RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 17/12/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

REMIFENTANIL ACTAVIS 5 mg, poudre pour solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon contient 5 mg de rémifentanil sous forme de chlorhydrate de rémifentanil.

Après reconstitution selon les recommandations (voir rubrique 6.6), la solution contient 1 mg/ml de rémifentanil (sous forme de chlorhydrate de rémifentanil).

Excipients: 1,15 mg de sodium par ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable/pour perfusion.

Poudre lyophilisée de couleur blanche à légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

REMIFENTANIL ACTAVIS est indiqué comme agent analgésique pendant l'induction et/ou le maintien de l'anesthésie générale.

REMIFENTANIL ACTAVIS est indiqué pour l'analgésie des patients âgés de 18 ans et plus, ventilés en Unité de Soins Intensifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et l'assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à l'emploi des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation respiratoire et cardiaque. Cette formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée.

Les perfusions continues de rémifentanil doivent être administrées grâce à un système de perfusion à débit contrôlé et par l'intermédiaire d'une tubulure IV à débit rapide ou d'une tubulure réservée à la voie IV. Ces tubulures doivent être raccordées directement ou à proximité du cathéter veineux pour minimiser l'espace mort potentiel (voir rubrique 6.6 pour toute information complémentaire, incluant les tableaux guides pour déterminer les débits de perfusion de rémifentanil en fonction du poids corporel et des besoins anesthésiques des patients).

Des précautions doivent être prises pour éviter que ces tubulures ne soient obstruées ou débranchées et pour éliminer correctement la fraction résiduelle de rémifentanil présente dans la tubulure (voir rubrique 4.4). Les tubulures/le système de perfusion IV doivent être retirés après utilisation afin d'éviter toute administration accidentelle du produit.

Le rémifentanil peut également être administré par Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration (AIVOC, encore appelé en anglais « TCI »: « Target Controlled Infusion ») à l'aide d'un équipement de perfusion agréé incluant le modèle pharmacocinétique de Minto avec prise en compte des covariables « âge » et « masse maigre corporelle » (LBM).

Des précautions doivent être prises pour éviter que ces tubulures ne soient encombrées ou débranchées et elles devront être suffisamment rincées pour éliminer correctement la fraction résiduelle de rémifentanil présente dans la tubulure dès la fin de l'utilisation du médicament (voir également rubrique 4.4).

Le rémifentanil est exclusivement réservé à l'usage intraveineux et ne doit pas être injecté par voie péridurale ou intrathécale (voir la rubrique 4.3).

Dilution

Après reconstitution de la poudre lyophilisée, la solution de rémifentanil doit être de nouveau diluée avant d'être administrée. (Voir la rubrique 6.3 pour les conditions de conservation et la rubrique 6.6 pour les diluants recommandés et les recommandations de reconstitution/dilution du produit avant administration).

Pour des perfusions effectuées manuellement, le rémifentanil peut être dilué à des concentrations allant de 20 à 250 microgrammes/ml (50 microgrammes/ml est la dilution recommandée chez les adultes et 20 à 25 microgrammes/ml chez les enfants âgés de 1 an ou plus).

Pour des anesthésies en mode « AIVOC », la dilution recommandée de rémifentanil est de 20 à 50 microgrammes/ml.

4.2.1 Anesthésie générale

La posologie de rémifentanil doit être individualisée en fonction de la réponse du patient.

4.2.1.1 Adultes

Administration en mode manuel:

Tableau 1: POSOLOGIES DE REMIFENTANIL RECOMMANDEES CHEZ L'ADULTE

En phase d'induction, l'administration de rémifentanil par injection en bolus intraveineux lent doit être effectuée en plus de 30 secondes.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses préconisées ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques du rémifentanil (hypotension et bradycardie).

Aucune donnée permettant d'établir des recommandations posologiques n'est disponible concernant l'utilisation concomitante d'hypnotiques autres que ceux cités dans le tableau en association avec le remifentanil.

Induction de l'anesthésie

Le rémifentanil doit être administré avec un hypnotique tel que le propofol, le thiopental ou l'isoflurane aux doses habituelles pour l'induction de l'anesthésie. L'administration de rémifentanil après celle d'un hypnotique permet de diminuer l'incidence de la rigidité musculaire. Le rémifentanil peut être administré à un débit de perfusion de 0,5 à 1 microgramme/kg/min, avec ou sans injection intraveineuse préalable d'un bolus de 1 microgramme/kg administré en plus de 30 secondes. Si l'intubation trachéale doit être réalisée plus de 8 à 10 minutes après le début de la perfusion de rémifentanil, dans ce cas, l'injection d'un bolus n'est pas nécessaire.

Entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés

Après intubation trachéale, le débit de perfusion de rémifentanil doit être réduit, selon la technique anesthésique, comme indiqué dans le tableau ci-dessus. Comme le rémifentanil a un délai d'action rapide et une courte durée d'action, le débit administré pendant l'anesthésie peut être augmenté par paliers de 25 % à 100 %, ou réduit par paliers de 25 % à 50 %, toutes les 2 à 5 minutes, jusqu'à l'obtention du niveau désiré d'activité morphinique). En cas d'anesthésie insuffisante, des bolus peuvent être injectés en complément toutes les 2 à 5 minutes.

Anesthésie chez les patients anesthésiés en respiration spontanée:

Une dépression respiratoire risque de survenir chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée. Par conséquent, il conviendra de surveiller les effets respiratoires éventuellement associés à une rigidité musculaire. Une attention particulière est nécessaire pour adapter les doses aux besoins du patient et une assistance ventilatoire peut être requise. Un dispositif adéquat doit être prévu pour la surveillance des patients ayant reçu du rémifentanil. Ce dispositif doit impérativement inclure tout l'équipement nécessaire pour gérer tous les degrés de dépression respiratoire (un équipement d'intubation doit être mis à disposition) et/ou de rigidité musculaire (pour plus d'informations voir rubrique 4.4).

Le débit initial de perfusion recommandé pour une analgésie supplémentaire chez les patients anesthésiés en respiration spontanée est de 0,04 microgramme/kg/min avec titration jusqu'à obtention de l'effet souhaité. Des débits de perfusion compris entre 0,025 et 0,1 µg/kg/minute ont été étudiés.

Les injections en bolus intraveineux ne sont pas recommandées chez les patients anesthésiés en respiration spontanée.

Le rémifentanil ne doit pas être utilisé comme analgésique dans les interventions chirurgicales au cours desquelles les patients restent conscients ou ne reçoivent pas d'assistance respiratoire au cours de l'intervention.

Médicaments associés

Le rémifentanil réduit les quantités ou les doses d'anesthésiques inhalés, d'hypnotiques et de benzodiazépines nécessaires pour l'anesthésie (voir rubrique 4.5).

En cours d'anesthésie, l'administration concomitante de rémifentanil a permis de réduire les doses des agents anesthésiques suivants: isoflurane, thiopental, propofol ou témazépam dans des proportions allant jusqu'à 75 %.

Recommandations pour l'arrêt ou la prolongation du traitement pendant la période post-opératoire immédiate

La durée d'action du rémifentanil étant très courte, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de plus longue durée d'action atteignent leur effet maximal. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d'intervention chirurgicale et du niveau de surveillance post-opératoire.

Dans le cas où les analgésiques de plus longue durée d'action n'ont pas permis d'atteindre l'effet approprié avant la fin de l'intervention chirurgicale, l'administration de rémifentanil peut être poursuivie pour maintenir l'analgésie pendant la période post-opératoire immédiate, jusqu'à ce que les analgésiques de plus longue durée d'action atteignent leur effet maximum.

Si l'administration de rémifentanil est poursuivie après l'intervention, il doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour la surveillance et l'assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, sous la surveillance étroite de personnes spécialement formées au diagnostic et à la prise en charge des effets respiratoires des morphiniques puissants.

En outre, en période post-opératoire, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite des effets respiratoires des morphiniques puissants. En outre, en période post-opératoire, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite des effets post-opératoires comme la douleur, l'hypotension et la bradycardie.

Des informations complémentaires sur l'administration du médicament chez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs sont données dans la rubrique 4.2.3 « Utilisation en Unité de Soins Intensifs ».

Chez les patients en ventilation spontanée, le débit de perfusion initial du rémifentanil peut être réduit à 0,1 µg/kg/minute puis augmenté ou diminué par paliers de 0,025 microgrammes/kg/min toutes les 5 minutes pour équilibrer le niveau d'analgésie par rapport au degré de dépression respiratoire du patient.

L'utilisation de bolus intraveineux de rémifentanil pour traiter la douleur pendant la période post-opératoire n'est pas recommandée chez les patients en ventilation spontanée.

Administration en mode AIVOC (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration)

Induction et entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés

En cas d'administration en mode AIVOC, le rémifentanil doit être utilisé en association avec un agent hypnotique administré par voie intraveineuse ou inhalée, au cours de l'induction et de l'entretien de l'anesthésie chez les patients adultes ventilés (voir tableau 1 ci-dessus pour la perfusion en mode manuel). En association avec ces agents, une analgésie appropriée pour l'induction de l'anesthésie et la chirurgie peut généralement être atteinte pour des concentrations sanguines cibles de rémifentanil comprises entre 3 et 8 ng/ml. La dose de rémifentanil doit être ajustée progressivement en fonction de la réponse individuelle du patient. Pour les interventions chirurgicales particulièrement algiques, des concentrations sanguines cibles atteignant 15 ng/ml peuvent être nécessaires.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d'hypnotique requise pour maintenir l'anesthésie. Par conséquent, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses recommandées pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) du rémifentanil (voir le tableau 1 ci-dessus pour la perfusion en mode manuel).

Le tableau ci-dessous indique les concentrations sanguines en rémifentanil en cas d'administration en mode AIVOC équivalentes à divers débits de perfusion en mode manuel à l'état d'équilibre:

Tableau 2: CONCENTRATIONS SANGUINES EN REMIFENTANIL (NANOGRAMMES/ML) ESTIMEES A L'AIDE DU MODELE PHARMACOCINETIQUE DE MINTO (1997) CHEZ UN PATIENT DE SEXE MASCULIN DE 40 ANS, PESANT 70 KG ET MESURANT 170 CM, POUR DIFFERENTS DEBITS DE PERFUSION EN MODE MANUEL (MICROGRAMMES/KG/MIN) A L'ETAT D'EQUILIBRE

Les données étant insuffisantes, l'utilisation du rémifentanil en mode AIVOC n'est pas recommandée pour l'anesthésie des patients en ventilation spontanée.

Recommandations pour l'arrêt/la poursuite du traitement pendant la période post-opératoire immédiate

En mode AIVOC, à la fin de l'acte chirurgical, lorsque la perfusion est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations calculées de rémifentanil allant de 1 à 2 ng/ml. Comme dans le cas d'une perfusion en mode manuel, l'analgésie post-opératoire doit être démarrée avant la fin de l'intervention chirurgicale à l'aide d'analgésiques de longue durée d'action (voir également « Recommandations pour l'arrêt/la poursuite de la perfusion manuelle durant la période post-opératoire immédiate » dans la rubrique ci-dessus).

Les données étant insuffisantes, l'utilisation de rémifentanil en mode AIVOC n'est pas recommandée pour le contrôle de l'analgésie postopératoire.

4.2.1.2 Enfants (âgés de 1 à 12 ans)

L’administration concomitante de rémifentanil et d’un agent anesthésique intraveineux pour l’induction de l’anesthésie n’a pas été étudiée en détail et n’est par conséquent pas recommandée.

L’administration de rémifentanil en mode « AIVOC » n’a pas été étudiée chez les enfants. Aussi, l’administration de rémifentanil en mode « AIVOC » n’est pas recommandée chez ces patients. Les posologies ci-dessous sont recommandées pour l’entretien de l’anesthésie.

Entretien de l'anesthésie

Les posologies suivantes de rémifentanil (voir tableau 3) sont recommandées pour l'entretien de l'anesthésie:

Tableau 3: RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES DE REMIFENTANIL CHEZ LE PATIENT PEDIATRIQUE (AGE DE 1 A 12 ANS)

*Administration concomitante d'un mélange de protoxyde d'azote/oxygène dans un rapport de 2/1.

L'administration de rémifentanil par injection en bolus intraveineux doit être effectuée en plus de 30 secondes. La chirurgie doit débuter plus de 5 minutes après le début de la perfusion de rémifentanil, si l'injection d'un bolus intraveineux n'a pas été faite simultanément à la mise en route de la perfusion.

En cas d'administration exclusive de protoxyde d'azote (70 %) et de rémifentanil, les débits d'entretien usuels de l'anesthésie doivent être compris entre 0,4 et 3 microgrammes/kg/min. Malgré l'absence d'études spécifiques chez l'enfant, les données recueillies chez l'adulte suggèrent qu'un débit de 0,4 microgrammes/kg/min peut être une dose initiale appropriée.

Les enfants doivent être surveillés et la titration des doses doit être adaptée pour obtenir une profondeur d'analgésie correspondant au type d'intervention chirurgicale.

Médicaments associés

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie.

Par conséquent, l'isoflurane, l'halothane et le sévoflurane doivent être administrés aux doses recommandées dans le tableau ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) du rémifentanil. Il n'existe aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante de rémifentanil avec d'autres hypnotiques (voir dans la rubrique ci-dessus: Administration par perfusion en mode manuel, Médicaments associés).

Recommandations pour la prise en charge du patient durant la période post-opératoire immédiate: mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt du rémifentanil

Compte-tenu de la durée d'action très courte du rémifentanil, l'activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt du rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de plus longue durée d'action soient efficaces. Le choix de cet/ces agent(s), la dose et le moment de leur administration doivent être planifiés à l'avance et de façon adaptée à chaque patient et au niveau de surveillance post-opératoire prévu (voir rubrique 4.4).

4.2.1.3 Nouveau-nés et nourrissons (âgés de moins de 1 an)

Les données issues des essais cliniques sur l’utilisation du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an sont limitées (voir rubrique 5.1). Le profil pharmacocinétique du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an est comparable à celui observé chez l'adulte après ajustement en fonction du poids corporel (voir rubrique 5.2). Néanmoins, les données cliniques disponibles étant insuffisantes, l’administration de rémifentanil n’est pas recommandée dans cette classe d’âge.

4.2.1.4 Populations particulières de patients

Pour les patients ayant un terrain particulier (patients âgés et obèses, patients insuffisants rénaux et hépatiques, patients opérés en neurochirurgie et patients de classe ASA III/IV), se reporter aux recommandations posologiques données à la rubrique 4.2.4 « Populations particulières de patients ».

4.2.2 Chirurgie cardiaque

Administration par perfusion en mode manuel

Pour les posologies recommandées chez les patients opérés en chirurgie cardiaque, voir le tableau ci-dessous:

POSOLOGIES DE REMIFENTANIL RECOMMANDEES PENDANT L'ANESTHESIE GENERALE POUR CHIRURGIE CARDIAQUE

Induction de l'anesthésie

Après administration d'un hypnotique pour obtenir la perte de conscience, le rémifentanil doit être administré à un débit de perfusion initial de 1 microgramme/kg/minute.

L'utilisation de bolus intraveineux de rémifentanil durant l'induction chez les patients subissant une chirurgie cardiaque n'est pas recommandée. L'intubation endotrachéale doit intervenir plus de 5 minutes après le début de la perfusion.

Entretien de l'anesthésie

Après l'intubation trachéale, le débit de perfusion de rémifentanil doit être adapté aux besoins du patient. Des injections en bolus de doses supplémentaires peuvent être faites si nécessaire. Pour les patients ayant un risque cardiaque élevé comme ceux subissant une chirurgie valvulaire ou présentant une insuffisance ventriculaire gauche sévère, une dose maximum de 0,5 microgramme/kg doit être administrée en bolus.

Ces recommandations posologiques s'appliquent également pendant la circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (voir rubrique 5.2).

Médicaments associés

Aux posologies recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement les quantités d'hypnotique requises pour entretenir l'anesthésie. En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses recommandées ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) du rémifentanil. Il n'existe aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante du rémifentanil avec les autres hypnotiques (voir dans la rubrique ci-dessus: « Administration par perfusion en mode manuel, Médicaments associés »).

Recommandation pour la prise en charge du patient durant la période post-opératoire

· Maintien du rémifentanil en analgésie post-opératoire avant extubation

Il est recommandé de maintenir le débit de perfusion de rémifentanil au débit utilisé à la fin de l'intervention durant le transfert en salle de réveil. Le niveau d'analgésie et de sédation du patient devra être étroitement surveillé et le débit de perfusion de rémifentanil sera ajusté en fonction des besoins du patient (voir rubrique 4.2.3 « Utilisation en Unité de Soins Intensifs », ci-dessous, pour plus d'informations sur la prise en charge des patients en Unité de Soins Intensifs).

· Mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt de rémifentanil

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet du rémifentanil, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Un relais par agents analgésiques et sédatifs devra être instauré suffisamment tôt avant l'arrêt de la perfusion du rémifentanil pour permettre à ces agents de développer leur effet thérapeutique. Il est donc recommandé que le choix de ces agents, des doses et du moment de l'administration soit planifié avant le sevrage de la ventilation assistée du patient.

Recommandations pour l'arrêt de rémifentanil

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet du rémifentanil, une hypertension, des tremblements et des douleurs ont été rapportées chez des patients en chirurgie cardiaque, immédiatement après l'arrêt de la perfusion (voir rubrique 4.8 Effets indésirables). Pour réduire ce risque d'apparition d'évènements indésirables, un relais analgésique adéquat doit être mis en place (comme décrit plus haut), avant d'arrêter la perfusion de rémifentanil. Jusqu'à cet arrêt, le débit de perfusion doit être réduit par palier d'au moins 25 % en respectant des intervalles d'au moins 10 minutes.

Pendant le sevrage de la ventilation artificielle, le débit de perfusion de rémifentanil ne doit pas être augmenté. La titration doit uniquement être diminuée et accompagnée si besoin, de l'administration d'autres analgésiques. Les variations de paramètres hémodynamiques de type hypertension et tachycardie doivent être traitées par des traitements appropriés.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive lors de l'administration d'autres agents morphiniques en relais analgésique. Le bénéfice d'une prise en charge optimale de l'analgésie post-opératoire doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

Administration en mode AIVOC (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration)

Induction et entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés

En cas d'administration en mode « AIVOC », le rémifentanil doit être utilisé en association avec un agent hypnotique administré par voie intraveineuse ou inhalé au cours de l'induction et de l'entretien de l'anesthésie chez les patients adultes ventilés (voir tableau 4 en rubrique 4.2.2 Chirurgie cardiaque/Administration en mode manuel/Posologies de rémifentanil recommandées pendant l'anesthésie générale pour chirurgie cardiaque). En association avec ces agents, une analgésie appropriée à la chirurgie cardiaque est généralement atteinte avec des concentrations sanguines cibles de rémifentanil situées à la limite supérieure de la fourchette de doses utilisées pour les actes de chirurgie générale.

Des concentrations sanguines allant jusqu'à 20 nanogrammes/ml ont été utilisées dans le cadre des études cliniques avec titration du rémifentanil en fonction de la réponse individuelle du patient.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité d'agent hypnotique requise pour maintenir l'anesthésie.

En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés selon les recommandations préalablement énoncées afin d'éviter une augmentation des effets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) du rémifentanil (voir tableau 4 en rubrique 4.2.2 Chirurgie cardiaque/Administration en mode manuel/Posologies de rémifentanil recommandées pendant l'anesthésie générale pour chirurgie cardiaque).

Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanil obtenues sous perfusion en mode manuel, voir tableau 12.

Recommandations pour l'arrêt/ la poursuite pendant la période post-opératoire immédiate

En mode « AIVOC » à la fin de l'acte chirurgical, lorsque la perfusion est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations calculées de rémifentanil allant de 1 à 2 nanogrammes/ml. Comme dans le cas d'une perfusion manuelle, l'analgésie post-opératoire doit être mise en place avant la fin de l'intervention chirurgicale à l'aide d'analgésiques de plus longue durée d'action (voir rubrique Recommandations pour l'arrêt de rémifentanil).

Les données étant insuffisantes, l'utilisation de REMIFENTANIL ACTAVIS en mode « AIVOC » n'est pas recommandée pour le contrôle de l'analgésie post-opératoire.

Utilisation en Unité de Soins Intensifs - Adultes

Le rémifentanil peut être utilisé pour l'analgésie des patients ventilés en Unité de Soins Intensifs. Si nécessaire, des agents sédatifs seront associés.

Lors d'essais cliniques bien contrôlés, le rémifentanil a été étudié pendant des durées allant jusqu'à 3 jours chez des patients en Unité de Soins Intensifs. Comme la tolérance et l'efficacité du rémifentanil n'ont pas été établies au-delà de 3 jours, l'utilisation du rémifentanil n'est pas recommandée pour des durées de traitement supérieures à 3 jours.

L'utilisation de rémifentanil en mode « AIVOC » n'ayant pas été étudiée chez les patients en Unité de Soins Intensifs, ce mode d'administration n'est pas recommandé chez ces patients.

Chez l'adulte, il est recommandé de démarrer la perfusion de rémifentanil à un débit allant de 0,1 microgrammes/kg/min (6 microgrammes/kg/h) à 0,15 microgrammes/kg/min (9 microgrammes/kg/h). Le débit de perfusion doit être augmenté par paliers de 0,025 microgrammes/kg/min (1,5 microgrammes/kg/h) jusqu'au niveau désiré de sédation et d'analgésie. Un intervalle d'au moins 5 minutes devra être prévu entre 2 adaptations posologiques. Le niveau de sédation et d'analgésie doit être surveillé attentivement, réévalué régulièrement et la vitesse de perfusion de rémifentanil doit être ajustée en conséquence. Si un débit de perfusion de 0,2 microgrammes/kg/min (12 microgrammes/kg/h) est atteint et que le niveau de sédation désiré n'est pas atteint, il est recommandé d'associer un agent sédatif approprié (voir ci-dessous). La dose d'agent sédatif doit être adaptée (titration) pour obtenir le niveau de sédation désiré. Si une analgésie supplémentaire est nécessaire, le débit de perfusion de rémifentanil peut être à nouveau augmenté par paliers de 0,025 microgrammes/kg/min (1,5 microgrammes/kg/h).

Le tableau suivant résume les débits de perfusion initiaux et les intervalles posologiques usuels pour l'analgésie et la sédation:

Tableau 5: POSOLOGIES DE REMIFENTANIL RECOMMANDEES POUR L'UTILISATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS

L'administration de rémifentanil en bolus n'est pas recommandée pour les patients en Unité de Soins Intensifs.

L'utilisation de rémifentanil réduit les besoins posologiques des agents sédatifs associés. En cas de besoin, les doses initiales usuelles d'agents sédatifs sont données ci-dessous:

Tableau 6: DOSE INITIALE RECOMMANDEE D'AGENTS SEDATIFS, SI NECESSAIRE

Les agents sédatifs doivent être administrés séparément afin de permettre leur titration.

Analgésie complémentaire pour les patients ventilés subissant des interventions douloureuses

Le débit de perfusion de rémifentanil peut être augmenté afin de fournir une couverture analgésique complémentaire pour les patients ventilés subissant des stimulations/interventions douloureuses telles qu'aspirations endotrachéales, pansements et kinésithérapie. Avant le début de la stimulation, il est recommandé de maintenir, pendant au moins 5 minutes, un débit de perfusion d'au moins 0,1 microgrammes/kg/min (6 microgrammes/kg/h).

D'autres ajustements posologiques peuvent être réalisés toutes les 2 à 5 minutes en augmentant le débit de perfusion par paliers de 25 à 50 %, en prévision ou en réponse à un besoin complémentaire en analgésie. Durant la stimulation douloureuse, le débit moyen de perfusion est de 0,25 microgrammes/kg/min (15 microgrammes/kg/h) avec un maximum de 0,75 microgrammes/kg/min (44,4 microgrammes/kg/h) pour obtenir une analgésie complémentaire.

Mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt de rémifentanil

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique du rémifentanil, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de la perfusion. Après l'administration de rémifentanil, la possibilité d'un phénomène de tolérance et d'une hyperalgie doit être envisagée. Par conséquent, avant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil, un relais analgésique et sédatif doit être mis en place, pour prévenir l'hyperalgie et les modifications hémodynamiques associées. Ce relais doit être mis en place suffisamment tôt pour permettre à ces agents d'être efficaces.

Il est recommandé d'effectuer le choix de ces agents, des doses et du moment de l'administration avant l'arrêt du rémifentanil. Parmi les différentes possibilités d'analgésie, il peut être envisagé l'administration d'agents analgésiques de longue durée d'action, ou des analgésiques par voie intraveineuse ou loco-régionale, pouvant être contrôlée par le personnel de santé ou le patient. Ces options devront être adaptées avec soin aux besoins du patient.

Un phénomène de tolérance peut éventuellement se produire lors d'une administration prolongée d'agonistes des récepteurs morphiniques μ.

Recommandation pour l'extubation et l'arrêt de rémifentanil

Afin de permettre un réveil de qualité après une anesthésie à base de rémifentanil, il est recommandé d'adapter le débit de perfusion de rémifentanil par paliers de 0,1 microgrammes/kg/min (6 microgrammes/kg/h) sur une période d'une heure avant l'extubation.

Après extubation, le débit de perfusion doit être réduit par paliers de 25 % en respectant des intervalles d'au moins 10 minutes entre chaque palier jusqu'à arrêt de la perfusion. Pendant le sevrage ventilatoire, le débit de perfusion du rémifentanil ne doit pas être augmenté, mais uniquement diminué et, si besoin, d'autres agents analgésiques peuvent être associés au rémifentanil.

A l'arrêt du rémifentanil, la tubulure de perfusion IV doit être purgée ou débranchée pour éviter toute administration accidentelle ultérieure.

Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive. Le bénéfice d'une prise en charge optimale de l'analgésie doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

Les tableaux 7 à 12 suivants indiquent les débits de perfusion de rémifentanil recommandés en mode manuel

Tableau 7: Débits de perfusion de rémifentanil (ml/kg/h)

Tableau 8: Débit de perfusion de rémifentanil pour une solution à 20 microgrammes/ml

Tableau 9: Débit de perfusion de rémifentanil pour une solution à 25 microgrammes/ml

Tableau 10: Débit de perfusion de rémifentanil pour une solution à 50 microgrammes/ml

Tableau 11: Débit de perfusion de rémifentanil pour une solution à 250 microgrammes/ml

Le tableau suivant indique la correspondance entre les concentrations sanguines de rémifentanil selon une approche en mode AIVOC pour les différents débits de perfusion en mode manuel, à l'état d'équilibre.

Tableau 12: Correspondance entre les concentrations sanguines cibles (nanogrammes/ml) de rémifentanil selon le modèle pharmacocinétique de Minto (1997) chez un patient pesant 70 kg, mesurant 1,70 m, âgé de 40 ans, de sexe masculin, et différents débits de perfusion (microgramme/kg/min) en mode manuel, à l'état d'équilibre.

4.2.3.1 Patients pédiatriques en Unité de Soins Intensifs

L'utilisation du rémifentanil chez les enfants en Unité de Soins Intensifs n'est pas recommandée en l'absence de données disponibles dans cette population de patients.

4.2.3.2 Insuffisants rénaux en Unité de Soins Intensifs

Aucun ajustement des doses recommandées ci-dessus n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux y compris ceux sous dialyse. Cependant, la clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).

4.2.4 Populations particulières de patients

4.2.4.1 Patients âgés (de plus de 65 ans)

Anesthésie générale

L'administration de rémifentanil doit être réalisée avec précaution dans cette population.

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, la dose initiale de rémifentanil doit correspondre à la moitié de la dose recommandée chez l'adulte, puis être adaptée aux besoins de chaque patient, compte-tenu de la sensibilité accrue aux effets pharmacodynamiques du rémifentanil observée dans cette population de patients.

Cet ajustement posologique s'applique pour toutes les phases de l'anesthésie y compris induction, entretien de l'anesthésie générale et analgésie postopératoire immédiate.

En mode AIVOC, du fait de la sensibilité accrue des patients âgés au rémifentanil, la concentration initiale cible doit être de 1,5 à 4 ng/ml avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.

Anesthésie en chirurgie cardiaque

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique « Chirurgie cardiaque »).

Unité de Soins Intensifs

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique « Utilisation en Unité de Soins Intensifs »).

4.2.4.2 Patients subissant une neurochirurgie

L'expérience clinique limitée chez les patients subissant une neurochirurgie a montré que des recommandations posologiques particulières n'étaient pas nécessaires.

4.2.4.3 Patients de classes ASA III/IV

Anesthésie générale

Comme les effets hémodynamiques des morphiniques puissants risquent d'être plus importants chez les patients de classes ASA III/IV, l'administration de rémifentanil doit être réalisée avec prudence dans cette population. Il est donc recommandé de réduire la dose initiale et d'adapter ultérieurement le débit jusqu'à obtention de l'effet souhaité.

Les données disponibles en pédiatrie étant insuffisantes, il n'est pas possible de formuler des recommandations posologiques chez l'enfant.

En mode AIVOC, chez les patients ASA III ou IV, une concentration cible initiale plus faible (1,5 à 4 ng/ml) doit être utilisée, avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.

Anesthésie en chirurgie cardiaque

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale.

4.2.4.4 Patients obèses

En cas de d'administration par perfusion en mode manuel chez un patient obèse, il est recommandé de réduire la posologie de rémifentanil chez les patients obèses. Cette réduction doit être basée sur le poids idéal théorique du patient, car la clairance et le volume de distribution du rémifentanil sont mieux corrélés au poids idéal théorique qu'au poids réel.

Avec le calcul de la masse maigre (MM) utilisé dans le modèle de Minto, la masse maigre peut être sous-évaluée chez les femmes présentant un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 35 kg/m² et chez les hommes présentant un IMC supérieur à 40 kg/m². Afin d'éviter un sous-dosage chez ces patients, l'utilisation du rémifentanil en mode AIVOC doit être soigneusement adaptée (titration) à la réponse individuelle.

4.2.4.5 Insuffisants rénaux

En se basant sur les données disponibles à ce jour, une adaptation posologique chez les patients insuffisants rénaux n'est pas nécessaire y compris chez les patients en Unité de Soins Intensifs; toutefois, ces patients présentent une diminution de la clairance du métabolite acide carboxylique.

4.2.4.6 Insuffisants hépatiques

Le profil pharmacocinétique du rémifentanil n'étant pas modifié dans cette population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Toutefois, les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère peuvent être légèrement plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil (voir rubrique 4.4). Ces patients nécessitent donc une surveillance étroite et la posologie de rémifentanil doit être adaptée aux besoins individuels de chaque patient.

4.3. Contre-indications

REMIFENTANIL ACTAVIS contenant de la glycine, son administration par voie péridurale ou intrathécale est contre-indiquée (voir rubrique 5.3).

REMIFENTANIL ACTAVIS est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à la substance active ou à d'autres analogues du fentanyl ou à l'un des excipients (voir rubrique 6.1).

L'utilisation de rémifentanil en monothérapie durant l'induction de l'anesthésie est contre-indiquée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour la surveillance et l'assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à l'utilisation des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. La formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée.

Etant donné que la tolérance et l'efficacité du rémifentanil n'ont pas été étudiées chez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs au-delà de trois jours, aucune preuve de tolérance et d'efficacité n'a été établie pour un traitement de plus longue durée. Par conséquent, une utilisation plus longue n'est pas recommandée chez les patients en Unité de Soins Intensifs.

Action de courte durée / Relais analgésique

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique du rémifentanil, le réveil du patient peut être rapide et l'activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration du rémifentanil. Après l'administration d'agonistes des récepteurs μ-morphiniques comme le rémifentanil, la possibilité d'un phénomène de tolérance et d'une hyperalgie doit être envisagée.

Par conséquent, avant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil, un relais analgésique et sédatif doit être mis en place suffisamment tôt pour permettre à ces agents d'être efficaces et pour prévenir l'hyperalgie et les modifications hémodynamiques associées.

Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques à plus longue durée d'action atteignent leur effet maximum. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d'intervention chirurgicale et du niveau de surveillance post-opératoire. Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique, le bénéfice d'une prise en charge optimale de la douleur post-opératoire doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

Administration accidentelle

Une quantité suffisante de rémifentanil peut être présente dans l'espace mort de la tubulure IV et/ou du cathéter et provoquer une dépression respiratoire, une apnée et/ou une rigidité musculaire si la tubulure est rincée avec une solution injectable ou avec d'autres médicaments injectables. Cela peut être évité en administrant REMIFENTANIL ACTAVIS dans une tubulure IV à débit rapide ou dans une tubulure réservée au rémifentanil, qui sera débranchée à l'arrêt de l'administration.

Arrêt du traitement

Suite à l'arrêt brutal du rémifentanil, des symptômes liés au sevrage incluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peu fréquemment en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours. Dans ces cas, la reprise du traitement et son arrêt progressif ont été bénéfiques. L'utilisation de rémifentanil chez les patients ventilés mécaniquement en Unité de Soins Intensifs n'est pas recommandée pour une durée de traitement supérieure à 3 jours.

Rigidité musculaire - prévention et prise en charge

Aux doses recommandées, une rigidité musculaire peut survenir. Comme avec les autres opiacés, l'incidence de la rigidité musculaire dépend de la dose et de la vitesse d'administration. C'est pourquoi les injections intraveineuses de rémifentanil sous forme de bolus ne doivent pas être effectuées en moins de 30 secondes.

La prise en charge de la rigidité musculaire induite par le rémifentanil doit être adaptée à l'état clinique du patient et repose sur l'assistance des fonctions vitales. L'apparition d'une rigidité musculaire excessive pendant l'induction de l'anesthésie doit être traitée par l'administration d'un agent bloquant neuromusculaire et/ou l'adjonction d'agents hypnotiques. Les rigidités musculaires observées pendant l'administration de rémifentanil comme analgésique peuvent être traitées par l'arrêt ou la diminution du débit de la perfusion de rémifentanil. La rigidité musculaire disparaît quelques minutes après l'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Il est également possible d'administrer un antagoniste morphiniques μ mais l'effet analgésique du rémifentanil risque alors d'être atténué ou supprimé.

Dépression respiratoire - prévention et prise en charge

Comme avec tous les morphiniques puissants, l'analgésie intense s'accompagne d'une dépression respiratoire marquée. Par conséquent, le rémifentanil ne peut être administré que dans des lieux équipés des moyens nécessaires pour déceler et prendre en charge une dépression respiratoire. Des précautions particulières doivent être prises pour les patients ayant une insuffisance respiratoire et une insuffisance hépatique sévère. Ces patients peuvent en effet être légèrement plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil et nécessitent donc une surveillance étroite, et la posologie de rémifentanil doit être adaptée (titration) aux besoins individuels de chaque patient.

La survenue d'une dépression respiratoire impose une prise en charge adéquate, incluant une diminution de 50 % du débit de perfusion ou une interruption temporaire de la perfusion. A la différence des autres analogues du fentanyl, le rémifentanil n'a jamais provoqué de dépression respiratoire récurrente, même après une administration prolongée. Cependant, en présence de facteurs de confusion tels que l'administration accidentelle de doses en bolus (voir rubrique ci-dessous) et l'administration en association à des morphiniques de plus longue durée d'action, il a été rapporté une dépression respiratoire survenant jusqu'à 50 minutes après l'arrêt de la perfusion. Comme de nombreux facteurs peuvent affecter le réveil, il est important de veiller à ce que le patient ait complètement repris conscience et récupéré une ventilation spontanée adaptée avant de le laisser quitter la salle de réveil.

Effets cardiovasculaires

Le risque d'hypotension artérielle et de bradycardie, pouvant conduire à une asystolie ou à un arrêt cardiaque (voir rubriques 4.5 et 4.8), peut être diminué en réduisant le débit de perfusion de rémifentanil ou la dose des anesthésiques administrés parallèlement, ou bien par un remplissage vasculaire par voie IV ou encore par l'administration de vasopresseurs ou d'anticholinergiques, le cas échéant.

Les patients en mauvais état général, hypovolémiques, et les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets cardiovasculaires du rémifentanil.

Nouveau-nés - nourrissons

Les données disponibles concernant l’utilisation du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an sont limitées (voir rubriques 4.2.1.3 et 5.1).

Pharmacodépendance

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil peut induire une dépendance.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le rémifentanil n'étant pas métabolisé par les pseudocholinestérases plasmatiques, des interactions avec les médicaments métabolisés par ces enzymes ne sont pas attendues.

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil administré aussi bien par perfusion en mode manuel qu'en mode « AIVOC », réduit les doses d'anesthésiques inhalés ou intraveineux et de benzodiazépines requis pour l'anesthésie (voir rubrique 4.2). En cas de non diminution des doses de médicaments dépresseurs du système nerveux central associés, les patients peuvent être exposés à une augmentation de l'incidence des effets indésirables liés à ces produits.

Les données connues sur les interactions médicamenteuses avec d'autres opiacés (NdT morphiniques) dans le cadre d'une anesthésie sont très limitées.

Les effets cardiovasculaires du rémifentanil (hypotension et bradycardie) peuvent être majorés chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments modifiant la fonction cardiaque de type bêtabloquant et inhibiteur calcique (voir également rubriques 4.4 et 4.8).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été conduite chez des femmes enceintes. Les études réalisées chez l'animal ont révélé un certain degré de toxicité reproductive (voir rubrique 5.3). Aucun effet tératogène n'a été observé chez les rats ni chez les lapins. Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. Le rémifentanil ne doit être administré pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.

Le profil d'innocuité du rémifentanil pendant le travail ou l'accouchement n'a pas été démontré. Les données existantes sont insuffisantes pour recommander l'utilisation du rémifentanil pendant le travail et durant les césariennes. Le rémifentanil passe la barrière placentaire et les analogues du fentanyl peuvent provoquer des dépressions respiratoires chez l'enfant.

Allaitement

Le passage du rémifentanil dans le lait maternel n'est pas connu. Cependant, les analogues du fentanyl sont excrétés dans le lait maternel chez la femme et des dérivés du rémifentanil ont été retrouvés dans le lait de rats femelles après administration de rémifentanil. En conséquence, la prudence s'impose et les femmes qui allaitent doivent être informées de ne pas donner le sein pendant les 24 heures suivant l'administration du rémifentanil.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le rémifentanil a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Si la sortie du patient est prévue peu de temps après une anesthésie comportant du rémifentanil et un traitement par anesthésiques, le patient ne doit ni conduire, ni utiliser de machines. Il est prudent que le patient soit accompagné lors de son retour à domicile et qu'il ne consomme pas de boisson alcoolisée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le rémifentanil découlent directement de la pharmacologie des agonistes des récepteurs morphiniques μ.

Les termes suivants ont été utilisés pour classer la survenue des effets indésirables:

· Très fréquents: ≥ 1/10

· Fréquents: ≥ 1/100 à < 1/10

· Peu fréquents: ≥ 1/1 000 à < 1/100

· Rares: ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

· Très rares: < 1/10 000

· Fréquence indéterminée (ne pouvant pas être estimé à partir des données disponibles).

Leur incidence est indiquée ci-dessous pour chaque classe d'organe:

Affections du système immunitaire

Rares: réactions d'hypersensibilité (allergiques) incluant des réactions anaphylactiques en association avec un ou plusieurs agents anesthésiques.

Troubles psychiatriques

Indéterminée: dépendance.

Troubles du système nerveux

Très fréquents: rigidité des muscles du squelette.

Rares: sédation (durant la phase de réveil).

Troubles cardiaques

Fréquents: bradycardie.

Rares: asystolie/arrêt cardiaque, habituellement précédé de bradycardie chez les patients recevant simultanément d'autres agents anesthésiques.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypotension.

Fréquents: hypertension post-opératoire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dépression respiratoire aiguë, apnée.

Peu fréquents: hypoxie.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents: nausées, vomissements.

Peu fréquents: constipation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: prurit.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: frissons post-opératoires.

Peu fréquents: douleurs post-opératoires.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Comme avec tous les analgésiques morphiniques puissants, un surdosage devrait se traduire par une accentuation des effets pharmacologiques prévisibles du rémifentanil. Compte tenu de la très courte durée d'action du rémifentanil, le risque d'effets délétères dus au surdosage est limité à la période suivant immédiatement l'administration du médicament. La réaction à l'arrêt du médicament est très rapide, avec un retour du patient à l'état initial en 10 minutes.

Dans l'éventualité d'un surdosage avéré ou suspecté, la conduite à tenir est la suivante: arrêter l'administration de rémifentanil, assurer la perméabilité des voies aériennes, entreprendre une ventilation assistée ou contrôlée avec une oxygénation et maintenir une fonction cardiovasculaire adaptée. Si la dépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire, l'administration d'un agent bloquant neuromusculaire peut être nécessaire pour faciliter la ventilation assistée ou contrôlée. L'administration de solutés de remplissage vasculaire, de vasopresseurs pour corriger l'hypotension artérielle et d'autres mesures d'assistance des fonctions vitales peuvent être utiles.

En cas de dépression respiratoire sévère, un antagoniste morphinique, comme la naloxone, peut être administré par voie intraveineuse à titre d'antidote spécifique, en plus d'une assistance respiratoire. La durée de la dépression respiratoire secondaire à un surdosage en rémifentanil a peu de chances d'excéder la durée d'action de l'antagoniste morphinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANESTHESIQUE OPIACE, Code ATC: N01AH06.

Le rémifentanil est un agoniste sélectif des récepteurs morphiniques μ, avec un court délai d'action et une durée d'action très brève. L'activité morphinique du rémifentanil est antagonisée par les antagonistes des morphiniques, comme la naloxone.

Les dosages d'histamine effectués chez des patients et des volontaires sains ayant reçu jusqu'à 30 microgrammes/kg de rémifentanil par injection intraveineuse en bolus n'ont pas révélé d'élévation des taux d'histamine.

Nouveau-nés / nourrissons (âgés de moins de 1 an) :

Dans une étude multicentrique randomisée (ratio de 2 :1, rémifentanil : halothane), en ouvert, en groupe parallèle, réalisée chez 60 nourrissons et nouveau-nés âgés de 8 semaines ou moins (âge moyen de 5,5 semaines) avec un score ASA I ou II devant subir une pyloromyotomie, l’efficacité et la sécurité du rémifentanil (administré en perfusion continue à un débit initial de 0,4 µg/kg/min avec ajout de doses supplémentaires ou modification du débit de perfusion si nécessaire) ont été comparées à celles de l’halothane (administré à une concentration de 0,4 % avec augmentation supplémentaire de la concentration si nécessaire). L’entretien de l’anesthésie a été réalisé par l’administration complémentaire d’un mélange oxygène (30 %)/protoxyde d’azote (N20) (70 %). Le délai de récupération a été plus long dans le groupe rémifentanil par rapport au groupe halothane (non significatif).

Utilisation pour l’anesthésie intraveineuse totale (TIVA) - enfants âgés de 6 mois à 16 ans

L’anesthésie intraveineuse totale avec le rémifentanil en chirurgie pédiatrique a été comparée à l’anesthésie par inhalation au cours de 3 études randomisées en ouvert. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Dans l’étude portant sur la chirurgie abdominale basse/urologique visant à comparer rémifentanil/propofol avec rémifentanil/sévoflurane, une hypotension est survenue significativement plus fréquemment sous rémifentanil/sévoflurane, et une bradycardie a été observée significativement plus fréquemment sous rémifentanil/propofol. Dans l’étude portant sur la chirurgie ORL visant à comparer rémifentanil/propofol avec desflurane/protoxyde d’azote, un rythme cardiaque significativement plus élevé a été observé chez les sujets recevant desflurane/protoxyde d’azote par rapport à ceux recevant rémifentanil/propofol et par rapport aux valeurs initiales.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après l'administration du rémifentanil aux doses recommandées, la demi-vie biologique effective varie de 3 à 10 minutes. Chez les adultes jeunes sains, la clairance moyenne du rémifentanil est de 40 ml/minute/kg, le volume de distribution central de 100 ml/kg et le volume de distribution à l'état d'équilibre de 350 ml/kg.

Aux doses recommandées, les concentrations sanguines du rémifentanil sont proportionnelles à la dose administrée. Pour chaque augmentation du débit de perfusion de 0,1 microgrammes/kg/minute, la concentration sanguine de rémifentanil s'accroît de 2,5 nanogrammes/ml.

Le taux de liaison du rémifentanil aux protéines plasmatiques est voisin de 70 %.

Métabolisme

Le rémifentanil est un morphinique, métabolisé par les estérases, notamment par des estérases non spécifiques du sang et des tissus. Le métabolisme du rémifentanil aboutit à la formation d'un métabolite, l'acide carboxylique, essentiellement inactif (4600 fois moins actif que le rémifentanil).

Les études chez l'homme montrent que l'ensemble de l'activité pharmacologique est lié à la molécule mère. L'activité de ce métabolite n'a donc pas de conséquence clinique.

Chez les adultes sains, la demi-vie du métabolite est de 2 heures. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, 95 % du rémifentanil, sous la forme du métabolite acide carboxylique, sont retrouvés dans les urines. Le rémifentanil n'est pas un substrat pour les cholinestérases plasmatiques.

Passage transplacentaire et passage dans le lait maternel

Dans un essai clinique chez la femme, les concentrations moyennes de rémifentanil détectées chez les mères étaient près de deux fois celles observées chez le fœtus. Dans certains cas, toutefois, les concentrations fœtales étaient similaires à celles de la mère. Le rapport entre les concentrations artérielle et veineuse ombilicales du rémifentanil est approximativement de 30 %, ce qui suggère l'existence d'un métabolisme du rémifentanil chez le nouveau-né. Chez le rat, les métabolites du rémifentanil passent dans le lait.

Anesthésie en chirurgie cardiaque

La clairance du rémifentanil est réduite d'environ 20 % lors d'une circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (28°C). Une baisse de la température corporelle diminue la clairance d'élimination de 3 % par degré centigrade.

Insuffisance rénale

L'état de la fonction rénale n'affecte pas la récupération rapide observée après une sédation et une analgésie sous rémifentanil.

Quel que soit le degré d'insuffisance rénale, la pharmacocinétique du rémifentanil n'est pas significativement modifiée chez ces patients, même après une administration allant jusqu'à 3 jours en Unité de Soins Intensifs.

Il n'est pas prouvé que le rémifentanil soit éliminé par dialyse.

La clairance du métabolite, acide carboxylique, est diminuée chez les patients insuffisants rénaux. En Unité de Soins Intensifs, les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère ont une concentration du métabolite acide carboxylique qui peut atteindre 100 fois celle du rémifentanil à l'état d'équilibre. Chez ces patients, les données cliniques montrent que l'accumulation du métabolite n'a pas d'effet sur les récepteurs morphiniques μ cliniquement significatif même après l'administration d'une perfusion de rémifentanil allant jusqu'à 3 jours.

A ce jour, il n'y a pas de donnée disponible sur la tolérance et le profil pharmacocinétique des métabolites pour des perfusions de rémifentanil de plus de 3 jours.

L'hémodialyse permet d'éliminer 25 à 35 % du métabolite acide carboxylique. Chez les patients souffrant d'anurie, la demi-vie du métabolite acide carboxylique est augmentée à 30 heures.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du rémifentanil est inchangée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère en attente d'une transplantation hépatique, ou pendant la phase anhépatique de la transplantation hépatique. Les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère peuvent être un peu plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil. Ces patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance étroite et la posologie du rémifentanil doit être adaptée à leurs besoins individuels.

Patients pédiatriques

La clairance moyenne et le volume de distribution à l'état d'équilibre du rémifentanil sont augmentés chez les plus jeunes enfants et diminuent ensuite pour atteindre les valeurs de l'adulte jeune sain à l'âge de 17 ans. La demi-vie d'élimination du rémifentanil n'est pas significativement différente chez le nouveau-né, comparativement à celle de l'adulte jeune sain. Les variations de l'effet analgésique après les modifications du débit de perfusion du rémifentanil devraient être rapides et similaires à celles observées chez l'adulte jeune sain. La pharmacocinétique du métabolite acide carboxylique chez les enfants de 2 à 17 ans est comparable à celle des adultes après ajustement en fonction du poids corporel.

Patients âgés

La clairance du rémifentanil est légèrement réduite (environ 25 %) chez les patients âgés (de plus de 65 ans) par rapport à celle observée chez les jeunes patients. L'activité pharmacodynamique du rémifentanil augmente avec l'âge. La concentration efficace 50 (CE₅₀) du rémifentanil nécessaire chez les patients âgés pour la formation d'ondes delta sur l'électro-encéphalogramme (EEG) est réduite de 50 % par rapport à celle des patients jeunes. Par conséquent, la dose initiale recommandée de rémifentanil doit être réduite de moitié chez les personnes âgées, puis adaptée avec soin aux besoins de chaque patient.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

Les manifestations attendues d'intoxication par action agoniste des récepteurs morphiniques μ ont été observées chez la souris, le rat et le chien non ventilés, après l'administration d'une forte dose de rémifentanil injectée en bolus unique intraveineux. Dans ces études, l'espèce la plus sensible, le rat mâle, a survécu à l'administration d'une dose de 5 mg/kg.

Les saignements intracrâniens chez le chien provoqués par l'hypoxie ont été réversibles dans les 14 jours suivant l'arrêt de l'administration de rémifentanil.

Toxicité chronique

Des doses de rémifentanil administrées en bolus chez le rat et le chien non ventilés ont entraîné une dépression respiratoire dans tous les groupes de dose, ainsi que des saignements intracrâniens réversibles chez le chien. Des recherches complémentaires ont montré que les micro-hémorragies résultaient de l'hypoxie et n'étaient pas spécifiques au rémifentanil. Les micro-hémorragies cérébrales n'ont pas été observées dans les études de perfusion chez le rat et le chien non ventilés car celles-ci ont été réalisées à des doses qui ne provoquaient pas de dépression respiratoire sévère. Les résultats des études précliniques font apparaître la dépression respiratoire et les séquelles associées comme étant la cause la plus probable des effets indésirables potentiellement sévères chez l'homme.

Chez le chien, l'administration intrathécale de la formulation de glycine seule (c'est-à-dire sans rémifentanil) a provoqué une agitation, une douleur, une incoordination et un dysfonctionnement des membres postérieurs. Ces effets sont considérés comme étant liés à l'excipient glycine. En raison du pouvoir tampon du sang plus important, de la dilution plus rapide dans la circulation sanguine et de la faible concentration en glycine dans la formulation de REMIFENTANIL ACTAVIS, l'administration intraveineuse de rémifentanil est sans conséquence clinique.

Etudes sur la fonction de la reproduction

Les études menées sur le passage transplacentaire chez le rat et le lapin ont montré que les fœtus étaient exposés au rémifentanil et/ou à ses métabolites pendant leur croissance et leur développement. Chez le rat, les métabolites du rémifentanil passent dans le lait.

Il a été montré que le rémifentanil provoque une diminution de la fertilité chez le rat mâle, après une injection intraveineuse quotidienne pendant au moins 70 jours à une dose de 0,5 mg/kg, soit près de 250 fois la dose de bolus humaine maximale recommandée de 2 microgrammes/kg. Chez le rat femelle, la fertilité n'est pas modifiée à des doses jusqu'à 1 mg/kg administrées pendant au moins 15 jours avant l'accouplement. Aucun effet tératogène n'a été observé avec le rémifentanil à des doses atteignant 5 mg/kg chez le rat ou 0,8 mg/kg chez le lapin. L'administration de rémifentanil chez le rat femelle en fin de gestation ou durant l'allaitement à des doses jusqu'à 5 mg/kg par voie IV n'a pas provoqué d'effet significatif sur la survie, le développement ou la reproduction de la génération F1.

Génotoxicité

Le rémifentanil n'entraîne pas de réponse positive dans une série de tests de génotoxicité in vitro et in vivo, à l'exception du test in vitro sur le lymphome TK de la souris qui s'est révélé positif avec activation métabolique. Les résultats du test sur le lymphome de la souris n'ayant pas été confirmés par les autres tests réalisés in vitro et in vivo, le traitement par le rémifentanil n'est pas considéré comme présentant un risque génotoxique pour le patient.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité chez l'animal à long terme n'a été réalisée avec le rémifentanil.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycine, acide chlorhydrique à 37 % (pour l'ajustement du pH), hydroxyde de sodium à 17 % (pour l'ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités

REMIFENTANIL ACTAVIS ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Il ne doit pas être reconstitué ou mélangé avec la solution de Ringer lactate, ni avec la solution de Ringer lactate glucosé à 5 % (50 mg/ml).

REMIFENTANIL ACTAVIS ne doit pas être mélangé avec du propofol ni placé dans la même solution de perfusion. En ce qui concerne la compatibilité en cas d'injection dans une tubulure en cours de perfusion, se reporter à la rubrique 6.6.

L'administration de REMIFENTANIL ACTAVIS par la même voie intraveineuse que du sang, du sérum ou du plasma est déconseillée car les estérases non spécifiques contenues dans les produits sanguins risquent d'hydrolyser le rémifentanil en métabolite inactif.

REMIFENTANIL ACTAVIS ne doit pas être mélangé avec d'autres spécialités pharmaceutiques avant son administration.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après reconstitution et dilution, la stabilité physico-chimique de la solution obtenue a été démontrée pendant 24 heures à 25°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution/dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2-8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Ne pas mettre au réfrigérateur, ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution /dilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 8 ml en verre incolore (verre de type I), muni d'un bouchon en caoutchouc de bromobutyle et d'une capsule d'aluminium de couleur bleue.

Boîte de 5 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pour une utilisation par voie intraveineuse, REMIFENTANIL ACTAVIS doit être reconstitué par addition du volume approprié (comme indiqué dans le tableau ci-dessous) de l'un des solvants indiqués pour obtenir une solution reconstituée ayant une concentration en rémifentanil d'environ 1 mg/ml.

Après reconstitution, examiner visuellement (si le conditionnement le permet) la solution à la recherche de particules solides, d'une coloration anormale ou d'une détérioration des flacons. Jeter toute solution qui montre un quelconque défaut en rapport avec ces trois paramètres. La solution reconstituée est à usage unique. Toute solution restante devra être jetée.

En mode manuel: après reconstitution, la solution de REMIFENTANIL ACTAVIS ne doit pas être administrée en l'état mais doit être diluée à des concentrations allant de 20 à 250 microgrammes/ml (la dilution recommandée est de 50 microgrammes/ml chez l'adulte et de 20-25 microgrammes/ml chez les patients pédiatriques âgés de 1 an ou plus).

En mode « AIVOC »: après reconstitution, la dilution recommandée de REMIFENTANIL ACTAVIS est de 20 à 50 microgrammes/ml. La dilution sera fonction des caractéristiques techniques du matériel de perfusion et des besoins estimés pour le patient. La solution diluée est à usage unique.

L'une des solutions injectables suivantes doit être utilisée pour la dilution:

· eau pour préparation injectable,

· solution de glucose à 5 % pour injection (50 mg/ml),

· solution glucosée (5 %) sodique (chlorure de sodium 0,9 %) pour injection,

· solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection (9 mg/ml),

· solution de chlorure de sodium à 0,45 % pour injection (4,5 mg/ml).

Après dilution, examiner visuellement la solution pour s'assurer que celle-ci est limpide, incolore et pratiquement sans particule et que le conditionnement n'est pas détérioré. Jeter toute solution qui montre un quelconque défaut lié à ces trois paramètres.

REMIFENTANIL ACTAVIS s'est révélé compatible avec les solutions pour injection intraveineuse suivantes lorsqu'il est injecté dans une tubulure en cours de perfusion:

· soluté injectable de Ringer lactate,

· soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 5 %.

REMIFENTANIL ACTAVIS s'est révélé compatible avec le propofol lorsqu'il est injecté dans une tubulure en cours de perfusion.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACTAVIS GROUP PTC EHF

REYKJAVIKURVEGI 76-78

220 HAFNARFJORDUR

ISLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 579 534-6 ou 34009 579 534 6 1: poudre en flacon (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Stupéfiant: prescription limitée à 7 jours.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où il intervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).