RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 27/11/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MYFORTIC 180 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acide mycophénolique.................................................................................................................. 180,00 mg

sous forme de mycophénolate sodique........................................................................................... 192,40 mg

Pour un comprimé gastro-résistant.

Excipients :

Lactose anhydre : 45 mg par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

Comprimé pelliculé rond, à bord biseauté, de couleur vert-jaune, avec la lettre "C" gravée sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Myfortic est indiqué, en association avec la ciclosporine et les corticoïdes, pour la prévention du rejet aigu d'organe chez les patients adultes ayant bénéficié d'une allogreffe rénale.

4.2. Posologie et mode d'administration

La mise en œuvre et le suivi du traitement par Myfortic doivent être effectués par des médecins habilités à prendre en charge des patients transplantés.

La dose recommandée est de 720 mg deux fois par jour (dose quotidienne de 1440 mg). Cette dose de mycophénolate sodique correspond, en équivalent d’acide mycophénolique (MPA), à la dose de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g) de mycophénolate mofétil.

Pour toute information complémentaire concernant la correspondance des doses thérapeutiques du mycophénolate sodique et du mycophénolate mofétil, voir rubriques 4.4 et 5.2.

Chez les patients de novo, le traitement par Myfortic doit être débuté dans les 72 heures suivant la transplantation.

Myfortic peut être pris au cours ou en dehors des repas. Les patients peuvent choisir l’une où l’autre option, mais une fois ce choix effectué, les patients doivent s’y conformer (voir rubrique 5.2).

Afin de préserver l’intégrité de l’enrobage gastro-résistant, les comprimés de Myfortic ne doivent pas être écrasés.

Dans les situations où il serait nécessaire d’écraser les comprimés de Myfortic, éviter l’inhalation de la poudre ou le contact direct de la poudre avec la peau ou les muqueuses.

Enfants et adolescents

Les données disponibles à ce jour sont insuffisantes pour établir la tolérance et l'efficacité du produit chez les enfants et les adolescents. Des données de pharmacocinétique limitées sont disponibles chez les enfants transplantés rénaux (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés

La dose recommandée chez les patients âgés est de 720 mg deux fois par jour.

Insuffisants rénaux

Chez les patients présentant un retard de reprise de fonction du greffon rénal après la transplantation, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m²) doivent faire l'objet d'une surveillance attentive et la dose journalière de Myfortic ne doit pas dépasser 1440 mg chez ces patients.

Insuffisants hépatiques

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les transplantés rénaux présentant une insuffisance hépatique sévère.

Traitement au cours des épisodes de rejet

Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique de l'acide mycophénolique (MPA) ; la modification de la dose ou l'interruption du traitement par Myfortic n'est donc pas nécessaire.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au mycophénolate sodique, à l'acide mycophénolique ou au mycophénolate mofétil, ou encore à l'un des excipients (voir rubrique 6.1).

Myfortic est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas une méthode de contraception hautement efficace (voir rubrique 4.6).

Pour toute information concernant l’utilisation au cours de la grossesse, l’allaitement et la contraception, voir rubrique 4.6.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs produits en association, y compris Myfortic, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble davantage lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Dans le cadre des recommandations générales visant à minimiser le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'une crème solaire à indice de protection élevé.

Les patients traités par Myfortic doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou toute autre manifestation de myélosuppression.

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont Myfortic, présentent un risque accru d’infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d’infections mortelles et de sepsis (voir rubrique 4.8). La néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC figurent parmi les infections opportunistes. Ces infections sont souvent liées au degré d’immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent prendre en compte dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Des cas d’érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA (dont le mycophénolate mofétil et le mycophénolate sodique) en association avec d’autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel les dérivés du MPA induisent une érythroblastopénie n’est pas connu. L’érythroblastopénie peut se résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement. Toute modification du traitement par Myfortic doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8).

Chez les patients traités par Myfortic, il convient de surveiller l'apparition d'affections hématologiques (comme par exemple une neutropénie ou une anémie ; voir rubrique 4.8), qui peut être liée au traitement par le MPA lui-même, aux traitements concomitants, à des infections virales ou à une quelconque association de ces facteurs. Les patients traités par Myfortic doivent bénéficier d'une numération de la formule sanguine chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours des deuxième et troisième mois et une fois par mois pendant le reste de la première année. En cas de survenue d'affections hématologiques (comme par exemple une neutropénie avec un nombre absolu de neutrophiles < 1,5 x 10³/µl ou une anémie), il peut être approprié d'interrompre ou d'arrêter le traitement par Myfortic.

Les patients doivent être informés qu'au cours du traitement par le MPA, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il convient d'éviter l'utilisation de vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5).La vaccination antigrippale peut être bénéfique. Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales relatives à la vaccination contre la grippe.

Comme les dérivés du MPA ont été associés à une incidence accrue d'événements indésirables de nature digestive, y compris de rares cas d'ulcération, de perforation ou d'hémorragie digestive, Myfortic doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent une pathologie digestive active sévère.

Il est recommandé de ne pas administrer Myfortic en même temps que l'azathioprine, car une telle association n’a pas été étudiée.

En raison de leurs profils pharmacocinétiques différents, le mycophénolate sodique et le mycophénolate mofétil ne peuvent pas être interchangés ou substitués indistinctement.

Myfortic a été administré en association avec la ciclosporine et les corticoïdes. L’expérience de l’utilisation de Myfortic en association avec des traitements d’induction tels que les globulines anti-lymphocytes T ou le basiliximab est limitée. L'efficacité et la sécurité d'emploi de Myfortic en association avec d'autres agents immunosuppresseurs (par exemple le tacrolimus) n'ont pas été étudiées.

Myfortic contient du lactose. Il doit donc être évité chez les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu’une intolérance au galactose, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

L’administration concomitante de Myfortic et des médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique, comme la cholestyramine ou le charbon activé, peut entraîner une sous-exposition au MPA et un risque de diminution de l’efficacité.

Myfortic est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patients qui présentent un déficit congénital rare en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (HGPRT), tel que le syndrome de Lesch-Nyhan ou de Kelley-Seegmiller.

Le traitement par Myfortic ne doit pas être instauré avant de disposer d'un test de grossesse négatif. Une contraception efficace doit être utilisée avant le début du traitement par Myfortic, pendant le traitement, ainsi qu’au cours des 6 semaines suivant son arrêt (voir rubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les interactions suivantes entre l’acide mycophénolique et d’autres médicaments ont été rapportées :

+ Aciclovir et ganciclovir

Les effets potentiels de l’administration concomitante de Myfortic et d’aciclovir ou de ganciclovir sur la moelle osseuse n’ont pas été étudiés. Cependant, une augmentation des concentrations plasmatiques du glucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG) et d’aciclovir/ganciclovir, résultant vraisemblablement d’une compétition au niveau de la sécrétion tubulaire rénale, est possible lors de l’administration concomitante de Myfortic et de ces médicaments. Chez les patients présentant une fonction rénale normale, les modifications de la pharmacocinétique du MPAG ne devraient pas avoir de conséquences cliniquement significatives. Par contre, en cas d’insuffisance rénale une augmentation significative des concentrations de MPAG et d’aciclovir/ganciclovir est possible; les recommandations posologiques pour l’aciclovir et le ganciclovir doivent être respectées et les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive.

+ Antiacides

Antiacides avec hydroxyde de magnésium et hydroxyde d'aluminium :

Lors de l’administration simultanée de Myfortic et d’une dose unique d’antiacides contenant de l'hydroxyde de magnésium et de l'hydroxyde d'aluminium, une diminution de 37% de l’ASC et une diminution de 25% de la Cmax du MPA ont été observées. Les antiacides à base d’hydroxyde de magnésium et d’hydroxyde d’aluminium peuvent être administrés de façon intermittente pour le traitement de dyspepsies occasionnelles. En revanche, une utilisation journalière chronique est à éviter en raison du risque de diminution de l’exposition à l’acide mycophénolique et du risque de réduction de l’efficacité de Myfortic.

Inhibiteurs de la pompe à protons :

Aucune modification de la pharmacocinétique du MPA n’a été observée chez le volontaire sain après l’administration de pantoprazole à une dose de 40 mg deux fois par jour au cours des quatre jours précédents l’administration de Myfortic. Aucune donnée n’est disponible pour des doses élevées d’autres inhibiteurs de la pompe à protons.

+ Contraceptifs oraux

Les études réalisées avec le mycophénolate mofétil et les contraceptifs oraux n’ont pas montré d’interaction. Compte tenu du profil métabolique du MPA, aucune interaction n’est à attendre entre Myfortic et les contraceptifs oraux.

+ Cholestyramine et médicaments fixant les acides biliaires

Il convient d'être prudent en cas d'administration concomitante de Myfortic et de médicaments pouvant fixer les acides biliaires, comme la cholestyramine ou le charbon activé, car l’exposition au MPA et l'efficacité de Myfortic pourraient être diminuées.

+ Ciclosporine

Chez des transplantés rénaux stables, Myfortic à l’état d’équilibre ne modifie pas la pharmacocinétique de la ciclosporine.

Lors de son administration concomitante avec le mycophénolate mofétil, la ciclosporine est connue pour diminuer l’exposition au MPA. Lors de sa co-administration avec Myfortic, la ciclosporine diminue également les concentrations de MPA (d’environ 20%, par extrapolation à partir de données obtenues avec le mycophénolate mofétil), sans que l’on sache dans quelle proportion exacte, aucune étude d’interaction n’ayant été conduite. Cependant, les études d’efficacité ayant été réalisées en utilisant Myfortic en association à la ciclosporine, cette interaction ne modifie pas la posologie recommandée de Myfortic.

En l’absence de ciclosporine ou lors d’une interruption ou du relais de la ciclosporine par un autre immunosuppresseur, la dose de Myfortic devra être réévaluée en fonction de la nature de la combinaison immunosuppressive.

+ Tacrolimus

La pharmacocinétique de Myfortic à l’état d’équilibre a été étudiée au cours d’un essai croisé, réalisé chez des patients transplantés rénaux stables traités par Néoral et par tacrolimus.

Une augmentation de 19% (IC 90% : - 3, + 47) de l’AUC moyenne du MPA, ainsi qu’une diminution d’environ 30% (IC 90% : 16, 42) de l’AUC moyenne du MPAG ont été observées lorsque myfortic était administré en association avec tacrolimus comparativement à l’association avec Néoral.

Parallèlement, la variabilité intra-patient des valeurs d’AUC du MPA a été doublée lors du passage de Néoral à tacrolimus. Les praticiens doivent prendre en compte cette augmentation à la fois de l’AUC du MPA et de la variabilité, et les ajustements de posologie de Myfortic devront être déterminés sur la base des éléments cliniques. Les patients devront faire l’objet d’une surveillance attentive lors de la conversion d’un anti-calcineurine à l’autre.

+ Vaccins vivants atténués

Il convient de ne pas administrer de vaccins vivants aux patients immunodéprimés. La réponse anticorps aux autres vaccins peut être diminuée.

4.6. Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Un traitement par Myfortic ne doit pas être instauré avant de disposer d'un test de grossesse négatif.

Contraception chez l’homme et chez la femme

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace avant le début du traitement par Myfortic, pendant le traitement, et pendant les 6 semaines qui suivent la dernière prise de Myfortic.

Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d’utiliser des préservatifs pendant le traitement et pendant les 13 semaines qui suivent la dernière prise de Myfortic. De plus, il est recommandé aux partenaires féminines de ces patients d’utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant les 13 semaines qui suivent la dernière prise de Myfortic.

Grossesse

L’utilisation de Myfortic n’est pas recommandée au cours de la grossesse et doit être réservée aux cas où il n’existe pas d’alternative thérapeutique. Les données concernant l’utilisation de Myfortic chez la femme enceinte sont limitées. Cependant, des malformations congénitales incluant des malformations de l’oreille, c’est-à-dire oreille moyenne/externe anormalement formée ou absente, des fentes palatines et des fentes labiales, des micrognathies et des cardiopathies ont été rapportées chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate pendant la grossesse. Des cas d’avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées à des dérivés de l’acide mycophénolique. Des études réalisées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Des études chez le rat ont montré que le MPA passe dans le lait maternel. Chez l’être humain, l’excrétion du MPA dans le lait maternel n’est pas connue. Compte tenu du risque d’effets indésirables graves dus au MPA chez l’enfant allaité, Myfortic est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Aucune étude spécifique n’a été conduite chez l’être humain avec Myfortic pour évaluer ses effets sur la fertilité. Lors d’une étude sur la fertilité du mâle et de la femelle menée chez le rat, aucun effet n’a été observé jusqu’à une dose respectivement de 40 mg/kg et 20 mg/kg (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a été conduite quant aux effets de Myfortic sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Au vu du mécanisme d'action et des propriétés pharmacodynamiques ainsi que des effets indésirables rapportés, un effet est toutefois peu probable.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des essais cliniques contrôlés.

Tumeurs malignes

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs produits en association, y compris le MPA, sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.4). Chez les patients transplantés rénaux traités par Myfortic jusqu'à 1 an, des syndromes lymphoprolifératifs ou des lymphomes sont survenus chez 2 patients de novo (0,9 %) et chez 2 patients en traitement d’entretien (1,3 %). Des cancers de la peau autres que des mélanomes sont survenus chez 0,9 % des patients de novo et chez 1,8% des patients en traitement d’entretien ; d’autres types de tumeurs malignes sont survenus chez 0,5% des patients de novo et chez 0,6% des patients en traitement d’entretien.

Infections opportunistes

Tous les patients transplantés encourent un risque accru de développer des infections opportunistes; ce risque augmente avec la charge immunosuppressive totale (voir rubrique 4.4). Les infections opportunistes les plus fréquemment observées chez les transplantés rénaux de novo traités par Myfortic en association avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux suivis pendant 1 an ont été les infections à cytomégalovirus (CMV), les candidoses et les infections à herpès simplex virus. Des infections à CMV (sérologie positive, virémie ou maladie déclarée) ont été rapportées chez 21,6 % des transplantés rénaux de novo et chez 1,9 % des transplantés rénaux en traitement d'entretien.

Patients âgés

Les patients âgés peuvent généralement présenter un risque accru d'effets indésirables liés à l'immunosuppression.

Autres effets indésirables

Le tableau 1 ci-dessous répertorie les effets indésirables, dont la relation de causalité avec Myfortic est possible ou probable, et qui ont été rapportés lors des essais cliniques contrôlés réalisés chez des patients transplantés rénaux au cours desquels Myfortic a été administré à une dose de 1440 mg pendant 12 mois en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes. Ces effets sont listés par classe de systèmes d’organes conformément à la base de données MedDRA.

Les effets indésirables sont répertoriés selon les catégories suivantes :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 et <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100)

Rare (<1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Tableau 1

* : effet rapporté uniquement chez 1 patient sur 372

Note : les transplantés rénaux ont été traités par 1440 mg de Myfortic par jour jusqu'à un an. Un profil comparable d'effets indésirables a été observé chez les transplantés rénaux, qu'ils soient de novo ou en traitement d'entretien, l'incidence d'effets indésirables ayant toutefois tendance à être plus faible chez les patients en traitement d'entretien.

Des éruptions cutanées ont été identifiées comme effet indésirable après la mise sur le marché.

D’autres effets indésirables sont imputables aux dérivés du MPA et constituent un effet de classe :

Infections et infestations :

Infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, y compris méningite, endocardite infectieuse, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont Myfortic (voir rubrique 4.4).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Neutropénie, pancytopénie.

Des cas d’érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l’anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par des dérivés du MPA. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d’infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par Myfortic.

Troubles digestifs :

Colite, gastrite à CMV, perforation intestinale, ulcère gastrique et duodénal.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage intentionnels ou accidentels ont été rapportés avec Myfortic bien que tous les patients n’aient pas eu d’effets indésirables liés à ce surdosage.

Dans les cas de surdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés, les événements reflétaient le profil de tolérance connu pour cette classe (principalement des dyscrasies sanguines, des septicémies...) (voir rubrique 4.4 et 4.8).

Bien que la dialyse puisse être utilisée pour éliminer le métabolite inactif MPAG, elle ne devrait pas permettre d'éliminer des quantités cliniquement significatives de la fraction active MPA. Cela s'explique en grande partie par la forte liaison du MPA aux protéines plasmatiques, à savoir 97 %.

En interférant avec le cycle entérohépatique suivi par le MPA, les chélateurs des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent réduire l'exposition au MPA.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique : immunosuppresseur.

Code ATC : L04AA06.

Le MPA est un inhibiteur puissant, sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH); il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Étant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques «de suppléance», le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, l’absorption du mycophénolate sodique est quasiment complète. En accord avec sa forme pharmaceutique gastro-résistante, le temps d'obtention de la concentration maximale de MPA est d'environ 1,5-2 heures.

Environ 10% des profils pharmacocinétiques réalisés le matin suivant la prise du soir ont montré un allongement de t_max pouvant aller jusqu’à plusieurs heures, sans répercussion attendue sur l’exposition globale journalière (24 h) au MPA.

Chez des transplantés rénaux stables sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine, l'absorption digestive du MPA est de 93 % et sa biodisponibilité absolue de 72 %. La pharmacocinétique de Myfortic est proportionnelle à la dose et linéaire sur l'intervalle de doses étudié de 180 à 2160 mg. Par rapport à une administration à jeun, l'administration d’une dose unique de 720 mg de Myfortic avec un repas riche en graisses (55 g de graisses, 1000 calories) n'a pas eu d'effet sur l'exposition systémique au MPA (ASC), qui représente le paramètre pharmacocinétique le plus pertinent pour la relation avec l'efficacité du produit. La concentration maximale de MPA (C_max) a toutefois été réduite de 33 %. De plus, le t_lag et le t_max ont été retardés en moyenne de 3 à 5 heures, avec plusieurs patients ayant un tmax > 15 heures. La prise de nourriture peut conduire à un chevauchement de la phase d’absorption d’une prise à l’autre, sans que cet effet n’ait montré de conséquence cliniquement significative.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du MPA est de 50 litres. L'acide mycophénolique et le glucuronide de l'acide mycophénolique sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques, à hauteur respectivement de 97 % et de 82 %. La concentration de MPA libre peut augmenter en cas de diminution des sites de fixation protéique (urémie, insuffisance hépatique, hypoalbuminémie, utilisation concomitante de médicaments à forte fixation protéique). Cette situation peut faire courir aux patients concernés un risque accru d'effets indésirables liés au MPA.

Elimination

La demi-vie du MPA est d’environ 12 heures et sa clairance de 8,6 l/h.

Métabolisme

Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl transférase en glucuronide phénolique du MPA, le glucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG). Le MPAG est le principal métabolite du MPA et il est dénué d'activité biologique. Chez les transplantés rénaux stables sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine, environ 28 % de la dose orale de Myfortic sont transformés en MPAG par métabolisme présystémique. La demi-vie du MPAG est plus longue que celle du MPA, environ 16 heures, et sa clairance est de 0,45 l/h.

Excrétion

Bien que des quantités négligeables de MPA (< 1 %) soient retrouvées dans les urines, la majeure partie du MPA est excrétée par voie urinaire sous forme de MPAG. Le MPAG excrété dans la bile peut être déconjugué par la flore intestinale. Le MPA qui résulte de cette déconjugaison peut ensuite être réabsorbé. Environ 6 à 8 heures après l'administration de Myfortic, un second pic de concentration du MPA peut être observé, ce qui est en accord avec une réabsorption du MPA déconjugué. Il existe une variabilité importante des concentrations résiduelles de MPA liée aux formulations de MPA. On a observé chez 2 % des patients traités par Myfortic des concentrations résiduelles élevées mesurées le matin (C₀ > 10 µg/ml).

Cependant, les ASC_0-12h à l’état d’équilibre qui reflètent l’exposition totale ont montré une variabilité inter-études plus faible que celle des concentrations résiduelles.

Pharmacocinétique chez des transplantés rénaux sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine

Le tableau 2 résume les paramètres pharmacocinétiques moyens du MPA après l'administration de Myfortic. Au cours de la période précoce après transplantation, les valeurs moyennes de l'ASC et de la C_max du MPA ont été d’environ 50% inférieures à celles mesurées six mois après la transplantation.

Tableau 2 Paramètres pharmacocinétiques moyens (DS) du MPA après administration orale de Myfortic à des transplantés rénaux sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine

* valeurs médianes

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du MPA est apparue inchangée sur l'intervalle de fonction rénale allant d'une fonction normale à une fonction nulle. En revanche, l'exposition au MPAG a augmenté avec la diminution de la fonction rénale; l'exposition au MPAG a été environ 8 fois plus élevée en cas d'anurie. La clairance du MPA comme celle du MPAG n'ont pas été modifiées par hémodialyse. Les concentrations de MPA libre peuvent également augmenter de manière importante en cas d'insuffisance rénale. Cela pourrait s'expliquer par la diminution de la liaison du MPA aux protéines plasmatiques en présence de taux d'urémie élevés.

Insuffisance hépatique

Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type de l'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir un effet différent.

Enfants et adolescents

Les données disponibles sur l'utilisation de Myfortic chez l'enfant et l’adolescent sont limitées. Dans le tableau 2 ci-dessus, les paramètres pharmacocinétiques moyens (DS) du MPA sont présentés pour des enfants transplantés rénaux stables (5 à 16 ans) sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine. Pour une dose de 450 mg/m², l'ASC moyenne du MPA a été comparable à celle mesurée chez les adultes traités par 720 mg de Myfortic. La clairance apparente moyenne du MPA a été d'environ 6,7 l/h/m².

Sexe

Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de Myfortic n'a été observée selon le sexe.

Sujets âgés

La pharmacocinétique de Myfortic n'a pas été spécifiquement étudiée chez le sujet âgé. L'exposition au MPA ne semble pas être modifiée de manière cliniquement significative par l'âge.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le système hématopoïétique et les organes lymphoïdes ont été les principaux organes affectés dans les études de toxicologie en administration répétée conduites avec le mycophénolate sodique chez le rat et la souris. L’anémie aplasique régénérative a été identifiée comme étant la toxicité dose-limitante chez les rongeurs exposés au MPA. L’analyse des myélogrammes a montré une diminution marquée du nombre de cellules érythroïdes (érythroblastes polychromatiques et normoblastes) et les effets dose-dépendants suivants : élargissement de la rate et augmentation de l’hématopoïèse extra-médullaire. Ces effets se sont produits à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou inférieurs à l'exposition clinique observée à la dose recommandée de 1,44 g/jour de Myfortic chez les transplantés rénaux.

Des effets gastro-intestinaux ont été mis en évidence chez le chien pour des niveaux d'exposition systémique équivalents ou inférieurs aux niveaux d'exposition thérapeutique observés aux doses recommandées.

Le profil de toxicité du mycophénolate sodique chez l’animal correspond aux effets indésirables observés lors des essais cliniques réalisés chez l’homme, ce qui conforte dès lors les données de tolérance obtenues chez les patients (voir rubrique 4.8).

Trois tests de génotoxicité (test in vitro sur lymphome de souris, test du micronoyau sur cellules de hamster chinois V79 et test du micronoyau in vivo sur moelle osseuse de souris) ont mis en évidence le potentiel de l’acide mycophénolique à provoquer des aberrations chromosomiques. Ces effets sont à relier au mécanisme d’action pharmacodynamique du MPA, c’est à dire l’inhibition de la synthèse des nucléotides dans les cellules sensibles. D’autres tests de mutation génique in vitro n’ont démontré aucun potentiel génotoxique.

Le mycophénolate sodique s'est révélé dénué de potentiel tumorigène chez le rat et la souris. La dose la plus forte étudiée au cours des études animales de carcinogénicité a conduit à une exposition systémique environ 0,6 à 5 fois celle observée (ASC ou Cmax) chez des transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 1,44 g/jour.

Le mycophénolate sodique n'a eu aucun effet sur la fertilité de rats mâles ou femelles pour des doses auxquelles une toxicité générale et une embryotoxicité étaient observées.

Dans une étude de tératogénèse utilisant le mycophénolate sodique chez le rat, des malformations ont été observées dans la descendance dès la dose de 1 mg/kg, notamment une anophtalmie, une exencéphalie et une hernie ombilicale. L'exposition systémique à cette dose représente 0,05 fois l'exposition clinique à la dose de 1,44 g/jour de Myfortic (voir rubrique 4.6).

Au cours d’une étude de développement pré et post-natale chez le rat, le mycophénolate sodique a provoqué des retards de développement (réflexe pupillaire anormal chez les femelles, retard de la séparation préputiale chez les mâles) à la dose testée la plus élevée de 3 mg/kg qui a également entraîné des malformations.

Le mycophénolate sodique a montré un potentiel phototoxique au cours du test de phototoxicité in vitro 3T3 NRU.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Amidon de maïs

Povidone K30

Crospovidone

Lactose anhydre

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Phtalate d'hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E 172)

Indigotine (E 132)

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans son emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 50, 100, 120, 250 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/PVC/) de 10 comprimés.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Afin de préserver l’intégrité de l’enrobage gastro-résistant, les comprimés de Myfortic ne doivent pas être écrasés (voir rubrique 4.2).

Des effets tératogènes de l’acide mycophénolique ont été mis en évidence (voir rubrique 4.6). Dans les situations où il serait nécessaire d’écraser les comprimés de Myfortic, éviter l’inhalation de la poudre ou le contact direct de la poudre avec la peau ou les muqueuses.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

2 ET 4 RUE LIONEL TERRAY

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 363 084-2 ou 34009 363 084 2 8 : 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/ PVC/).

· 363 085-9 ou 34009 363 085 9 6 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/ PVC/).

· 363 086-5 ou 34009 363 086 5 7 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/ PVC/).

· 363 087-1 ou 34009 363 087 1 8 : 120 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/ PVC/).

· 363 088-8 ou 34009 363 088 8 6 : 250 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/ PVC/).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière de 6 mois.