RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 15/01/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NEBIVOLOL MYLAN 5 mg, comprimé quadrisécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 5 mg de nébivolol, correspondant à 5,45 mg de chlorhydrate de nébivolol.

Excipient: 145,45 mg de lactose monohydraté par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé rectangulaire, de couleur blanche, partagé sur une face en quatre quadrants dont les premier, deuxième et quatrième portent respectivement la mention gravée N», «L» et «5» sur une face, l'autre face étant elle aussi partagé en quatre, sans aucune inscription.

Le comprimé peut être divisé en quarts de doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle essentielle.

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique (ICC) stable, légère à modérée, en complément du traitement standard chez les patients âgés de 70 ans ou plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Mode d'administration:

Voie orale.

Le comprimé ou ses fractions doivent être ingérés avec une quantité suffisante de liquide (par exemple, un verre d'eau). Le comprimé peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Hypertension artérielle

Adultes:

La posologie est d'un comprimé (5 mg) par jour, à prendre de préférence à la même heure chaque jour. L'effet antihypertenseur se manifeste après 1 à 2 semaines de traitement. Parfois, l'effet optimal est obtenu seulement après 4 semaines.

Association avec d'autres antihypertenseurs:

Les bêta-bloquants peuvent être administrés seuls ou associés à d'autres antihypertenseurs. A ce jour, une majoration de l'effet antihypertenseur n'a été observée qu'avec l'association de nébivolol à l'hydrochlorothiazide 12,5 à 25 mg.

Patients atteints d'insuffisance rénale:

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, la dose initiale recommandée est de 2,5 mg par jour. Si nécessaire, la dose journalière peut être augmentée à 5 mg.

Patients atteints d'insuffisance hépatique:

L'expérience étant limitée en cas d'insuffisance hépatique ou d'altération de la fonction hépatique, l'utilisation de nébivolol chez ces patients est donc contre-indiquée.

Patients âgés:

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, la dose initiale recommandée est de 2,5 mg par jour. Si besoin, la dose journalière peut être augmentée à 5 mg. Cependant du fait de l'expérience limitée chez les patients de plus de 75 ans, la prudence s'impose et une surveillance étroite doit être assurée.

Enfants et adolescents:

L'utilisation de nébivolol est déconseillée chez les enfants de moins de 18 ans en raison du manque de données sur son efficacité et sa tolérance.

Insuffisance cardiaque chronique (ICC)

Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable doit être débuté par une phase de titration jusqu'à l'atteinte de la dose d'entretien optimale individuelle.

Les patients doivent présenter une insuffisance cardiaque chronique stable, sans épisode aigu au cours des 6 dernières semaines. Il est recommandé que le traitement soit assuré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique.

Chez les patients recevant un traitement cardio-vasculaire comportant des diurétiques et/ou de la digoxine et/ou des inhibiteurs de l'ECA et/ou des inhibiteurs de l'angiotensine II, la posologie de ces médicaments doit être stabilisée pendant les deux semaines précédant l'instauration de nébivolol.

La phase initiale de titration doit être réalisée selon le schéma suivant à intervalles de 1 à 2 semaines en fonction de la tolérance:

· 1,25 mg une fois par jour pendant 1 à 2 semaines. Si le traitement est bien toléré augmenter à:

· 2,5 mg une fois par jour pendant 1 à 2 semaines. Si le traitement est bien toléré augmenter à:

· 5 mg une fois par jour pendant 1 à 2 semaines. Si le traitement est bien toléré augmenter à:

· 10 mg une fois par jour.

La posologie maximale recommandée est de 10 mg de nébivolol une fois par jour.

L'initiation du traitement et les augmentations successives de la dose devront être réalisées par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique, sur une période d'au moins 2 heures afin de s'assurer que l'état clinique du patient demeure stable (en particulier au regard de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque, des troubles de la conduction, des signes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque).

La dose maximale recommandée peut ne pas être atteinte chez tous les patients du fait de la survenue d'évènements indésirables. Si nécessaire, la dose atteinte peut être diminuée progressivement puis réinstaurée conformément au schéma posologique.

Pendant la phase de titration, en cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de manifestation d'intolérance au traitement, il est recommandé en premier lieu de diminuer la dose de nébivolol, voire d'arrêter le traitement immédiatement si nécessaire (en cas d'hypotension sévère, d'aggravation de l'insuffisance cardiaque accompagnée d'œdème pulmonaire aigu, de choc cardiogénique, de bradycardie symptomatique ou de bloc auriculo-ventriculaire).

Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable par le nébivolol est habituellement un traitement au long cours. Le traitement par nébivolol ne doit pas être interrompu brutalement sous peine d'induire une aggravation transitoire de l'insuffisance cardiaque. Si l'arrêt du traitement est nécessaire, la posologie doit être diminuée progressivement, en la divisant de moitié chaque semaine.

Patients atteints d'insuffisance rénale:

Chez les sujets ayant une insuffisance rénale légère à modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire étant donné que la phase de titration pour atteindre la dose maximale tolérée est individuellement ajustée.

En l'absence de données, l'utilisation du nébivolol chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (créatininémie ≥ 250 µmol/L) n'est pas recommandée.

Patients atteints d'insuffisance hépatique:

Les données étant limitées chez l'insuffisant hépatique, l'utilisation du nébivolol chez ces patients est contre-indiquée.

Patients âgés:

Chez les sujets âgés, aucun ajustement posologique n'est nécessaire étant donné que la phase de titration pour atteindre la dose maximale tolérée est individuellement ajustée.

Enfants et adolescents:

L'utilisation de nébivolol est déconseillée chez les enfants de moins de 18 ans en raison du manque de données sur son efficacité et sa tolérance.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients du médicament

· Insuffisance hépatique ou altération de la fonction hépatique

· Insuffisance cardiaque aiguë, choc cardiogénique ou épisodes de décompensation cardiaque exigeant un traitement inotrope i.v.

· Maladie du sinus, bloc sino-atrial compris

· Bloc atrio-ventriculaire du deuxième ou troisième degré (non appareillé)

· Phéochromocytome non traité

· Acidose métabolique

· Bradycardie (fréquence cardiaque < 60 bpm avant le début du traitement)

· Hypotension artérielle (pression artérielle systolique < 90 mmHg)

· Troubles circulatoires périphériques sévères

· Association avec la floctafénine et le sultopride (voir également rubrique 4.5)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les mises en garde et précautions ci-dessous s'appliquent à tous les antagonistes bêta-adrénergiques en général:

Anesthésie:

La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d'arythmie pendant l'induction et l'intubation. Si le traitement par bêta-bloquant est arrêté en vue d'une intervention, il sera suspendu pour au moins 24 heures avant. Il convient d'observer une prudence particulière avec certains anesthésiques dépresseurs myocardiques. Le patient peut être protégé d'une prédominance vagale par l'administration d'atropine par voie intraveineuse.

Appareil cardio-vasculaire:

Généralement, les bêta-bloquants ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive non traitée, à moins qu'elle ne soit stabilisée.

Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, le traitement par bêta-bloquant devra être diminué progressivement c'est-à-dire sur 1 à 2 semaines. Si nécessaire, un traitement substitutif devra être commencé en même temps pour éviter une aggravation de l'angor.

Les bêta-bloquants peuvent induire une bradycardie; si la fréquence s'abaisse au dessous de 50-55 battements par minute au repos et/ou que les patients présentent des symptômes suggérant une bradycardie, la posologie devra être diminuée.

Les bêta-bloquants doivent être utilisés avec prudence:

· chez les patients présentant des troubles circulatoires périphériques (maladie ou syndrome de Raynaud, claudication intermittente) car une aggravation de ces troubles peut se produire;

· chez les patients présentant un bloc cardiaque du premier degré en raison de l'effet négatif des bêta-bloquants sur la conduction;

· chez les patients souffrant d'angor de Prinzmetal en raison de la vasoconstriction coronarienne non contrée à médiation alpha-adrénergique: les antagonistes bêta-adrénergiques peuvent augmenter le nombre et la durée des crises angineuses.

L'association du nébivolol et d'antagonistes calciques de type vérapamil ou diltiazem, d'antiarythmiques de classe I ou d'antihypertenseurs à action centrale est généralement déconseillée. Pour plus de détails, voir la rubrique 4.5.

Métabolisme/endocrinologie:

NEBIVOLOL MYLAN n'affecte pas la glycémie chez les patients diabétiques. Cependant une surveillance devra être effectuée chez ces patients car certains symptômes de l'hypoglycémie peuvent être masqués (tachycardie, palpitations).

En cas d'hyperthyroïdie, les antagonistes bêta-adrénergiques peuvent masquer l'apparition d'une tachycardie. Un arrêt brusque du traitement peut intensifier les symptômes.

Appareil respiratoire:

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients présentant une broncho-pneumopathie chronique obstructive, car ils peuvent aggraver la constriction des voies aériennes.

Autre:

Les patients ayant des antécédents de psoriasis ne doivent prendre des bêta-bloquants qu'après un examen soigneux.

Les bêta-bloquants peuvent accentuer la sensibilité aux allergènes et la sévérité des réactions anaphylactiques.

Les bêta-bloquants peuvent induire une diminution de la sécrétion de larmes.

Ce médicament contient du lactose. Il est contre-indiqué chez les patients souffrant de certains troubles héréditaires rares à type d'intolérance au galactose, de déficience en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.

L'instauration d'un traitement de l'insuffisance cardiaque chronique par le nébivolol exige une surveillance régulière. Pour la posologie et le mode d'administration, se reporter à la rubrique 4.2. Le traitement ne doit pas être arrêté brutalement, à moins d'une indication formelle. Pour plus de détails, voir la rubrique 4.2.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacodynamiques

Associations contre-indiquées

+ Floctafénine (AINS)

Les bêta-bloquants peuvent empêcher les réactions cardio-vasculaires compensatrices associées à l'hypotension artérielle ou au choc susceptibles d'être induits par la floctafénine.

+ Sultopride (antipsychotique)

Le bisoprolol ne doit pas être administré en même temps que le sultopride en raison d'un risque accru d'arythmie ventriculaire.

Associations déconseillées

+ Antiarythmiques de classe I (quinidine, hydroquinidine, cibenzoline, flécaïnide, disopyramide, lidocaïne, mexilétine, propafénone)

Potentialisation de l'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire et augmentation de l'effet inotrope négatif (voir rubrique 4.4).

+ Antagonistes calciques (de type vérapamil/diltiazem)

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L'administration de vérapamil par voie IV chez les patients traités par bêta-bloquants peut induire une hypotension sévère et un bloc auriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.4).

+ Antihypertenseurs à action centrale (clonidine, guanfacine, moxonidine, méthyldopa, rilménidine)

L'utilisation concomitante d'anti-hypertenseurs d'action centrale peut aggraver l'insuffisance cardiaque par diminution du tonus central sympathique (réduction de la fréquence et du débit cardiaque, vasodilatation) (voir rubrique 4.4). Il existe un risque accru d' « hypertension rebond » en cas d'arrêt brutal du traitement par anti-hypertenseur central, en particulier s'il a lieu avant l'arrêt du bêta-bloquant.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antiarythmiques de classe III (amiodarone)

Potentialisation de l'effet sur la vitesse de conduction atrio-ventriculaire.

+ Anesthésiques (volatils halogénés)

L'administration concomitante de bêta-bloquants et d'anesthésiques peut réduire la tachycardie réflexe et augmenter le risque d'hypotension (voir rubrique 4.4). En règle générale, il convient d'éviter l'arrêt brutal d'un traitement par bêta-bloquant.

Il convient d'avertir l'anesthésiste lorsque le patient est traité par NEBIVOLOL MYLAN.

+ Insuline et antidiabétiques oraux

Bien que le nébivolol n'influe pas sur la glycémie, son administration concomitante peut masquer certains symptômes de l'hypoglycémie (palpitations, tachycardie).

+ Baclofène (agent antispastique), amifostine (antinéoplasique d'appoint

Leur utilisation concomitamment à des antihypertenseurs risque d'accentuer la chute de la pression artérielle; la posologie de l'antihypertenseur doit donc être ajustée en conséquence.

+ Méfloquine (antipaludéen)

En théorie, sa co-administration avec les antagonistes β (bêta) adrénergiques pourrait contribuer à l'allongement de l'intervalle QTc.

Associations à prendre en compte

+ Digitaliques

Leur utilisation concomitante peut allonger le temps de conduction atrio-ventriculaire. Les études cliniques du nébivolol n'ont pas montré de signes cliniques d'interaction. Le nébivolol ne modifie pas la cinétique de la digoxine.

+ Antagonistes calciques du type de la dihydropyridine (amlodipine, félodipine, lacidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine)

L'utilisation concomitante d'antagonistes calciques peut augmenter le risque d'hypotension, et l'augmentation du risque de détérioration de la fonction ventriculaire chez les patients ayant une insuffisance cardiaque ne peut être exclue.

+ Antipsychotiques, antidépresseurs (tricycliques et phénothiazines), sédatifs (par ex. barbituriques), dérivés nitrés organiques et autres antihypertenseurs

L'utilisation concomitante peut renforcer l'effet hypotenseur des bêta-bloquants (effet additif).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Aucun effet sur la diminution de la pression artérielle induite par le nébivolol. Noter que les petites doses antithrombotiques quotidiennes d'acide acétylsalicylique (50 ou 100 mg par exemple) peuvent être utilisées en toute sécurité avec le nébivolol.

+ Agents sympathomimétiques

L'utilisation concomitante d'agents sympathomimétiques peut neutraliser l'effet des antagonistes bêta-adrénergiques. Les agents bêta-adrénergiques peuvent contribuer à la potentialisation de l'activité alpha-adrénergique des agents sympathomimétiques par des effets alpha et bêta-adrénergiques (risques d'hypertension, de bradycardie sévère et de bloc cardiaque)

Interactions pharmacocinétiques

Le métabolisme du nébivolol impliquant l'isoenzyme CYP2D6, l'administration concomitante d'inhibiteurs de cette isoenzyme telles la paroxétine, la fluoxétine, la thioridazine et la quinidine peut augmenter les taux plasmatiques de nébivolol, augmenter le risque de bradycardie excessive et d'évènements indésirables.

La co-administration de cimétidine a augmenté les taux plasmatiques de nébivolol sans modifier l'effet clinique. La co-administration de ranitidine n'a pas affecté la pharmacocinétique du nébivolol. La co-prescription de nébivolol et d'anti-acide est possible sous réserve que NEBIVOLOL MYLAN soit administré pendant le repas et l'anti-acide entre les repas.

L'association du nébivolol à la nicardipine augmente légèrement les taux plasmatiques des deux produits sans changer les effets cliniques. L'administration concomitante d'alcool, de furosémide ou d'hydrochlorothiazide n'influence pas la pharmacocinétique du nébivolol.

Le nébivolol ne modifie pas la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de la warfarine.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Le nébivolol possède des propriétés pharmacologiques susceptibles d'entraîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus /nouveau-né. D'une manière générale, les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire; cet effet a été associé à des retards de croissance, des morts intra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effets indésirables (par exemple hypoglycémie, bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né. Si un traitement par bêtabloquants est nécessaire, il faut préférer un bêtabloquant bêta-1 sélectif. Le nébivolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Si un traitement par le nébivolol s'avère nécessaire, le flux sanguin utéroplacentaire et la croissance fœtale doivent être surveillés. En cas d'effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, il faut envisager de mettre en route un autre traitement. Le nouveau-né doit faire l'objet d'une surveillance étroite. Les symptômes d'hypoglycémie et de bradycardie surviennent généralement au cours des 3 premiers jours de la vie.

Allaitement

Les études menées chez l'animal ont montré que le nébivolol est excrété dans le lait maternel. Toutefois, l'excrétion du nébivolol dans le lait maternel chez la femme n'est pas connue. La plupart des bêta-bloquants, en particulier les composés lipophiles comme le nébivolol et ses métabolites actifs, passent dans le lait maternel encore que l'importance soit variable. Aussi, l'allaitement n'est pas recommandé en cas de traitement par nébivolol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude des effets du nébivolol sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été réalisée. Les études pharmacodynamiques ont révélé que le nébivolol n'a aucun effet sur les fonctions psychomotrices.

Certains patients peuvent ressentir des effets indésirables (voir rubrique 4.8), le plus souvent dus à la diminution de la pression artérielle, comme des vertiges ou des syncopes. Si c'est le cas, il convient de s'abstenir de conduire des véhicules ou d'effectuer des activités exigeant de la vigilance.

La probabilité de tels effets est plus grande à l'instauration du traitement ou après une augmentation de la dose.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés séparément pour l'hypertension artérielle ou pour l'ICC en raison des différences des maladies de fond.

La fréquence des effets indésirables ci-dessous est définie par les conventions suivantes:

Insuffisance cardiaque chronique (ICC)¹

Les données concernant les effets indésirables chez les patients atteints d'ICC proviennent d'un essai clinique contrôlé versus placebo, portant sur 1067 patients prenant du nébivolol et 1061 patients recevant un placebo. Dans cette étude, 449 patients sous nébivolol (42,1%) au total ont rapporté des réactions indésirables susceptibles au moins d'être imputées au médicament, contre 334 patients sous placebo (31,5%).

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de données sur le surdosage par nébivolol.

Symptômes

Les symptômes de surdosage par les bêta-bloquants sont une bradycardie, une hypotension artérielle, un bronchospasme et une insuffisance cardiaque aiguë.

Traitement

En cas de surdosage ou en cas d'hypersensibilité, le patient doit être placé sous surveillance stricte en unité de soins intensifs.

La glycémie sera mesurée. L'absorption de tout résidu de médicament encore présent dans le tractus gastro-intestinal peut être évitée par lavage gastrique, administration de charbon actif et d'un laxatif.

La respiration artificielle peut être nécessaire. La bradycardie et les réactions vagales importantes peuvent être traitées par l'administration d'atropine ou de méthylatropine. Hypotension et choc peuvent être traités par l'administration de plasma ou de substituts du plasma et si nécessaire par des catécholamines.

L'effet bêta-bloquant peut être neutralisé par des injections intraveineuses lentes de chlorhydrate d'isoprénaline en démarrant avec une posologie approximative de 5 µg/minute, ou de dobutamine en démarrant avec une posologie de 2,5 µg/minute jusqu'à ce que l'effet souhaité soit obtenu.

Dans les cas réfractaires, l'isoprénaline peut être associée à la dopamine. Si cette association ne produit pas l'effet souhaité, une administration intraveineuse de glucagon pourra être envisagée à raison de 50-100 µg/kg.

Si nécessaire, l'injection pourra être répétée dans l'heure et être suivie - si nécessaire - par une perfusion intraveineuse de glucagon à raison de 70 µg/kg/h. Dans les cas extrêmes de résistance de la bradycardie au traitement, un pacemaker pourra être mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agents bêta-bloquants, sélectifs, code ATC: C07AB12.

Le nébivolol est un mélange racémique de deux énantiomères, le SRRR-nébivolol (d-nébivolol) et le RSSS-nébivolol (l-nébivolol). Il combine 2 activités pharmacologiques:

· C'est un antagoniste sélectif et compétitif des récepteurs bêta 1: cette activité est attribuée au SRRR-énantiomère (énantiomère d).

· Il possède des propriétés vasodilatatrices modérées, dues à une interaction avec la voie L-arginine/oxyde nitrique.

En dose unique ou répétée, le nébivolol réduit la fréquence cardiaque et la pression artérielle au repos et durant l'effort, tant chez les sujets normotendus que chez les patients hypertendus. L'effet anti-hypertenseur est maintenu au cours des traitements chroniques.

Aux doses thérapeutiques, le nébivolol est dépourvu d'antagonisme alpha-adrénergique.

Au cours d'un traitement aigü ou chronique par nébivolol chez les patients hypertendus, les résistances vasculaires systémiques sont diminuées. Malgré la diminution de la fréquence cardiaque, la réduction du débit cardiaque au repos et à l'effort peut être limitée du fait de l'augmentation du volume d'éjection systolique. La pertinence clinique de ces différences hémodynamiques, comparativement aux autres antagonistes des récepteurs bêta 1, n'a pas été complètement établie.

Chez les hypertendus, le nébivolol accroît la réponse vasculaire à l'acétylcholine (Ach) médié par le NO qui est diminuée chez les patients présentant un dysfonctionnement endothélial.

Dans une étude de morbi-mortalité, contrôlée versus placebo, réalisée chez 2128 patients âgés ≥ 70 ans (âge médian 75,2 ans) atteints d'insuffisance cardiaque chronique stable, avec ou sans altération de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG moyenne: 36 ± 12,3%, avec la répartition suivante: FEVG inférieure à 35% chez 56% des patients, FEVG comprise entre 35% et 45% chez 25% des patients et FEVG supérieure à 45% chez 19% des patients) suivis pendant une durée moyenne de 20 mois, le nébivolol, en addition au traitement conventionnel, a augmenté de façon significative le délai de survenue de décès ou d'hospitalisations pour causes cardiovasculaires (critère principal d'efficacité) avec une réduction relative du risque de 14% (réduction absolue: 4,2%). Cette réduction du risque s'est manifestée 6 mois après l'initiation du traitement et s'est maintenue pendant toute la durée du traitement (durée médiane: 18 mois). L'efficacité du nébivolol était indépendante de l'âge, du sexe, ou de la fraction d'éjection ventriculaire gauche de la population de l'étude. Le bénéfice sur la mortalité toutes causes confondues n'a pas atteint le seuil de significativité comparativement au placebo (réduction absolue: 2,3%). Une diminution des morts subites a été observée chez les patients traités par nébivolol (4,1% versus 6,6%, réduction relative de 38%).

Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ont montré que le nébivolol n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèque.

Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ont montré qu'aux doses pharmacologiques, le nébivolol n'a pas d'effet stabilisant de membrane.

Chez les volontaires sains, le nébivolol n'a pas d'effet significatif sur la capacité d'effort maximale ni sur la durée de résistance à l'effort.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le nébivolol est un bêta-bloquant lipophile, cardiosélectif, dépourvu de toute activité sympathomimétique intrinsèque ou de tout effet stabilisant de membrane (l-énantiomère). Il exerce également un effet vasodilatateur médié par le monoxyde d'azote (d-énantiomère).

Absorption

Les deux énantiomères du nébivolol sont absorbés rapidement après administration orale. L'absorption du nébivolol n'est pas modifiée par la présence d'aliments; le nébivolol peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Métabolisme

Le nébivolol subit un métabolisme intense et est transformé partiellement en métabolites hydroxylés actifs. Le nébivolol est métabolisé par hydroxylation alicyclique et aromatique, N-déalkylation et glucuronidation; de plus, il se forme des glucuronides avec les métabolites hydroxylés. Le métabolisme du nébivolol par hydroxylation aromatique est soumis au polymorphisme oxydatif génétique dépendant du CYP2D6. La biodisponibilité orale du nébivolol est en moyenne de 12% chez les métaboliseurs rapides et est pratiquement totale chez les métaboliseurs lents. A l'état d'équilibre et à la même dose, le pic de concentration plasmatique du nébivolol inchangé est 23 fois environ plus élevé chez les métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides. Si l'on prend en considération le médicament inchangé et les métabolites actifs, la différence du pic de concentration plasmatique est de 1,3 à 1,4 fois. Compte tenu de la variation des vitesses de métabolisme, la dose de nébivolol doit toujours être ajustée aux besoins spécifiques du patient: les métaboliseurs lents peuvent donc avoir besoin de doses moindres. En outre, la dose doit être ajustée chez les patients de plus de 65 ans, chez les patients atteints d'insuffisance rénale et les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Chez les métaboliseurs rapides, la demi-vie d'élimination des énantiomères du nébivolol est de 10 heures en moyenne. Chez les métaboliseurs lents, elle est 3 à 5 fois plus longue. Chez les métaboliseurs rapides, la concentration plasmatique de l'énantiomère RSSS est légèrement supérieure à celle de l'énantiomère SRRR. Chez les métaboliseurs lents, cette différence est plus marquée. Chez les métaboliseurs rapides, la demi-vie d'élimination des hydroxymétabolites des deux énantiomères est de 24 heures en moyenne et à peu près deux fois plus longue chez les métaboliseurs lents. Chez la plupart des patients (métaboliseurs rapides), la concentration plasmatique à l'état d'équilibre est atteinte en 24 heures pour le nébivolol et en quelques jours pour les hydroxymétabolites.

Les concentrations plasmatiques sont dose-dépendantes entre 1 et 30 mg. La pharmacocinétique du nébivolol n'est pas influencée par l'âge.

Distribution

Dans le plasma, les deux énantiomères du nébivolol sont principalement liés à l'albumine. La liaison aux protéines du plasma est de 98,1% pour le nébivolol-SRRR et de 97,9% pour le RSSS-nébivolol. Le volume de distribution est compris entre 10,1 et 39,4 l/kg.

Excrétion

Une semaine après l'administration, 38% de la dose est excrété dans l'urine et 48% dans les fèces. L'excrétion urinaire du nébivolol inchangé est inférieure à 0,5% de la dose.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques, basées sur les études conventionnelles de génotoxicité et de potentiel carcinogénique, n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, croscarmellose sodique, amidon de maïs, polysorbate 80, hydroxypropylméthylcellulose, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

28x1, 56x1 et 100x1 comprimés sous plaquettes thermoformées pré-découpées (Aluminium/Aluminium).

Flacon PEHD opaque, muni d'un bouchon en polypropylène, de 100 ou 500 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, allee des Parcs

69800 Saint-Priest

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 393 286-2 ou 34009 393 286 2 1: 7 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 393 287-9 ou 34009 393 287 9 9: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 393 288-5 ou 34009 393 288 5 0: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 393 289-1 ou 34009 393 289 1 1: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 393 291-6 ou 34009 393 291 6 1: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 393 292-2 ou 34009 393 292 2 2: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 393 293-9 ou 34009 393 293 9 0: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 393 294-5 ou 34009 393 294 5 1: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 393 295-1 ou 34009 393 295 1 2: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 393 296-8 ou 34009 393 296 8 0: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 375 421-9 ou 34009 375 421 9 7: 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 393 297-4 ou 34009 393 297 4 1: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 393 298-0 ou 34009 393 298 0 2: Flacon PEHD de 100 comprimés.

· 574 905-6 ou 34009 574 905 6 0: Flacon PEHD de 500 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.