RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 31/01/2014
LEVETIRACETAM ZYDUS 1000 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Lévétiracétam.................................................................................................................................. 1000 mg
Pour un comprimé pelliculé
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
LEVETIRACETAM ZYDUS est indiqué en association :
· dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez ladulte, ladolescent, lenfant et le nourrisson à partir de 1 mois présentant une épilepsie ;
· dans le traitement des crises myocloniques de ladulte et de ladolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile ;
· dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de ladulte et de ladolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.
4.2. Posologie et mode d'administration
En monothérapie pour adulte et adolescent à partir de 16 ans
La dose initiale recommandée est de 250 mg 2 fois par jour, elle doit être augmentée après 2 semaines à la dose thérapeutique de 500 mg 2 fois par jour. La dose peut être augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jour toutes les 2 semaines en fonction de la réponse clinique. La dose maximale est de 1500 mg 2 fois par jour.
Traitement en association pour adulte (≥ 18 ans) et adolescent (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus
La dose thérapeutique initiale est de 500 mg 2 fois par jour. Cette dose peut être débutée dès le premier jour de traitement.
En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose quotidienne peut être augmentée jusquà 1500 mg 2 fois par jour. Les augmentations et diminutions posologiques peuvent se faire par paliers de 500 mg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.
Populations particulières
Sujet âgé (65 ans et plus)
Un ajustement de la dose est recommandé chez les sujets âgés présentant une altération de la fonction rénale (voir "Insuffisance rénale" ci-après).
Insuffisance rénale
La dose quotidienne doit être adaptée d'après la fonction rénale.
Pour ladulte, utiliser le tableau ci-dessous et ajuster la posologie comme indiqué. Il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (CLcr) du patient en ml/min. La CLcr en ml/min peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl), chez ladulte et ladolescent de plus de 50 kg selon la formule suivante :
[>140-âge (années)] x poids (kg)
CLcr (ml/min) = ------------------------------------------- (x 0,85 pour les femmes)
72 x créatinine sérique (mg/dl)
Ensuite, la clairance de la créatinine est ajustée à la surface corporelle comme suit : CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------- x 1,73
Surface corporelle (m2)
Adaptation posologique chez ladulte et ladolescent pesant plus de 50 kg ayant une insuffisance rénale :
Groupe |
Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2) |
Posologie et fréquence dadministration |
Fonction rénale normale |
> 80 |
500 à 1 500 mg 2 fois par jour |
Insuffisance rénale légère |
50-79 |
500 à 1 000 mg 2 fois par jour |
Insuffisance rénale modérée |
30-49 |
250 à 750 mg 2 fois par jour |
Insuffisance rénale sévère |
< 30 |
250 à 500 mg 2 fois par jour |
Insuffisance rénale terminale sous dialyse(1) |
- |
500 à 1 000 mg une fois par jour(2) |
(1) Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour du traitement par lévétiracétam.
(2) Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 250 à 500 mg est recommandée.
Chez lenfant insuffisant rénal, la dose de lévétiracétam doit être ajustée selon la fonction rénale car la clairance du lévétiracétam est dépendante de celle-ci. Cette recommandation se base sur une étude chez ladulte insuffisant rénal.
La CLcr en ml/min/1,73 m² peut être estimée à partir de la détermination de la créatinine sérique (mg/dl), chez le jeune adolescent, lenfant et le nourrisson, en utilisant la formule suivante (formule de Schwartz) :
Taille (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------
Créatinine sérique (mg/dl)
ks = 0,45 chez le nourrisson né à terme et jusquà 1 an ; ks = 0,55 chez lenfant de moins de 13 ans et chez ladolescente ; ks = 0,7 chez ladolescent
Adaptation posologique chez le nourrisson, lenfant et ladolescent pesant moins de 50 kg atteint dinsuffisance rénale :
Groupe |
Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m²) |
Dose et fréquence (1) |
|
Nourrissons de 1 à moins de 6 mois |
Nourrissons de 6 à 23 mois, enfants et adolescents pesant moins de 50 kg |
||
Fonction rénale normale |
> 80 |
7 à 21 mg/kg (0,07 à 0,21 ml/kg) 2 fois par jour |
10 à 30 mg/kg (0,10 à 0,30 ml/kg) 2 fois par jour |
Insuffisance rénale légère |
50-79 |
7 à 14 mg/kg (0,07 à 0,14 ml/kg) 2 fois par jour |
10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) 2 fois par jour |
Insuffisance rénale modérée |
30-49 |
3,5 à 10,5 mg/kg (0,035 à 0,105 ml/kg) 2 fois par jour |
5 à 15 mg/kg (0,05 à 0,15 ml/kg) 2 fois par jour |
Insuffisance rénale sévère |
< 30 |
3,5 à 7 mg/kg (0,035 à 0,07 ml/kg) 2 fois par jour |
5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) 2 fois par jour |
Patients atteints dinsuffisance rénale au stade terminal sous dialyse |
-- |
7 à 14 mg/kg (0,07 à 0,14 ml/kg) une fois par jour(2),(4) |
10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) une fois par jour(3), (5) |
(1) Lévétiracétam, solution buvable doit être utilisée pour les doses inférieures à 250 mg ainsi que pour les patients ne pouvant pas avaler de comprimé.
(2) Une dose de charge de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) est recommandée le premier jour de traitement par
lévétiracétam.
(3) Une dose de charge de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) est recommandée le premier jour de traitement par lévétiracétam.
(4) Après dialyse, une dose supplémentaire de 3,5 à 7 mg/kg (0,035 à 0,07 ml/kg) est recommandée.
(5) Après dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) est recommandée.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose nest nécessaire chez le patient atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée. Chez le patient atteint d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut sous-estimer linsuffisance rénale. Par conséquent, une réduction de 50 % de la dose quotidienne dentretien est recommandée en cas de clairance de la créatinine < 60 ml/min/1,73 m2.
Population pédiatrique
Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et le dosage les plus adaptés en fonction de lâge, du poids et de la dose.
La forme comprimé nest pas adaptée à lutilisation chez le nourrisson ou lenfant de moins de six ans. Lévétiracétam, solution buvable est la forme pharmaceutique adaptée à lutilisation dans cette population. De plus, les dosages disponibles en comprimé ne sont pas appropriés au traitement initial des enfants pesant moins de 25 kg, aux patients ne pouvant pas avaler de comprimé ou à ladministration de doses inférieures à 250 mg. Dans tous ces cas, lévétiracétam, solution buvable doit être utilisée.
En monothérapie
La sécurité et lefficacité de LEVETIRACETAM ZYDUS chez lenfant et ladolescent de moins de 16 ans nont pas été établies en monothérapie.
Il ny a pas de donnée disponible.
Traitement en association chez le nourrisson de 6 à 23 mois, lenfant (2 à 11 ans) et ladolescent (12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg
Lévétiracétam, solution buvable est la forme à utiliser de préférence chez les nourrissons et les enfants de moins de 6 ans.
La dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg 2 fois par jour.
En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusquà 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations et diminutions de doses ne doivent pas dépasser 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 semaines. La dose minimale efficace doit être utilisée.
La posologie chez lenfant de 50 kg ou plus est la même que chez ladulte.
Recommandations posologiques chez le nourrisson à partir de 6 mois, lenfant et ladolescent :
Poids |
Dose initiale : 10 mg/kg 2 fois par jour |
Dose maximale : 30 mg/kg 2 fois par jour |
6 kg (1) |
60 mg (0,6 ml) 2 fois par jour |
180 mg (1,8 ml) 2 fois par jour |
10 kg (1) |
100 mg (1 ml) 2 fois par jour |
300 mg (3 ml) 2 fois par jour |
15 kg (1) |
150 mg (1,5 ml) 2 fois par jour |
450 mg (4,5 ml) 2 fois par jour |
20 kg (1) |
200 mg (2 ml) 2 fois par jour |
600 mg (6 ml) 2 fois par jour |
25 kg |
250 mg 2 fois par jour |
750 mg 2 fois par jour |
À partir de 50 kg (2) |
500 mg 2 fois par jour |
1 500 mg 2 fois par jour |
(1) Les enfants de 25 kg ou moins doivent de préférence initier le traitement avec lévétiracétam 100 mg/ml, solution buvable.
(2) La posologie chez lenfant et ladolescent de 50 kg ou plus est la même que chez ladulte.
Traitement en association chez le nourrisson âgé de 1 mois à moins de 6 mois
La solution buvable est la forme à utiliser chez le nourrisson.
Mode dadministration
Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide et peuvent être pris au cours ou en dehors des repas. La posologie quotidienne sera administrée en deux prises égales.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Conformément à la pratique clinique usuelle, larrêt éventuel du traitement par LEVETIRACETAM ZYDUS doit être réalisé de manière progressive (par exemple, chez ladulte et ladolescent de plus de 50 kg : diminution de 500 mg 2 fois par jour, toutes les deux à quatre semaines ; chez le nourrisson de plus de 6 mois, lenfant et ladolescent pesant moins de 50 kg : diminution de dose ne devant pas dépasser 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 semaines ; chez le nourrisson (moins de 6 mois) : diminution de dose ne devant pas dépasser 7 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines).
Insuffisance rénale
Ladministration de LEVETIRACETAM ZYDUS à linsuffisant rénal peut nécessiter une adaptation de la dose. Chez le patient atteint dinsuffisance hépatique sévère, lévaluation de la fonction rénale est recommandée avant de déterminer la dose à administrer (voir rubrique 4.2).
Suicide
Des cas de suicide, tentative de suicide, idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques (y compris le lévétiracétam). Une méta-analyse des essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des médicaments antiépileptiques a montré une légère augmentation du risque de pensées et comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque nest pas connu.
Par conséquent, les patients présentant des signes de dépression et/ou des idées et comportements suicidaires devront être surveillés et un traitement approprié devra être envisagé. Il devra être recommandé aux patients (et à leur personnel soignant) de demander un avis médical si des signes de dépression et/ou des idées et comportements suicidaires surviennent.
Population pédiatrique
La forme comprimé nest pas adaptée aux nourrissons et aux enfants de moins de 6 ans.
Les données disponibles chez lenfant ne suggèrent pas deffet sur la croissance et la puberté. Toutefois, des effets à long terme chez lenfant sur lapprentissage, le développement intellectuel, la croissance, les fonctions endocrines, la puberté et la capacité à avoir des enfants demeurent inconnus.
La tolérance et lefficacité du lévétiracétam nont pas été complètement établies chez le nourrisson âgé de moins dun an ayant une épilepsie. Seulement 35 nourrissons de moins de 1 an ayant une épilepsie partielle ont été exposés au cours des essais cliniques, parmi eux 13 étaient âgés de moins de 6 mois.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études cliniques menées chez ladulte montrent que lévétiracétam ne modifie pas les concentrations plasmatiques des autres médicaments antiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, gabapentine et primidone) et que ceux-ci nont pas dinfluence sur la pharmacocinétique du lévétiracétam.
Comme chez ladulte, il na pas été mis en évidence dinteraction médicamenteuse cliniquement significative chez des enfants recevant jusquà 60 mg/kg/jour de lévétiracétam.
Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez des enfants et adolescents épileptiques (de 4 à 17 ans) a confirmé que le traitement en association par le lévétiracétam administré par voie orale ninfluence pas les concentrations sériques à létat déquilibre de la carbamazépine et du valproate administrés de façon concomitante. Toutefois, des données suggèrent une augmentation de la clairance du lévétiracétam de 20 % chez les enfants prenant des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques. Aucun ajustement posologique nest nécessaire.
Probénécide
Le probénécide (500 mg quatre fois par jour), inhibiteur de la sécrétion tubulaire rénale, sest avéré inhiber la clairance rénale du métabolite principal mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration de ce métabolite reste faible. Il est prévisible que dautres médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active puissent également réduire la clairance rénale du métabolite. Leffet du lévétiracétam sur le probénécide na pas été étudié et leffet du lévétiracétam sur dautres médicaments sécrétés activement comme les A.I.N.S., les sulfonamides et le méthotrexate est inconnu.
Contraceptifs oraux et autres interactions pharmacocinétiques
Le lévétiracétam à la dose de 1000 mg par jour na pas modifié la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthynilestradiol et lévonorgestrel) ; les paramètres endocriniens (hormone lutéinisante et progestérone) nont pas été modifiés. Le lévétiracétam à la dose de 2000 mg par jour na pas modifié la pharmacocinétique de la digoxine et de la warfarine ; les temps de prothrombine nont pas été modifiés. Ladministration concomitante avec la digoxine, les contraceptifs oraux et la warfarine na pas modifié la pharmacocinétique du lévétiracétam.
Anti-acides
Aucune donnée concernant linfluence des anti-acides sur labsorption du lévétiracétam nest disponible.
Laxatif
Des cas isolés de diminution de lefficacité du lévétiracétam ont été rapportés lorsque le laxatif osmotique macrogol a été administré de façon concomitante à la prise orale de lévétiracétam. Cest pourquoi le macrogol ne doit pas être pris par voie orale pendant 1 heure avant et 1 heure après la prise de lévétiracétam.
Nourriture et alcool
Limportance de labsorption du lévétiracétam na pas été modifiée par la consommation daliments, mais le taux dabsorption a été légèrement réduit.
Aucune donnée nest disponible quant à linteraction du lévétiracétam et de lalcool.
Il ny a pas de données adéquates sur lutilisation de lévétiracétam chez la femme enceinte. Les études chez lanimal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez lhomme est inconnu.
Sauf en cas de réelle nécessité, LEVETIRACETAM ZYDUS nest pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer nutilisant pas de contraception.
Comme avec dautres médicaments antiépileptiques, des changements physiologiques pendant la grossesse peuvent affecter la concentration en lévétiracétam. Une diminution des concentrations plasmatiques en lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cette diminution est plus prononcée pendant le troisième trimestre (jusquà 60 % de la concentration de base avant grossesse). Une prise en charge clinique appropriée des femmes enceintes traitées par le lévétiracétam devra être assurée. Larrêt des traitements anticomitiaux peut entraîner une aggravation de la maladie, qui peut être préjudiciable à la mère et au ftus.
Allaitement
Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, lallaitement nest pas recommandé. Toutefois, si un traitement par le lévétiracétam est nécessaire pendant lallaitement, le rapport bénéfice/risque du traitement devra être évalué en considérant limportance de lallaitement.
Fécondité
Aucun impact sur la fertilité na été détecté lors des études sur lanimal (voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique nest disponible, le risque potentiel pour lhomme est inconnu.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines nont pas été étudiés.
En raison de la possibilité de différences individuelles en matière de sensibilité, certains patients sont susceptibles de présenter, particulièrement en début de traitement ou après une augmentation de la dose, une somnolence ou dautres symptômes impliquant le système nerveux central. Il est donc recommandé à ces patients dêtre prudents lors de lexécution de tâches délicates telles que la conduite dun véhicule ou lutilisation de machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ou de ne pas utiliser de machines tant quil na pas été établi que leurs capacités pour de telles activités ne sont pas affectées.
Le profil des événements indésirables présenté ci-dessous est basé sur lanalyse de lensemble des essais cliniques contrôlés versus placebo réalisés dans toutes les indications, soit un total de 3416 patients traités par lévétiracétam. Ces données sont complétées par celles de lutilisation du lévétiracétam dans les études correspondantes de suivi en ouvert, ainsi que par celles issues de la surveillance après commercialisation. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés ont été : rhinopharyngite, somnolence, céphalée, fatigue et sensation vertigineuse. Le profil de tolérance du lévétiracétam est généralement similaire au sein des différentes classes dâge (adultes et patients pédiatriques) et pour toutes les indications approuvées dans lépilepsie.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adulte, adolescent, enfant et nourrisson de plus de 1 mois) et depuis la commercialisation sont présentés par classe-organe et par fréquence, dans le tableau ci-dessous. La fréquence est définie de la façon suivante : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (> 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1 000 à < 1/100) ; rare (> 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).
MedDRA SOC |
Catégories de fréquence |
|||
Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
|
Infections et infestations |
Rhinopharyngite |
|
|
Infection |
Affections hématologiques et du système lymphatique |
|
|
Thrombocytopénie, leucopénie |
Pancytopénie, neutropénie, agranulocytose |
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
|
Anorexie |
Perte de poids, prise de poids |
|
Affections psychiatriques |
|
Dépression, hostilité/agressivité, anxiété, insomnie, nervosité/irritabilité |
Tentative de suicide, idée suicidaire, trouble psychotique, trouble du comportement, hallucination, colère, état confusionnel, attaque de panique, labilité émotionnelle/sautes dhumeur, agitation |
Suicide, trouble de la personnalité, trouble de la pensée |
Affections du système nerveux |
Somnolence, céphalée |
Convulsion, trouble de léquilibre, sensation vertigineuse, léthargie, tremblement |
Amnésie, trouble de la mémoire, trouble de la coordination /ataxie, paresthésie, trouble de lattention |
Choréoathétose, dyskinésie, hyperkinésie |
Affections oculaires |
|
|
Diplopie, vision trouble |
|
Affections de loreille et du labyrinthe |
|
Vertige |
|
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
|
Toux |
|
|
Affections gastro-intestinales |
|
Douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, vomissement, nausée |
|
Pancréatite |
Affections hépatobiliaires |
|
|
Anomalies des tests de la fonction hépatique |
Insuffisance hépatique, hépatite |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
|
Eruption cutanée |
Alopécie, eczéma, prurit |
Nécrolyse épidermique toxique syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe |
Affections musculo- squelettiques et systémiques |
|
|
Faiblesse musculaire, myalgie |
|
Troubles généraux et anomalies au site dadministration |
|
Asthénie/fatigue |
|
|
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures |
|
|
Blessure |
|
Description deffets indésirables sélectionnés
Le risque danorexie est plus important lors de la co-administration de topiramate et de lévétiracétam.
Dans plusieurs cas dalopécie, une régression a été observée à larrêt du lévétiracétam. Une aplasie médullaire a été identifiée dans quelques cas de pancytopénie.
Population pédiatrique
Chez les patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans, un total de 190 patients a été traité par le lévétiracétam au cours détudes contrôlées versus placebo et détudes de suivi en ouvert. Soixante (60) de ces patients ont été traités par le lévétiracétam au cours détudes contrôlées versus placebo. Chez les patients âgés de 4 à 16 ans, un total de 645 patients a été traité par le lévétiracétam au cours détudes contrôlées versus placebo et détudes de suivi en ouvert. 233 de ces patients ont été traités par le lévétiracétam au cours des études contrôlées versus placebo. Les données au sein de ces deux tranches dâges pédiatriques sont complétées par la surveillance de lutilisation du lévétiracétam après commercialisation.
Le profil de tolérance du lévétiracétam est généralement similaire au sein des différentes tranches dâge et dans toutes les indications approuvées dans lépilepsie. Les résultats de tolérance des patients pédiatriques suivis dans les études cliniques contrôlées versus placebo sont comparables au profil de tolérance du lévétiracétam chez les adultes, à lexception des effets indésirables comportementaux et psychiatriques qui sont plus fréquents chez les enfants que chez les adultes. Chez les enfants et les adolescents âgés de 4 à 16 ans, les vomissements (très fréquents 11,2 %), lagitation (fréquent 3,4 %), les sautes dhumeur (fréquent 2,1 %), la labilité émotionnelle (fréquent 1,7 %), lagressivité (fréquent 8,2 %), le comportement anormal (fréquent, 5,6 %) et la léthargie (fréquent 3,9 %) ont été rapportés plus fréquemment que dans les autres classes dâge ou que dans le profil de tolérance général.
Chez les nourrissons et les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans, lirritabilité (très fréquent 11,7 %) et le troubles de la coordination (fréquent 3,3 %) ont été rapportés plus fréquemment que dans les autres classes dâge ou que dans le profil de tolérance général.
Une étude de tolérance dans la population pédiatrique, étude de non infériorité, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a permis dévaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques de lévétiracétam chez les enfants de 4 à 16 ans ayant des crises partielles. Il a été conclu que lévétiracétam nétait pas différent (non inférieur) du placebo pour la modification du score Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite dans la population per protocole par rapport au score à linclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementale et émotionnelle ont indiqué une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par lévétiracétam, selon une mesure standardisée et systématique utilisant un instrument validé, la Child Behavior CheckList dAchenbach (CBCL).
Cependant, les sujets traités par lévétiracétam dans létude de suivi à long terme en ouvert nont pas présenté, en moyenne, daltération des fonctions comportementale et émotionnelle, en particulier, les mesures du comportement agressif nont pas montré daggravation par rapport aux valeurs à linclusion.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Somnolence, agitation, agressivité, diminution du niveau de conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés lors de surdosage avec lévétiracétam.
Conduite à tenir en cas de surdosage
Après un surdosage important, des vomissements peuvent être provoqués ou un lavage gastrique réalisé. Il nexiste aucun antidote spécifique du lévétiracétam. Le traitement du surdosage sera symptomatique et pourra comporter une hémodialyse. Le taux délimination par dialyse est de 60 % pour le lévétiracétam et de 74 % pour le métabolite principal.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiépileptique, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX14.
Le principe actif, le lévétiracétam, est un dérivé de la pyrrolidone (le S-énantiomère de lacétamide D- éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine), chimiquement non apparenté aux substances actives anticomitiales existantes.
Mécanisme daction
Le mécanisme daction du lévétiracétam nest pas complètement élucidé mais semble être différent des mécanismes daction des médicaments antiépileptiques existants. Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmission normale.
Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intra- neuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réserves intra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement leffet inhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et GLYCINergiques. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et lexcrétion cellulaire des neurotransmetteurs. Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré daffinité pour la protéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance de protection contre les crises dans le modèle dépilepsie des souris audiogènes. Cette découverte suggère que linteraction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanisme daction antiépileptique du médicament.
Effets pharmacodynamiques
Le lévétiracétam induit une protection contre les crises sur un grand nombre de modèles animaux de convulsions de type partielles et primaires généralisées sans avoir un effet proconvulsivant. Le métabolite principal est inactif. Chez lhomme, une activité dans les épilepsies partielles et généralisées (décharge épileptiforme/réponse photoparoxystique) a confirmé le large spectre du profil pharmacologique du lévétiracétam.
Efficacité et sécurité clinique
En association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire de ladulte, ladolescent, lenfant et le nourrisson de plus de 1 mois épileptique.
Chez ladulte, lefficacité du lévétiracétam a été démontrée dans trois études double aveugle contrôlées versus placebo aux doses de 1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg par jour, répartis en deux prises sur une durée de traitement allant jusquà 18 semaines. Dans une analyse poolée, le pourcentage de patients atteignant une réduction de 50 % ou plus de la fréquence des crises partielles par semaine par rapport à la valeur de base à dose stable (12/14 semaines) était de 27,7 %, 31,6 % et 41,3 % pour les patients traités respectivement par 1000, 2000 ou 3000 mg de lévétiracétam et de 12,6 % pour les patients sous placebo.
Population pédiatrique
Chez les enfants (de 4 à 16 ans), lefficacité du lévétiracétam a été établie lors dune étude en double aveugle contrôlée versus placebo incluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, les patients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour (répartis en 2 prises).
44,6 % des patients traités par lévétiracétam et 19,6 % des patients sous placebo ont présenté une réduction de 50 % ou plus par rapport à la valeur de base de la fréquence des crises partielles par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 11,4 % des patients étaient libres de crise depuis au moins 6 mois et 7,2 % des patients depuis au moins un an.
Chez les jeunes enfants (de 1 mois à moins de 4 ans), lefficacité du lévétiracétam a été établie au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant 116 patients avec une durée de traitement de 5 jours. Au cours de cette étude, les patients ont reçu une dose quotidienne de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ou 50 mg/kg de solution buvable, en suivant le plan de titration indiqué pour leur âge. Dans cette étude, une dose de 20 mg/kg/jour allant jusquà 40 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons dun mois à moins de six mois et une dose de 25 mg/kg/jour allant jusquà 50 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons et les enfants de 6 mois à moins de 4 ans. La dose quotidienne totale a été administrée en deux prises par jour.
Le critère principal defficacité a été le taux de patients répondeurs (pourcentage de patients présentant une réduction de la fréquence quotidienne moyenne des crises partielles supérieure ou égale à 50 %, par rapport à la période de référence) évalué par une lecture centralisée en aveugle sur une vidéo-EEG de 48 heures. Lanalyse de lefficacité a porté sur 109 patients ayant eu au moins une vidéo-EEG de 24 heures pendant la période de référence et pendant la période dévaluation. 43,6 % des patients traités par le lévétiracétam et 19,6 % des patients sous placebo ont été considérés comme répondeurs. Les résultats sont concordants dans tous les groupes dâge. Lors de la poursuite du traitement à long terme, 8,6 % des patients étaient libres de crise pendant au moins 6 mois et 7,8 % pendant au moins 1 an.
Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée.
Lefficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au cours dun essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupes parallèles, versus carbamazépine à libération prolongée (LP) chez 576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles non provoquées ou seulement des crises généralisées tonico-cloniques. Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine LP 400-1200 mg/jour ou lévétiracétam 1000-3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusquà 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique.
73,0 % des patients sous lévétiracétam et 72,8 % des patients traités par carbamazépine LP ont été libres de crise pendant 6 mois ; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0,2 % (IC 95 % : -7,8 8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56,6 % et 58,5 % des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine LP respectivement).
Dans une étude correspondant à la pratique clinique, chez un nombre limité de patients répondeurs au lévétiracétam utilisé en association (36 patients adultes sur 69), les antiépileptiques associés ont pu être arrêtés.
En association dans le traitement des crises myocloniques de ladulte et de ladolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile.
Lefficacité du lévétiracétam a été établie lors dune étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus souffrant dépilepsie généralisée idiopathique et présentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. La majorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile.
Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de 3000 mg/jour répartis en deux prises.
58,3 % des patients traités par lévétiracétam et 23,3 % des patients sous placebo ont présenté au moins une réduction de 50 % du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 28,6 % des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21,0 % étaient libres de crises myocloniques pendant au moins un an.
En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de ladulte et de ladolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.
Lefficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité denfants souffrant dépilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques ( épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie- absences de ladolescent, épilepsies-absences de lenfant, épilepsie avec crises Grand-mal du réveil).
Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour ladulte et ladolescent et de 60 mg/kg/jour chez lenfant répartis en 2 prises.
72,2 % des patients traités par le lévétiracétam et 45,2 % des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50 % ou plus par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4 % des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5 % pendant au moins un an.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Du fait de l'absorption complète et linéaire du lévétiracétam, les taux plasmatiques du produit peuvent être prédits à partir de la dose orale exprimée en mg/kg de poids corporel. Il nest donc pas nécessaire de surveiller les taux plasmatiques du lévétiracétam.
Une corrélation significative entre les concentrations salivaire et plasmatique a été montrée chez ladulte et lenfant (rapport des concentrations salivaire/plasmatique de 1 à 1,7 pour la forme comprimé et 4 heures après ladministration pour la solution buvable).
Adultes et adolescents
Absorption
Le lévétiracétam est rapidement absorbé après administration orale. La biodisponibilité orale absolue est proche de 100 %.
Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1,3 heure après la prise. Létat déquilibre est obtenu après 2 jours dun schéma dadministration biquotidienne.
Les concentrations maximales (Cmax) sont généralement égales à 31 et 43 μg/ml après respectivement une dose unique de 1000 mg et une dose répétée de 1000 mg 2 fois par jour.
Lampleur de labsorption est indépendante de la dose et nest pas modifiée par les aliments.
Distribution
Aucune donnée concernant la distribution tissulaire n'est disponible chez l'homme.
Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal, ne se lient de façon significative aux protéines plasmatiques (< 10 %).
Le volume de distribution du lévétiracétam est denviron 0,5 à 0,7 l/kg, une valeur proche de celui de leau échangeable.
Biotransformation
Le lévétiracétam nest pas métabolisé de façon importante chez lhomme. La voie métabolique principale (24 % de la dose) consiste en une hydrolyse enzymatique du groupe acétamide. La production du métabolite principal, ucb L057, est indépendante des isoformes du cytochrome P450 hépatique. Lhydrolyse du groupe acétamide a pu être mesurée au niveau dun grand nombre de tissus, y compris les cellules sanguines. Le métabolite ucb L057 est pharmacologiquement inactif.
Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. Lun obtenu par hydroxylation du cycle pyrrolidone (1,6 % de la dose), et lautre par louverture du cycle pyrrolidone (0,9 % de la dose). Les autres composés, non identifiés, nont représenté que 0,6 % de la dose.
In vivo, aucune interconversion énantiomérique na été mise en évidence pour le lévétiracétam ou pour son métabolite principal.
In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal nont pas montré dinhibition des activités des isoformes du cytochrome P450 hépatique (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) de lenzyme glucuronyl transférase (UGT1A1 et UGT1A6) et de lhydroxylase époxyde. En outre, in vitro le lévétiracétam naffecte pas la glucuronidation de lacide valproïque.
Sur les hépatocytes humains en culture, le lévétiracétam a peu ou pas deffet sur le CYP1A2, SULTIE1 ou UGTIA1. Le lévétiracétam a causé une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4. Les données in vitro et les données dinteraction in vivo sur les contraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine montrent quaucune induction enzymatique significative nest attendue in vivo. En conséquence, une éventuelle interaction de LEVETIRACETAM ZYDUS avec dautres molécules ou vice versa est peu probable.
Elimination
La demi-vie plasmatique chez ladulte est de 7 ± 1 heures et ne varie pas avec la dose, la voie dadministration ou la répétition des doses. La clairance corporelle totale moyenne est de 0,96 ml/min/kg.
La principale voie délimination est urinaire, représentant environ 95 % de la dose (avec environ 93 % de la dose éliminée en 48 heures). Lélimination par voie fécale ne représente que 0,3 % de la dose. Lélimination urinaire cumulative du lévétiracétam et de son métabolite principal représente respectivement 66 % et 24 % de la dose au cours des 48 premières heures.
La clairance rénale du lévétiracétam et de lucb L057 est respectivement de 0,6 et 4,2 ml/min/kg, ce qui indique que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire suivie dune réabsorption tubulaire, et que le métabolite principal est également éliminé par sécrétion tubulaire active en sus dune filtration glomérulaire. Lélimination du lévétiracétam est corrélée à la clairance de la créatinine.
Sujet âgé
Chez le sujet âgé, la demi-vie est augmentée denviron 40 % (10 à 11 heures), ce qui s'explique par la diminution de la fonction rénale dans cette population (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son métabolite principal est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé dajuster la dose quotidienne dentretien de LEVETIRACETAM ZYDUS en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2).
Chez les sujets adultes anuriques ayant une insuffisance rénale au stade terminal, la demi-vie a été denviron 25 heures entre les séances de dialyse et de 3,1 heures lors des séances de dialyse. Lélimination fractionnelle du lévétiracétam a été de 51 % au cours dune séance classique de dialyse de 4 heures.
Insuffisance hépatique
Chez le sujet atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée, il ny a eu aucune modification significative de la clairance du lévétiracétam. Chez la plupart des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam a été réduite de plus de 50 % en raison dune insuffisance rénale associée (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
Enfant (4 à 12 ans)
Après administration dune dose orale unique (20 mg/kg) à des enfants épileptiques (de 6 à 12 ans), la demi-vie du lévétiracétam a été de 6,0 heures. La clairance corporelle apparente, ajustée sur le poids, a été supérieure denviron 30 % à celle des adultes épileptiques.
Après administration répétée dune dose par voie orale (20 à 60 mg /kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), le lévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration plasmatique était obtenu 0,5 à 1 heure après administration. Des augmentations linéaires et proportionnelles à la dose étaient observées pour le pic de concentration plasmatique et laire sous la courbe. La demi-vie délimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelle apparente était de 1,1 ml/min/kg.
Nourrisson et enfant (de 1 mois à 4 ans)
Après administration unique dune dose (20 mg/kg) de solution buvable à 100 mg/ml à des enfants épileptiques (âgés de 1 mois à 4 ans), le lévétiracétam était rapidement absorbé et le pic de concentration plasmatique était observé approximativement une heure après ladministration. Les résultats pharmacocinétiques indiquaient que la demi-vie était plus courte (5,3 heures) que chez ladulte (7,2 heures) et la clairance apparente plus rapide (1,5 ml/min/kg) que chez ladulte (0,96 ml/min/kg).
Dans lanalyse pharmacocinétique de population réalisée chez des patients de 1 mois à 16 ans, le poids corporel sest révélé significativement corrélé à la clairance apparente (augmentation de la clairance parallèle à laugmentation du poids corporel) et au volume apparent de distribution. Lâge aussi a eu une influence sur ces deux paramètres. Cet effet était prononcé pour les enfants les plus jeunes, a diminué avec lavancée en âge, pour devenir négligeable vers 4 ans.
Dans les deux analyses pharmacocinétiques de population, il a été observé une augmentation denviron 20 % de la clairance apparente du lévétiracétam lorsquil a été co-administré à un anti- épileptique inducteur enzymatique.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables pouvant avoir une pertinence en clinique, bien que nayant pas été observés dans les études cliniques mais rapportés chez le rat, et dans une moindre proportion chez la souris, à des niveaux dexposition identiques à ceux utilisés chez lhomme, étaient des modifications hépatiques indiquant une réponse dadaptation comme augmentation du poids, hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse et élévation des enzymes hépatiques dans le plasma.
Aucun effet indésirable na été observé chez le rat mâle ou femelle sur la fertilité ni sur le taux de reproduction, à des doses allant jusquà 1800 mg/kg/jour (6 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle en mg/m2 ou de lexposition) administrées aux parents et à la génération F1.
Deux études du développement fto-embryonnaire (DFE) ont été réalisées chez le rat à 400, 1200 et 3600 mg/kg/jour. À 3600 mg/kg/jour, dans une seule des études de DFE, une légère diminution du poids ftal associée à une augmentation marginale des variations/anomalies mineures du squelette ont été observées. Il ny a eu aucun effet sur la mortalité embryonnaire et aucune augmentation de lincidence des malformations. Le NOAEL (niveau sans effet indésirable observé) était de 3600 mg/kg/jour pour les rates gravides (12 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle en mg/m2) et de 1200 mg/kg/jour pour les ftus.
Quatre études du développement embryo-ftal ont été réalisées chez le lapin, couvrant les doses de 200, 600, 800, 1200 et 1800 mg/kg/jour. Le niveau de dose de 1800 mg/kg/jour a induit une toxicité maternelle marquée et une diminution du poids ftal, associées à une augmentation des anomalies cardio-vasculaires/squelettiques chez les ftus. Le NOAEL était < 200 mg/kg/jour pour les mères et de 200 mg/kg/jour pour les ftus (égal à la MRHD évaluée en mg/m2).
Une étude du développement périnatal et postnatal a été réalisée chez le rat avec des doses de lévétiracétam de 70, 350 et 1800 mg/kg/jour. Le NOAEL était t 1800 mg/kg/jour pour les femelles F0 et pour la survie, la croissance et le développement de la descendance F1 jusquau sevrage (6 x la MRHD évaluée en mg/m2).
Des études réalisées sur des rats et des chiens nouveau-nés et juvéniles ont démontré labsence deffets indésirables sur les paramètres standards dévaluation du développement ou de la maturation à des doses allant jusquà 1800 mg/kg/jour, (6 à 17 fois la MRHD évaluée en mg/m2).
Evaluation du risque environnemental
Lutilisation de LEVETIRACETAM ZYDUS en conformité avec les informations du produit nest pas susceptible davoir un impact environnemental inacceptable (voir rubrique 6.6).
Pelliculage
Instacoat Universal ICG-U-10273 blanc : hypromellose, macrogol 3350, talc, dioxyde de titane (E171).
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30, 60 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
30, 60 ou 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas dexigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ZAC LES HAUTES PATURES - PARC DACTIVITES DES PEUPLIERS
25 rue des peupliers
92000 nanterre
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 274 993-7 ou 34009 274 993 7 1 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)
· 274 994-3 ou 34009 274 994 3 2 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)
· 274 996-6 ou 34009 274 996 6 1 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)
· 274 997-2 ou 34009 274 997 2 2 : 60 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)
· 585 327-9 ou 34009 585 327 9 5 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)
· 585 328-5 ou 34009 585 328 5 6 : 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.