RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 30/01/2014
RIZATRIPTAN BIOGARAN 10 mg, comprimé orodispersible
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Benzoate de rizatriptan .................................................................................................................. 14,53 mg
Quantité correspondant à rizatriptan ................................................................................................ 10,00 mg
Pour un comprimé orodispersible.
Excipient à effet notoire : contient 8,800 mg daspartam (E951).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé orodispersible blanc, rond, plat, aux bords biseautés et gravé « IZ10 » sur une face.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de la phase céphalalgique des crises de migraine de l'adulte avec ou sans aura.
4.2. Posologie et mode d'administration
RIZATRIPTAN BIOGARAN ne doit pas être utilisé à titre prophylactique.
Il n'est pas nécessaire de prendre RIZATRIPTAN BIOGARAN avec du liquide.
Le comprimé orodispersible est conditionné dans une plaquette aluminium. Les patients doivent être informés de ne sortir le comprimé orodispersible de la plaquette que juste avant la prise. La plaquette doit être alors ouvert avec des mains sèches et le comprimé orodispersible doit être placé sur la langue afin qu'il se dissolve et qu'il soit avalé avec la salive.
Le rizatriptan est également disponible en comprimé.
Le comprimé orodispersible peut être utilisé lorsqu'une boisson n'est pas disponible, ou pour éviter les nausées et les vomissements qui peuvent accompagner la prise de comprimés avec du liquide.
Adultes âgés de 18 ans et plus
La dose recommandée est de 10 mg.
Répétition de la prise: les prises doivent être espacées d'au moins 2 heures; il ne faut pas dépasser 2 doses au total par période de 24 heures.
· En cas de récidive de la céphalée dans les 24 heures: si la céphalée réapparaît après soulagement de la crise initiale, une dose supplémentaire peut être prise. Les doses limites précisées ci-dessus doivent être respectées.
· En cas d'absence de réponse: lorsque la dose initiale est inefficace, l'efficacité d'une seconde dose pour le traitement de la même crise n'a pas été évaluée au cours d'essais contrôlés. Par conséquent, si un patient ne répond pas à la première dose, une seconde dose ne doit pas être prise pour la même crise.
Les essais cliniques ont montré que les patients ne répondant pas au traitement au cours d'une crise sont néanmoins susceptibles de répondre au traitement pour des crises ultérieures.
Certains patients doivent recevoir une dose plus faible (5 mg) de RIZATRIPTAN BIOGARAN, en particulier les groupes de patients suivants :
· patients sous propranolol. L'administration de rizatriptan doit être espacée d'au moins 2 heures de celle du propranolol (voir rubrique 4.5),
· patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée,
· patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée.
Les prises doivent être espacées d'au moins 2 heures ; il ne faut pas dépasser 2 doses au total par période de 24 heures.
Pédiatrie
Enfants et adolescents (âgés de mois de 18 ans)
La sécurité d'emploi et l'efficacité de RIZATRIPTAN BIOGARAN chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.
Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.
Patients âgés de plus de 65 ans
La sécurité d'emploi et l'efficacité du rizatriptan chez les patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas été systématiquement évaluées.
· Hypersensibilité au rizatriptan ou à l'un des constituants du médicament.
· Administration concomitante avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou utilisation au cours des deux semaines qui suivent l'arrêt d'un traitement avec un IMAO (voir également « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »).
· RIZATRIPTAN BIOGARAN est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale sévère.
· RIZATRIPTAN BIOGARAN est contre-indiqué chez les patients ayant un antécédent d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémique transitoire (AIT).
· Hypertension artérielle modérée ou sévère, ou hypertension légère non contrôlée.
· Maladie coronarienne avérée, incluant cardiopathie ischémique (angine de poitrine, antécédent d'infarctus du myocarde, ou ischémie silencieuse documentée), signes et symptômes de cardiopathie ischémique ou angor de Prinzmetal.
· Maladie vasculaire périphérique.
· Utilisation concomitante de rizatriptan et d'ergotamine, de dérivés de l'ergot de seigle (y compris le méthysergide) ou d'autres agonistes des récepteurs 5HT1B/1D (voir rubrique 4.5)
· En raison de la présence daspartam, ce médicament est contre-indiqué en cas de phénylcétonurie.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
RIZATRIPTAN BIOGARAN ne doit pas être utilisé pour traiter des céphalées "atypiques", c'est-à-dire celles qui pourraient être associées à des pathologies potentiellement graves (par exemple AVC, rupture d'anévrisme) pour lesquelles une vasoconstriction cérébrovasculaire pourrait être dangereuse.
Le rizatriptan peut être associé à des symptômes transitoires comprenant des douleurs thoraciques ou une sensation d'oppression pouvant être intense et pouvant s'étendre au niveau de la gorge (voir rubrique 4.8). Si la symptomatologie évoque une ischémie cardiaque, il ne faut pas prendre de doses supplémentaires et des explorations appropriées devront être réalisées.
Comme avec les autres agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D, le rizatriptan ne doit pas être administré, sans une évaluation préalable, aux patients chez lesquels une maladie cardiovasculaire asymptomatique est possible ou aux patients ayant un risque de maladie coronarienne (par exemple, les patients ayant une hypertension artérielle, les diabétiques, les fumeurs ou les utilisateurs de thérapies de substitution à base de nicotine, les hommes âgés de plus de 40 ans, les femmes ménopausées, les patients ayant un bloc de branche, et ceux ayant des antécédents familiaux importants de maladie coronarienne).
Le bilan cardiovasculaire peut ne pas identifier tous les patients qui ont une maladie cardiovasculaire et, dans de très rares cas, des événements cardiaques graves sont survenus chez des patients sans maladie cardiovasculaire sous-jacente lors de la prise d'agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D. RIZATRIPTAN BIOGARAN ne doit pas être administré chez les patients ayant une maladie coronarienne avérée (voir rubrique 4.3).
Les agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D ont été associés à des vasospasmes des artères coronaires. Dans de rares cas, une ischémie myocardique ou un infarctus du myocarde ont été rapportés avec des agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D dont RIZATRIPTAN BIOGARAN (voir rubrique 4.8).
Ne pas associer d'autres agonistes 5-HT1B/1D (par exemple le sumatriptan) au RIZATRIPTAN BIOGARAN (voir rubrique 4.5).
Il est conseillé d'attendre au moins 6 heures après la prise de rizatriptan, avant de prendre des médicaments du type de l'ergotamine (par exemple ergotamine, dihydro-ergotamine ou méthysergide). Vingt-quatre heures au moins doivent s'écouler après la prise d'un médicament contenant de l'ergotamine avant de prendre du rizatriptan. Bien que des effets vasospastiques additifs n'aient pas été observés lors d'une étude de pharmacologie clinique chez 16 sujets masculins volontaires sains recevant du rizatriptan par voie orale et de l'ergotamine par voie parentérale, de tels effets additifs sont théoriquement possibles (voir rubrique 4.3).
Des syndromes sérotoninergiques (incluant troubles de la conscience, dysautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante d'un traitement par triptans et des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRSs) ou des inhibiteurs de la recapture sérotonine noradrénaline (IRSNs). Si un traitement associant le rizratriptan et les ISRS/IRSN s'avère nécessaire, une surveillance étroite du patient est conseillée, particulièrement lors de l'instauration du traitement, lors de l'augmentation de doses ou lors de l'ajout d'un autre médicament sérotoninergique (voir rubrique 4.5).
La fréquence des effets indésirables peut être augmentée par l'association de triptans à des préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Des cas d'angio-dème (par exemple: dème de la face, de la langue ou du pharynx) peuvent être observés, comme avec les autres triptans, chez les patients traités par rizatriptan. En cas d'dème de la langue ou du pharynx, le patient doit être mis sous surveillance médicale jusqu'à la disparition des symptômes. Le traitement doit être immédiatement arrêté et remplacé par un produit d'une autre classe thérapeutique.
La possibilité d'une interaction doit être envisagée lorsque le rizatriptan est administré chez des patients prenant des substrats du CYP 2D6 (voir rubrique 4.5).
Céphalée par abus médicamenteux (CAM)
L'utilisation prolongée d'un traitement antalgique pour traiter les céphalées peut entraîner une aggravation de celles-ci. Dans ces cas ou en cas de suspicion, un avis médical est nécessaire et le traitement doit être interrompu. Le diagnostic de céphalée par abus médicamenteux (CAM) doit être suspecté chez les patients présentant des céphalées fréquentes ou quotidiennes malgré (ou à cause) de l'utilisation régulière d'un traitement antimigraineux.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Ergotamine, dérivés de l'ergot de seigle (y compris méthysergide), autres agonistes 5-HT1B/1D
Dû à un effet additif, l'utilisation concomitante d'ergotamine, dérivés de l'ergot de siegle (y compris méthysergide), autres agonistes 5-HT1B/1D (par exemple: sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan) augmente le risque de vasoconstriction artérielle coronaire et d'hypertension artérielle. Cette association est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
+ Inhibiteurs de la monoamine oxydase
Le rizatriptan est principalement métabolisé par la monoamine oxydase de sous-type "A" (MAO-A). Les concentrations plasmatiques de rizatriptan et de son métabolite actif, le N-monodesméthyl ont été augmentées par l'administration concomitante d'un inhibiteur sélectif réversible de la monoamine oxydase-A. Des effets similaires ou plus importants sont attendus avec des inhibiteurs non sélectifs réversibles (par exemple: linezolide) et irréversibles de la MAO. Dû au risque de vasoconstriction artérielle coronaire et d'hypertension artérielle l'administration de RIZATRIPTAN BIOGARAN à des patients prenant des IMAO est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
+ Bêta-bloquants
Les concentrations plasmatiques de rizatriptan peuvent être augmentées par l'administration concomitante de propranolol. Cette augmentation est due le plus probablement à une interaction métabolique de premier passage entre les deux médicaments, car la MAO-A joue un rôle à la fois dans le métabolisme du rizatriptan et du propranolol. Cette interaction entraîne une augmentation moyenne des aires sous la courbe (ASC) et de la Cmax de 70-80 %. Chez les patients recevant du propranolol, il faut utiliser une dose de 5 mg de RIZATRIPTAN BIOGARAN (voir rubrique 4.2).
Dans une étude d'interaction médicamenteuse, le nadolol et le métoprolol n'ont pas modifié les concentrations plasmatiques du rizatriptan.
+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) / inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline et syndrome sérotoninergique
Des cas de patients présentant des symptômes compatibles avec un syndrome sérotoninergique (incluant troubles de la conscience, dysautonomie et troubles neuromusculaires) consécutifs à l'association d'inhibiteurs sélectifs de la sérotonine (ISRS) ou d'inhibiteurs de la recapture sérotonine noradrénaline (IRSNs) et des triptans ont été décrits (voir rubrique 4.4).
Des études in vitro montrent que le rizatriptan inhibe le cytochrome P450 2D6 (CYP 2D6). Les données cliniques d'interaction ne sont pas disponibles. La possibilité d'une interaction doit être envisagée lorsque le rizatriptan est administré à des patients prenant des substrats du CYP 2D6.
La sécurité d'emploi du rizatriptan n'a pas été établie en cas d'utilisation chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas indiqué d'effets délétères à des niveaux de doses excédant les niveaux de doses thérapeutiques en ce qui concerne le développement de l'embryon ou du ftus, ou pendant la gestation, la mise bas et le développement post-natal.
Les données des études de reproduction et de développement chez l'animal n'étant pas toujours prédictives de l'effet chez l'homme, RIZATRIPTAN BIOGARAN ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est vraiment nécessaire.
Des études chez le rat indiquent qu'une quantité de rizatriptan très importante est excrétée dans le lait. Des diminutions du poids des petits très faibles et transitoires avant sevrage ont été observées uniquement à des niveaux d'exposition maternelle nettement supérieurs à l'exposition maximale chez l'homme. Il n'existe pas de données chez l'homme.
Par conséquent, la prudence est de rigueur en cas d'administration du rizatriptan à des femmes qui allaitent. L'exposition du nourrisson doit être minimisée en évitant d'allaiter pendant 24 heures après le traitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des études cliniques et/ou après mise sur le marché : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminé (ne peut être estimé à partir des données disponibles).
Affections immunologiques
Peu fréquent : réactions d'hypersensibilité.
Rare : anaphylaxie/réaction anaphylactoïde.
Affections psychiatriques
Peu fréquent : désorientation, insomnie, nervosité.
Affections du système nerveux
Fréquent : étourdissements, somnolence, céphalées, paresthésies, hypo-esthésie, diminution de l'acuité mentale, tremblement.
Peu fréquent : ataxie, vertige.
Rare : dysgueusie/sensation de mauvais goût, syncope, syndrome sérotoninergique.
Indéterminé : convulsions.
Affections oculaires
Peu fréquent : vision trouble.
Affections cardiaques
Fréquent : palpitations, tachycardie.
Rare : ischémie myocardique ou infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral. La plupart de ces effets indésirables ont été rapportés chez des patients ayant des facteurs de risque prédictifs d'une maladie coronarienne.
Indéterminé : arythmie, bradycardie.
Affections vasculaires
Fréquent : bouffées de chaleur.
Peu fréquent : hypertension artérielle.
Indéterminé : ischémie vasculaire périphérique.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : gêne pharyngée, dyspnée.
Rare : respiration sibilante.
Affections gastro-intestinales
Fréquent : nausée, vomissements, sécheresse de la bouche, diarrhée.
Rare : dyspepsie, soif.
Indéterminé : colite ischémique.
Affections cutanées et tissus sous-cutanés
Fréquent : bouffées vasomotrices, sueurs, rash.
Peu fréquent : prurit, urticaire, angio-dème (par exemple dème de la face, de la langue, du pharynx) (voir rubrique 4.4).
Rare : épidermolyse nécrosante toxique.
Affections musculo-squelettiques
Fréquent : sensation de pesanteur localisée.
Peu fréquent : douleur dans le cou, raideur, oppression localisée, faiblesse musculaire.
Rare : douleur de la face.
Indéterminé : myalgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent : asthénie, fatigue, douleur abdominale ou thoracique.
Investigations
Indéterminé : anomalies de l'électrocardiogramme
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
Dans une étude de pharmacologie clinique au cours de laquelle 12 sujets adultes ont reçu du rizatriptan à des doses cumulées de 80 mg (administrées sur une période de 4 heures), 2 sujets ont présenté une syncope et/ou une bradycardie.
Un sujet, une femme âgée de 29 ans, a présenté des vomissements, une bradycardie, et des étourdissements ayant commencé 3 heures après avoir reçu 80 mg de rizatriptan au total (administré sur une période de 2 heures). Un bloc auriculo-ventriculaire du 3ème degré, ayant répondu à l'atropine, a été observé une heure après le début des autres symptômes.
Le second sujet, un homme âgé de 25 ans, a présenté un étourdissement transitoire, une syncope, une incontinence, et une pause systolique de 5 secondes (au monitoring ECG) immédiatement après une ponction veineuse douloureuse. La ponction veineuse avait été effectuée 2 heures après que le sujet eut reçu un total de 80 mg de rizatriptan (administré sur une période de 4 heures).
De plus, d'après la pharmacologie du rizatriptan, une hypertension artérielle ou d'autres symptômes cardiovasculaires plus graves pourraient survenir après surdosage. Une épuration gastro-intestinale (par exemple un lavage gastrique suivi de l'administration de charbon activé) doit être envisagée lorsque l'on suspecte un surdosage au RIZATRIPTAN BIOGARAN. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être poursuivie pendant au moins 12 heures, même si l'on n'observe pas de signes cliniques.
Les effets de l'hémodialyse ou de la dialyse péritonéale sur les concentrations sériques de rizatriptan sont inconnus.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTIMIGRAINEUX/AGONISTE SELECTIF DES RECEPTEURS 5HT1, Code ATC : N02CC04.
Mécanisme d'action
Le rizatriptan se lie sélectivement avec une grande affinité aux récepteurs 5-HT1B et 5-HT1D et a peu ou pas d'effet ni d'activité pharmacologique sur les récepteurs 5-HT2, 5-HT3 ; sur les récepteurs alpha1, alpha2 ou bêta-adrénergiques; sur les récepteurs D1, D2 dopaminergiques, histaminergiques H1, muscariniques ou benzodiazépiniques.
L'activité thérapeutique du rizatriptan sur la migraine peut être attribuée à ses effets agonistes au niveau des récepteurs 5-HT1B et 5-HT1D des vaisseaux sanguins intracrâniens extracérébraux dont on suppose qu'ils se dilatent lors d'une crise de migraine et sur les voies nerveuses sensitives trigéminées les innervant. L'activation de ces récepteurs 5-HT1B et 5-HT1D peut entraîner la constriction des vaisseaux sanguins intracrâniens responsables de la douleur et l'inhibition de la libération de neuropeptides; cette inhibition entraîne une diminution de l'inflammation dans les tissus sensibles et de la transmission du signal de la douleur au niveau central par la voie trigéminée.
Effets pharmacodynamiques
Adultes
L'efficacité de RIZATRIPTAN BIOGARAN dans le traitement des crises de migraine a été établie dans deux études multicentriques, randomisées, contrôlées contre placebo dont le plan était similaire à celui des études réalisées avec les comprimés de RIZATRIPTAN BIOGARAN.
Dans une étude (n = 311), deux heures après la prise, le pourcentage de patients soulagés dans le groupe de patients traités par RIZATRIPTAN BIOGARAN a été approximativement de 66 % pour le rizatriptan 5 mg et 10 mg, comparé à 47 % dans le groupe de patients sous placebo.
Dans une étude plus large (n = 547), deux heures après la prise, le pourcentage de patients soulagés a été de 59 %, dans le groupe de patients traités par RIZATRIPTAN BIOGARAN dosé à 5 mg, et de 74 % dans le groupe de patients traités par RIZATRIPTAN BIOGARAN dosé à 10 mg, comparé à 28 % dans le groupe placebo.
RIZATRIPTAN BIOGARAN a soulagé également l'incapacité fonctionnelle, les nausées, la photophobie et la phonophobie associées aux crises de migraine.
Un effet significatif sur le soulagement de la douleur a été observé dès 30 minutes après la prise dans une des deux études cliniques à la dose de 10 mg (voir rubrique 5.2 « Absorption »).
Sur la base d'études réalisées avec le comprimé, le rizatriptan reste efficace dans les crises de migraine survenant pendant la période des règles, c'est-à-dire 3 jours avant ou après le début des règles.
RIZATRIPTAN BIOGARAN permet aux patients migraineux de traiter leurs crises de migraine sans devoir absorber de boissons. Cela peut permettre aux patients de prendre leur médicament plus tôt, par exemple, lorsqu'ils ne disposent pas de liquides, et leur éviter une aggravation possible des symptômes gastro-intestinaux en prenant des liquides.
Adolescents (âgés de 12 à 17 ans)
L'efficacité de RIZATRIPTAN BIOGARAN, comprimé orodispersible chez des patients pédiatriques (âgés de 12 à 17 ans) a été évaluée dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, versus placebo en deux groupes parallèles, (n = 570). La population de patients devait avoir des antécédents de non réponse au traitement par AINS ou par paracétamol. Les patients ayant des céphalées qualifiées de migraine recevaient initialement le placebo ou le rizatriptan dans les 30 minutes suivant l'apparition des symptômes. Les patients inclus dans le bras placebo qui après 15 minutes n'avaient pas répondu étaient alors traités par du placebo ou du rizatriptan pour une crise de migraine. En utilisant une posologie basée sur le poids, les patients de 20 kg à < 40 kg recevaient une dose de 5 mg de rizatriptan, et ceux de plus de 40 kg recevaient une dose de 10 mg de rizatriptan.
Dans cette étude portant sur une population enrichie, une différence de 9 % entre le traitement actif et le placebo a été observée sur le critère principal d'efficacité, de disparition de la douleur (diminution de la douleur de sévère à modérée à aucune douleur) 2 heures après le traitement (31 % sous rizatriptan contre 22 % sous placebo (p = 0,025)). Aucune différence significative n'a été trouvée sur le critère secondaire d'efficacité, soulagement de la douleur (diminution de la douleur sévère à modérée en douleur légère ou aucune douleur).
Enfants (âgés de 6 à 11 ans)
L'efficacité de RIZATRIPTAN BIOGARAN, comprimé orodispersible a également été évaluée chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans, dans le même essai clinique en phase aigüe, contrôlé contre placebo (n = 200). Le pourcentage de patients n'ayant plus de douleurs 2 heures après le traitement n'a pas été significativement différent chez les patients qui ont reçu du RIZATRIPTAN BIOGARAN, comprimé orodispersible 5 et 10 mg, comparé à ceux qui ont reçu du placebo (39,8 % contre 30,4 %, p = 0,269).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le rizatriptan est rapidement et complètement absorbé après administration orale. La biodisponibilité moyenne du comprimé orodispersible est d'environ 40 - 45 %, et les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1,58 heures environ (Tmax). La concentration plasmatique maximale après administration de rizatriptan sous forme de comprimé orodispersible est retardée de 30-60 minutes par rapport au comprimé.
Alimentation : l'effet de l'alimentation sur l'absorption du rizatriptan comprimé orodispersible n'a pas été étudié. Pour les comprimés de rizatriptan, le Tmax est retardé d'environ 1 heure quand les comprimés sont administrés après administration de nourriture. Un retard supérieur dans le délai d'absorption est possible quand le comprimé orodispersible est administré après les repas.
Distribution
Le rizatriptan est peu lié (14 %) aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution est d'environ 140 litres chez l'homme et 110 litres chez la femme.
Biotransformation
Le métabolisme du rizatriptan se fait principalement par désamination oxydative par la monoamine oxydase-A (MAO-A) en un métabolite indole acide acétique, qui n'est pas pharmacologiquement actif. Le N-monodéméthyl-rizatriptan, un métabolite ayant une activité similaire à celle de la molécule mère au niveau des récepteurs 5HT1B/1D, est formé à un degré mineur mais ne contribue pas significativement à l'activité pharmacodynamique du rizatriptan. Les concentrations plasmatiques de N-monodéméthyl-rizatriptan atteignent 14 % environ de celles de la molécule mère, et le N-monodéméthyl-rizatriptan est éliminé à un taux similaire. D'autres métabolites mineurs incluent le N-oxyde, le composé 6-hydroxy, et le conjugué sulfate du métabolite 6-hydroxy. Aucun de ces métabolites mineurs n'est pharmacologiquement actif.
Après administration orale de rizatriptan marqué au 14C, le rizatriptan représente environ 17 % de la radioactivité plasmatique circulante.
Elimination
Après administration intraveineuse, l'aire sous la courbe (ASC) augmente proportionnellement chez les hommes et presque proportionnellement chez les femmes avec des doses allant de 10 à 60 µg/kg. Après administration orale, l'ASC augmente presque proportionnellement avec des doses allant de 2,5 mg à 10 mg. La demi-vie plasmatique du rizatriptan chez les hommes et les femmes est en moyenne de 2-3 heures. La clairance plasmatique du rizatriptan est en moyenne d'environ 1000 -1500 ml/min chez l'homme et d'environ 900 - 1100 ml/min chez la femme; environ 20 - 30 % de celle-ci est une clairance rénale. Après administration d'une dose orale de rizatriptan marqué au 14C, environ 80 % de la radioactivité est excrétée dans les urines, et environ 10 % de la dose est excrétée dans les fèces.
Ceci indique que les métabolites sont excrétés principalement par les reins.
Environ 14 % d'une dose orale est excrétée dans les urines sous forme de rizatriptan inchangé ce qui est cohérent avec un effet de premier passage, alors que 51 % est excrétée sous forme de métabolite indole acide acétique. Pas plus de 1 % est excrété dans les urines sous forme de métabolite actif N-monodéméthyl.
Aucune accumulation médicamenteuse ne survient dans le plasma d'un jour sur l'autre si le rizatriptan est administré selon le schéma posologique maximal.
Caractéristiques des patients
Les données suivantes sont basées sur des études avec la formulation orale en comprimé.
Patients ayant une crise de migraine
Une crise de migraine n'affecte pas la pharmacocinétique du rizatriptan.
Sexe
L'ASC du rizatriptan (10 mg par voie orale) a été de 25 % environ plus basse chez les hommes que chez les femmes, la Cmax a été de 11 % plus basse, et le Tmax est survenu environ au même moment. Cette différence pharmacocinétique apparente n'avait pas de signification clinique.
Sujet âgé
Les concentrations plasmatiques du rizatriptan observées chez les sujets âgés (de 65 à 77 ans) ont été similaires à celles observées chez des adultes jeunes.
Population pédiatrique
Une étude pharmacocinétique du rizatriptan (avec la présentation comprimé orodispersible) a été conduite chez des patients migraineux âgés de 6 à 17 ans. Les expositions moyennes après l'administration d'une dose unique de 5 mg de rizatriptan en comprimé orodispersible à des patients pesant entre 20 et 39 kg ou 10 mg de rizatriptan en comprimé orodispersible à des patients pesant plus de 40 kg, ont été respectivement 15 % inférieures et 17 % supérieures comparées à celle observée après l'administration d'une dose unique de 10 mg de rizatriptan sous forme de comprimé orodispersible chez l'adulte. La pertinence clinique de ces différences n'est pas établie.
Insuffisance hépatique (score de Child-Pugh 5-6)
Après administration orale chez des patients ayant une insuffisance hépatique due à une cirrhose alcoolique d'intensité légère, les concentrations plasmatiques du rizatriptan ont été similaires à celles observées chez des hommes et des femmes jeunes. Une augmentation significative de l'ASC (50 %) et de la Cmax (25 %) a été observée chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7). La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez des patients ayant un score de Child-Pugh > 7 (insuffisance hépatique sévère).
Insuffisance rénale
Chez des patients ayant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine 10 - 60 ml/min/1,73 m2), l'ASC du rizatriptan n'a pas été significativement différente de celle des sujets sains. Chez des patients hémodialysés (clairance de la créatinine < 10 ml/min/1,73 m2), l'ASC du rizatriptan a été supérieure d'environ 44 % à celle des patients ayant une fonction rénale normale. La concentration plasmatique maximale du rizatriptan chez des patients ayant une insuffisance rénale, quel qu'en soit le degré, a été similaire à celles des sujets sains.
5.3. Données de sécurité préclinique
Mannitol, cellulose microcristalline, silicate de calcium, crospovidone de type A, aspartam (E951), silice colloïdale anhydre, arôme menthe poivrée, stéarate de magnésium.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservations.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boîte de 2, 3, 6, 12 ou 18 comprimés orodispersibles sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas dexigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE
92700 COLOMBES
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 274 239-0 ou 34009 274 239 0 1 : 2 comprimés sous plaquette (Aluminium/Aluminium)
· 274 240-9 ou 34009 274 240 9 0 : 3 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)
· 274 241-5 ou 34009 274 241 5 1 : 6 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)
· 274 242-1 ou 34009 274 242 1 2 : 12 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)
· 274 243-8 ou 34009 274 243 8 0 : 18 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.