie efficace que précédemment pendant les 2 semaines qui suivent la première injection de Sandostatine L.P.

Chez les patients non antérieurement traités par la Sandostatine par voie sous-cutanée, il est recommandé de débuter par l’administration de Sandostatine par voie sous-cutanée à la dose de 100 microgrammes trois fois par jour pendant une courte période (environ 2 semaines) afin d’évaluer la réponse et la tolérance systémique du patient à l’octréotide avant d’instaurer le traitement par Sandostatine L.P. comme décrit ci-dessus.

Chez les patients dont les symptômes et les marqueurs biologiques sont parfaitement normalisés après 3 mois de traitement, la posologie peut être réduite à 10 mg de Sandostatine L.P. toutes les 4 semaines.

Chez les patients dont les symptômes ne sont que partiellement stabilisés après 3 mois de traitement, la posologie peut être augmentée à 30 mg de Sandostatine L.P. toutes les 4 semaines.

Durant les périodes où les symptômes liés aux tumeurs endocrines digestives s’intensifient, malgré l’administration de Sandostatine L.P., il est recommandé d’administrer simultanément de la Sandostatine par voie sous-cutanée à la dose qui était pratiquée avant l’instauration du traitement par Sandostatine L.P. Un tel cas peut survenir, essentiellement au cours des 2 premiers mois de traitement alors que les concentrations thérapeutiques efficaces d’octréotide n’ont pas encore été atteintes.

Adénomes thyréotropes primitifs

Le traitement par Sandostatine L.P. doit débuter à la posologie de 20 mg toutes les 4 semaines pendant 3 mois. Il est conseillé de commencer le traitement par une courte période d’administration de Sandostatine par voie sous-cutanée afin de tester la tolérance et la réponse thérapeutique à l’octréotide.

La dose sera adaptée en fonction de la réponse de la TSH et des hormones thyroïdiennes.

Chez l’insuffisant rénal :

L’insuffisance rénale ne modifie pas l’exposition totale (AUC) à l’octréotide injecté en sous-cutanée. Il n’est donc pas nécessaire d’ajuster la dose de Sandostatine LP.

Chez l’insuffisant hépatique :

Lors d’une étude réalisée avec Sandostatine administrée par voie sous-cutanée et par voie intraveineuse, il a été montré que la capacité d’élimination pouvait être réduite chez les patients atteints de cirrhose, mais pas chez les patients atteints de stéatose hépatique. Dans certains cas, un ajustement de la dose est nécessaire chez des patients présentant une insuffisance hépatique.

Patients âgés :

Il a été montré dans une étude réalisée avec Sandostatine administrée par voie sous-cutanée qu’un ajustement de la dose n’était pas nécessaire chez des sujets âgés de 65 ans et plus. La modification des doses de Sandostatine L.P. n'apparaît donc pas nécessaire chez ces patients.

Enfants :

En raison de données limitées, l'utilisation de Sandostatine LP n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue à l'octréotide ou à l’un des excipients (voir rubrique 6.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Générales

L'instauration du traitement doit être réalisée sous la responsabilité de médecins spécialistes qualifiés.

Les adénomes hypophysaires sécrétant de l’hormone de croissance (acromégalie) ou autre type d’adénome peuvent parfois s’étendre entraînant des complications sévères (telles que des modifications du champ visuel). Il est donc important de suivre soigneusement les patients au niveau oculaire. En cas d’extension de l’adénome, d’autres alternatives thérapeutiques peuvent être envisagées.

Les bénéfices thérapeutiques d’une diminution du taux de l’hormone de croissance (GH) et de la normalisation des taux d’IGF1 chez les patientes acromégales peuvent potentiellement restaurer la fertilité. Il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception durant un traitement par octréotide et dans les 3 mois suivant son arrêt (voir rubrique 4.6).

Un contrôle de la fonction thyroïdienne doit être réalisé chez les patients traités au long cours par octréotide.

En cas de tumeur hypophysaire (acromégalie ou autre adénome) l'utilisation de l'octréotide ne dispense pas de la surveillance du volume tumoral.

Effets cardiovasculaires

Des cas fréquents de bradycardie ont été rapportés. Un ajustement de la posologie de médicaments tels que béta-bloquants, inhibiteurs des canaux calciques, ou substances agissant sur l’équilibre hydro-électrolytique peut être nécessaire.

Effets sur la vésicule biliaire

L’incidence de la formation de calculs biliaires sous traitement par Sandostatine s.c. est estimée à environ 15 à 30%. L’incidence dans la population générale est de 5 à 20%. Sandostatine LP n’augmente pas l’incidence de formation des lithiases vésiculaires chez des patients acromégales ou atteints de tumeurs endocrines gastro-entero-pancréatiques, traités au long cours, comparée à la forme s.c. Il est toutefois recommandé d'effectuer une échographie de la vésicule biliaire avant l’initiation du traitement par Sandostatine LP puis tous les 6 mois pendant le traitement. La présence de calculs chez les patients traités par Sandostatine est généralement asymptomatique ; les calculs symptomatiques doivent être traités soit par dissolution par des acides biliaires, soit chirurgicalement.

L'apparition d'une élévation franche et durable de la stéatorrhée justifie la prescription complémentaire d'extraits pancréatiques.

Tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques

Au cours du traitement des tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques, il existe de rares cas d’échappement au contrôle symptomatique par Sandostatine, avec une réapparition de symptômes sévères.

Métabolisme du glucose

L’octréotide peut altérer la glycorégulation en raison d’une action inhibitrice sur la GH, le glucagon et l’insuline. La tolérance post-prandiale au glucose peut être perturbée. Comme rapporté avec Sandostatine s.c., un état d’hyperglycémie persistant peut être induit par une administration chronique.

Sandostatine LP peut interférer avec le métabolisme du glucose et réduire les besoins en insuline chez le diabétique de type 1. Chez les patients non diabétiques et les patients présentant un diabète de type 2 avec des réserves en insuline partiellement intactes, l’administration de Sandostatine LP pourrait augmenter la glycémie post-prandiale. Aussi, il est recommandé de contrôler régulièrement la glycémie ainsi que le traitement antidiabétique.

Chez le patient avec insulinome, l’octréotide peut augmenter l’intensité et la durée de l’hypoglycémie. Ceci s’explique par le fait que l’octréotide inhibe de manière relativement plus importante l’hormone de croissance et la sécrétion de glucagon que l’insuline, et que la durée d’inhibition de l’insuline est plus courte.

Nutrition

Chez certains patients, l'octréotide peut diminuer l'absorption des lipides alimentaires.

Un taux diminué de vitamine B12 et un test de Schilling anormal ont été observés chez certains patients traités avec l'octréotide. Chez les patients ayant des antécédents de carence en vitamine B12, il est recommandé de contrôler le taux de vitamine B12 pendant le traitement par octréotide.

Ce médicament contient moins de 1 mmole (23 mg) de sodium par ml de solution (c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium »).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations nécessitant des précautions d’emploi :

+ Ciclosporine (voie orale) : baisse des concentrations circulantes de ciclosporine (diminution de son absorption intestinale). Augmentation des doses de ciclosporine sous contrôle des concentrations plasmatiques et réduction de la posologie après l’arrêt du traitement par l’octréotide.

+ Insuline, Antidiabétiques glitazones, Repaglinide et sulfamides hypoglycémiants :

Risque d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie : diminution ou augmentation des besoins en traitement antidiabétique, par diminution ou augmentation de la sécrétion de glucagon endogène.

Renforcer l’autosurveillance glycémique et adapter si besoin la posologie du traitement antidiabétique pendant le traitement par l’octréotide.

Selon des données limitées de la littérature, les analogues de la somatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique des produits métabolisés par le système enzymatique cytochrome P450, ce qui pourrait être lié à la suppression de l’hormone de croissance. Cet effet ne pouvant être exclu avec l’octréotide, les médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4 et possédant un faible index thérapeutique (ex : quinidine) doivent être utilisés avec prudence.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène lié à l’octréotide au cours de l’organogenèse.

Il existe un nombre très limité de grossesses exposées à l’octréotide. En conséquence, l’octréotide ne doit être utilisé au cours de la grossesse qu’en cas de stricte nécessité.

Allaitement

Il n’y a pas de données disponibles sur l’excrétion de l’octréotide dans le lait maternel. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, la prudence s’impose en cas d’administration de l’octréotide au cours de l’allaitement.

Fertilité

Dans une étude de fertilité chez le rat ont été notées des anomalies testiculaires chez les animaux mâles, ainsi que des anomalies modérées de la fécondité, de la gestation et de la croissance dans la descendance. Les effets sont en rapport avec l’activité physiopharmacologique exagérée du produit.

L’attention des patients traités devra donc être attirée sur les anomalies possibles de leur fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune donnée n’existe concernant un éventuel effet de Sandostatine sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables, les plus fréquemment rapportés avec l’octréotide sont des troubles gastro-intestinaux, des troubles du système nerveux (céphalées, étourdissements), des troubles hépato-biliaires, des troubles nutritionnels et du métabolisme.

Les effets indésirables les plus souvent rapportés dans les essais cliniques avec l’octréotide étaient des diarrhées, des douleurs abdominales, des nausées, des flatulences, des céphalées, une cholélithiase, une hyperglycémie et une constipation. D’autres effets indésirables ont été également rapportés comme des étourdissements, des douleurs localisées, des boues biliaires, des dysfonctionnements thyroïdiens (par exemple diminution de la TSH, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre), des selles molles, une altération de la tolérance au glucose, des vomissements, une asthénie et une hypoglycémie.

Dans de rares cas, les effets indésirables gastro intestinaux peuvent évoquer une occlusion intestinale aiguë avec distension abdominale progressive, douleur épigastrique sévère, sensibilité et défense abdominales.

Bien que l’excrétion de graisses dans les selles puisse être augmentée, il n’y a pas de preuve à ce jour que le traitement au long cours par l’octréotide puisse mener à une carence nutritionnelle en raison d’une malabsorption.

De très rares cas de pancréatite aiguë ont été rapportés ; en général, cet effet indésirable survient dans les premières heures ou les premiers jours du traitement par l’octréotide et se résout à l’arrêt du traitement. Par ailleurs, des cas de pancréatites dues à une lithiase biliaire ont été rapportés chez des patients traités au long cours par l’octréotide.

Des modifications de l'ECG ont été également observées chez des patients atteints d’acromégalie ou de tumeurs carcinoïdes, telles que: prolongement de l'intervalle QT, déviation axiale, repolarisation précoce, tension artérielle basse, transition R/S, onde R précoce et modifications non spécifiques du segment ST-T. La relation entre ces événements et le traitement par acétate d'octréotide n'a cependant pas été établie car de nombreux patients atteints d'acromégalie ou de tumeurs carcinoïdes présentent des troubles cardiaques associés (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables listés dans le Tableau 1, ci-dessous, ont été rapportés lors des études cliniques avec l’octréotide :

Les effets indésirables (tableau 1) sont classés par ordre décroissante de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10000 et < 1/1000) et très rare (< 1/10000), incluant les cas isolés. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 – Effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques.

Post-commercialisation

Les effets indésirables listés dans le tableau 2 ont été rapportés spontanément et il n’est pas toujours possible d’évaluer leur fréquence ou la relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.

Tableau 2 - Effets indésirables issus de la notification spontanée

4.9. Surdosage

Un nombre limité de surdosage avec Sandostatine LP a été observé. La posologie allait de 100 mg à 163 mg/ mois. Le seul effet indésirable rapporté a été des bouffées de chaleur.

Des cas de patients atteints de cancer recevant des doses de Sandostatine LP allant jusqu’à 60 mg/mois et jusqu’à 90 mg/2 semaines ont été rapportés. Ces doses ont été bien tolérées en général. Cependant les effets indésirables suivants ont été rapportés : mictions plus fréquentes, fatigue, dépression, anxiété et perte de concentration.

Le traitement du surdosage est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: HORMONE HYPOTHALAMIQUE.

Code ATC: H01CB02.

L'octréotide est un octapeptide de synthèse aux propriétés apparentées à celles de la somatostatine naturelle.

Isolée initialement au niveau de l'hypothalamus, la somatostatine inhibe la sécrétion de l'hormone de croissance (GH) ainsi que la libération d'hormone thyréotrope (TSH) stimulée par la TRH.

Au niveau du tractus digestif, les actions physiologiques de cette hormone sécrétée par les cellules D du pancréas sont principalement inhibitrices:

· sur les sécrétions endocrines pancréatiques: insuline, glucagon et polypeptide pancréatique;

· sur les sécrétions peptidergiques gastro-intestinales: gastrine, sécrétine, cholécystokinine, entéroglucagon, VIP, motiline;

· sur les sécrétions exocrines de l'estomac, de l'intestin, du pancréas et sur les sécrétions biliaires;

· sur la motricité gastro-intestinale et biliaire;

· sur le flux sanguin splanchnique.

L'acétate d'octréotide diffère de la somatostatine par:

· une action beaucoup plus prolongée et plus intense que celle de la somatostatine naturelle;

· une plus grande sélectivité vis-à-vis de la sécrétion de GH et de glucagon;

· l'absence d'effet rebond après administration, notamment au niveau de la GH chez l'acromégale.

Chez le patient acromégale, la SANDOSTATINE L.P., permettant l'administration espacée, à intervalles de 4 semaines, permet d'obtenir des concentrations sériques importantes d'octréotide, assurant une baisse significative de la GH et, normalement, chez la majorité des patients, des concentrations sériques d'IGF-1.

Chez la plupart des patients acromégales SANDOSTATINE LP réduit significativement les symptômes cliniques suivants: céphalées, transpiration, paresthésie, fatigue, douleur articulaire et syndrome du canal carpien.

Chez les patients acromégales non traités antérieurement ayant un adénome hypophysaire somatotrope, un traitement par SANDOSTATINE LP permet une réduction du volume tumoral supérieure à 20 % à 24 semaines de traitement chez une proportion significative de patients (44 % dans une étude non comparative et 55 % dans une étude comparative).

Il n'a pas été observé de phénomènes de tachyphylaxie chez les patients acromégales, après plusieurs mois d'administration.

Chez la plupart des patients porteurs de tumeur endocrine digestive, le traitement par Sandostatine L.P. assure une normalisation permanente des symptômes liés à l'affection sous-jacente. Les effets de l'octréotide sur différents types de tumeurs digestives sont les suivants:

Tumeurs carcinoïdes

L'administration d'octréotide peut entraîner une amélioration des symptômes, notamment des bouffées vasomotrices et de la diarrhée. Dans nombre de cas, cela s'accompagne d'une diminution des taux plasmatiques de sérotonine et de l'élimination urinaire d'acide 5-hydroxy-indole acétique.

Vipomes

Ces tumeurs ont pour caractéristiques biologiques une surproduction de peptide intestinal vasoactif (VIP).

Dans la plupart des cas, l'administration d'octréotide permet un soulagement de la diarrhée sécrétoire sévère qui caractérise cette affection, ce qui contribue à améliorer la qualité de vie des patients. Cela s'accompagne d'une amélioration des troubles électrolytiques associés (notamment de l'hypokaliémie), ce qui permet de suspendre les apports hydro électrolytiques par voies entérale et parentérale. Chez certains patients, les contrôles tomodensitométriques suggèrent un ralentissement ou un arrêt de l'expansion tumorale, voire une régression de la tumeur, notamment des métastases hépatiques. L'amélioration clinique s'accompagne généralement d'un abaissement des taux sériques de VIP qui peuvent même revenir dans les limites de la normale.

Glucagonomes

L'administration d'octréotide entraîne, dans la plupart des cas, une amélioration significative de l'exanthème migratoire nécrolytique qui est caractéristique de l'affection. L'octréotide n'a qu'un effet peu marqué sur le diabète léger fréquemment associé et, en règle générale, ne réduit pas les besoins en insuline ou en hypoglycémiants oraux. Chez les patients porteurs de glucagonomes, l'octréotide améliore la diarrhée, permettant ainsi un gain pondéral.

L'administration d'octréotide induit fréquemment une réduction immédiate des taux plasmatiques de glucagon, mais cet abaissement ne persiste généralement pas lors d'une administration prolongée, bien que l'amélioration de la symptomatologie se poursuive.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après une injection unique intramusculaire de Sandostatine L.P., la concentration sérique en octréotide atteint un pic dans l'heure qui suit l'administration, la surface sous ce pic n'étant pas supérieure à 0,5 % de l'aire sous la courbe (AUC) totale. La concentration diminue ensuite, avec une demi-vie de 2 à 3 heures, pour atteindre un niveau réduit d'octréotide, qui se maintient les 7 jours suivants.

Au 7^e jour en moyenne après l'injection, la concentration en octréotide s'élève à nouveau et atteint un plateau. Du 14^e au 42^e jour, cette concentration demeure pratiquement stable mais est dose-dépendante, d'environ 350 ng/l, 750 ng/l et 1 300 ng/l, pour des doses respectives de 10 mg, 20 mg et 30 mg. Après le 42^e jour, la concentration en octréotide diminue lentement. La concentration sérique en octréotide à l'état d'équilibre, atteinte après 3 injections à intervalles de 4 semaines, est supérieure (facteur de 1,6), par comparaison avec le plateau noté après la première injection. L'octréotide ne s'accumule pas dans l'organisme, comme le montre un suivi, jusqu'à 7 mois, d'injections de Sandostatine L.P. Les caractéristiques de la libération du produit demeurent identiques durant cette période.

La biodisponibilité relative de la forme L.P. versus la forme sous-cutanée est en moyenne de 50 % chez le patient pour les fortes doses (30 mg).

Sur la base de données obtenues avec la Sandostatine par voie sous-cutanée, le volume de distribution de l'octréotide est voisin de 20 l et la clairance totale de 160 ml/min. La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 65 %. La quantité d'octréotide liée aux hématies est négligeable.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité du principe actif

Toxicité aiguë: la toxicité aiguë de l'acétate d'octréotide a été étudiée chez plusieurs espèces animales par diverses voies d'administration. DL50 chez la souris: I.V. 72 mg/kg, s.c. 470 mg/kg; DL50 chez le rat: I.V. 18 mg/kg. Par ailleurs l'acétate d'octréotide a été bien toléré par le chien recevant jusqu'à 1 mg/kg en bolus I.V..

Toxicité chronique/cancérogénicité: des fibrosarcomes localisés au point d'injection (sous-cutanée) ont été observés, après 52 semaines, chez les rats mâles traités et, à un moindre degré, chez les animaux contrôlés. Ce phénomène, spécifique à l'espèce rat, a été attribué à l'irritation provoquée par les administrations répétées du solvant à caractère acide.

L'étude de cancérogenèse de 116 semaines chez le rat, par voie sous-cutanée, a révélé également des carcinomes utérins (dont l'incidence n'a atteint la significativité statistique qu'à la plus forte dose testée de 1,25 mg/kg/j) qui ont été attribués à un déséquilibre hormonal spécifique à l'espèce rat et non extrapolable à l'homme.

Mutagénicité/fonction de reproduction: l'acétate d'octréotide ne présente pas de potentiel mutagène, pas plus qu'embryotoxique ou tératogène.

Dans une étude de fertilité chez le rat ont été notées des anomalies testiculaires chez les animaux mâles, ainsi que des anomalies modérées de la fécondité, de la gestation et de la croissance dans la descendance. Les effets sont en rapport avec l'activité physiopharmacologique exagérée du produit.

Toxicité de la forme Sandostatine L.P.

L'injection I.M. de 2,5 mg d'acétate d'octréotide dans 50 mg de microsphères, toutes les 4 semaines, pendant 21 semaines a été bien tolérée. La seule observation histopathologique a été une myosite granulomateuse réversible au point d'injection. La biodégradation des microsphères s'est révélée complète 75 jours après une injection I.M. unique chez le lapin ou le rat.

Les microsphères sont dépourvues de potentiel mutagène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poly (D,L lactide-co-glycolide), mannitol.

Composition du solvant: carmellose sodique, mannitol, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

La suspension doit être injectée seule, sans dilution avec d'autres produits.

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution: 3 ans.

Après reconstitution: la suspension doit être administrée immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver entre + 2ºC et + 8ºC (au réfrigérateur).

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Ce médicament peut être conservé à une température ne dépassant pas +25°C et dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière au maximum 24 heures avant l'injection.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

La poudre est présentée en flacon de verre de 5 ml, fermé par un bouchon de caoutchouc scellé par une capsule d'aluminium.

Le solvant de mise en suspension de la poudre se présente en seringue de verre préremplie fermée par 2 bouchons de caoutchouc (1 à l'avant et 1 côté piston).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La suspension de Sandostatine L.P. doit être préparée immédiatement avant son administration.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA SAS

2-4, rue Lionel Terray

92500 Rueil-Malmaison

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 365 109-2: poudre en flacon (verre) et 2,5 ml de solvant en seringue préremplie (verre) avec 2 aiguilles.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.