RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 25/10/2013
ROPINIROLE EG LP 8 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé à libération prolongée contient 8 mg de ropinirole (sous forme de chlorhydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé à libération prolongée.
Comprimé pelliculé ovale, rouge, biconvexe (longueur : env. 19,2 mm, largeur : env. 10,2 ± 0,2 mm).
4.1. Indications thérapeutiques
· Maladie de Parkinson dans les conditions suivantes :
o traitement de première intention en monothérapie pour différer la mise à la dopathérapie,
o association à la lévodopa en cours d'évolution de la maladie lorsque l'effet de la dopathérapie s'épuise ou devient inconstant, et qu'apparaissent des fluctuations de l'effet thérapeutique (fluctuations de type "fin de dose" ou effets "on-off").
4.2. Posologie et mode d'administration
Il est recommandé dadapter la posologie de ROPINIROLE EG LP individuellement, en fonction de l'efficacité et de la tolérance. Les comprimés à libération prolongée de ROPINIROLE EG LP doivent être pris une fois par jour et à la même heure chaque jour. Les comprimés à libération prolongée peuvent être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).
Les comprimés à libération prolongée de ROPINIROLE EG LP doivent être avalés en entier. Les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés ou divisés.
Instauration du traitement
La dose initiale de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée est de 2 mg/jour en une seule prise pendant la première semaine; la dose sera ensuite augmentée à 4 mg une fois par jour à partir de la seconde semaine de traitement. Une réponse thérapeutique peut être observée dès 4 mg par jour de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée.
Lors de l'instauration de traitement par une dose de 2 mg/jour de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée, si les patients éprouvent des effets indésirables qu'ils ne peuvent pas tolérer, leur traitement pourra être substitué par du ropinirole comprimé à libération immédiate avec une dose quotidienne plus faible répartie en trois prises égales.
Schéma thérapeutique
Les patients devront être maintenus à la dose la plus faible de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée permettant d'obtenir un contrôle des symptômes.
Si ce contrôle n'est pas suffisant ou maintenu à la dose de 4 mg une fois par jour, la dose journalière de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée peut être augmentée par palier de 2 mg par semaine (ou sur une durée plus longue), jusqu'à atteindre une dose quotidienne de 8 mg en une seule prise par jour de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée.
Si le contrôle des symptômes n'est toujours pas suffisant ou maintenu à 8 mg une fois par jour de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée, la dose journalière peut être augmentée par palier de 2 mg ou 4 mg toutes les deux semaines ou plus. La dose maximale quotidienne de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée est de 24 mg/j.
Il est recommandé de prescrire aux patients le nombre minimum de comprimés à libération prolongée nécessaires pour atteindre la dose optimale en utilisant les plus forts dosages de ROPINIROLE EG comprimé à libération prolongée disponibles (voir ci-dessus).
Si le traitement est interrompu pendant 1 jour ou plus d'un jour, il devra être envisagé de réinstaurer le traitement selon le schéma d'« initiation du traitement » ci-dessus.
Lorsque ROPINIROLE EG LP comprimé à libération prolongée est administré en association à la lévodopa, la dose de lévodopa peut être progressivement réduite en fonction de la réponse clinique. Dans les essais cliniques, la dose de lévodopa a été progressivement réduite d'environ 30 % chez les patients recevant ROPINIROLE EG LP comprimé à libération prolongée en association. A un stade avancé de la maladie de Parkinson, en association à la lévodopa, des dyskinésies peuvent apparaître lors de la phase d'initiation de traitement par ROPINIROLE EG LP comprimé à libération prolongée. Les essais cliniques ont montré qu'une réduction de la dose de lévodopa peut améliorer les dyskinésies (voir rubrique 4.8).
Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d'un autre agoniste dopaminergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché qui s'y rattachent avant de commencer le traitement par le ropinirole.
Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, il est nécessaire d'arrêter progressivement le traitement par le ropinirole en réduisant la dose quotidienne sur une période d'une semaine.
Substitution de ropinirole comprimé pelliculé (à libération immédiate) par ROPINIROLE EG LP comprimé à libération prolongée
Les comprimés à libération immédiate de ropinirole peuvent être remplacés du jour au lendemain par ROPINIROLE EG LP comprimé à libération prolongée. La dose de ROPINIROLE EG LP comprimé à libération prolongée doit être choisie en fonction de la dose quotidienne totale de ropinirole comprimé pelliculé à libération immédiate que le patient prenait. Le tableau ci-dessous indique la dose recommandée de ROPINIROLE EG LP comprimé à libération prolongée pour les patients passant des comprimés pelliculés de ropinirole (libération immédiate):
Dose quotidienne totale (mg) de ropinirole, comprimé à libération immédiate |
Dose quotidienne totale (mg) de ROPINIROLE EG LP, comprimé à libération prolongée |
0,75 - 2,25 |
2 |
3 - 4,5 |
4 |
6 |
6 |
7,5 - 9 |
8 |
12 |
12 |
15 - 18 |
16 |
21 |
20 |
24 |
24 |
Après substitution par ROPINIROLE EG LP comprimé à libération prolongée, la dose peut être ajustée en fonction de la réponse thérapeutique (voir « Initiation du traitement » et « Schéma thérapeutique » ci-dessus).
Enfants et adolescents
ROPINIROLE EG LP comprimé à libération prolongée n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison de l'absence de données de tolérance et d'efficacité.
Sujets âgés
La clairance du ropinirole est diminuée de 15 % approximativement chez les patients de 65 ans et plus. Bien qu'un ajustement de la dose ne soit pas nécessaire, la posologie de ropinirole doit être adaptée individuellement pour une réponse clinique optimale avec une surveillance étroite de la tolérance. Chez les patients de 75 ans et plus, une augmentation plus lente de la dose peut être envisagée durant l'instauration du traitement.
Insuffisants rénaux
Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), la clairance du ropinirole n'est pas modifiée; par conséquent, chez ces patients, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie.
Une étude sur l'utilisation du ropinirole chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (patients sous hémodialyse) a montré qu'un ajustement de la dose chez ces patients est nécessaire selon le schéma posologique ci-après: la dose initiale recommandée de ROPINIROLE EG LP comprimé à libération prolongée est de 2 mg une fois par jour. Ensuite, les augmentations de doses seront basées sur la tolérance et l'efficacité.
Chez les patients régulièrement hémodialysés, la dose maximale recommandée de ROPINIROLE EG LP comprimé à libération prolongée est de 18 mg par jour.
Après l'hémodialyse, des doses supplémentaires ne sont pas nécessaires (voir rubrique 5.2).
L'utilisation du ropinirole chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) sans hémodialyse régulière n'a pas été étudiée.
· Hypersensibilité au ropinirole ou à lun des excipients.
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) sans hémodyalise régulière.
· Insuffisance hépatique.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les patients présentant des antécédents ou ayant des troubles psychiques ou psychotiques caractérisés ne doivent être traités par des agonistes dopaminergiques que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus.
Des troubles du contrôle des impulsions incluant le jeu pathologique et l'hypersexualité, et une augmentation de la libido, ont été décrits chez des patients traités par agonistes dopaminergiques y compris le ropinirole, principalement chez des patients atteints de la maladie de Parkinson. Ces troubles ont été rapportés en particulier à doses élevées et étaient généralement réversibles lors de la diminution de la dose ou de l'arrêt du traitement. Dans quelques cas, d'autres facteurs étaient présents, tels que des antécédents de comportements compulsifs (voir rubrique 4.8).
En raison du risque d'hypotension, une surveillance de la pression artérielle est recommandée, en particulier lors de linstauration, chez les patients présentant une affection cardio-vasculaire sévère (en particulier insuffisance coronarienne).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale, comme le sulpiride ou le métoclopramide, peuvent diminuer l'efficacité du ropinirole. Par conséquent, l'association du ropinirole à ces médicaments doit être évitée.
Une augmentation des concentrations plasmatiques de ropinirole a été observée chez les patientes traitées par de fortes doses d'estrogènes. Chez les patientes recevant déjà une hormonothérapie substitutive, le traitement par le ropinirole peut être commencé de façon habituelle.
Toutefois, une adaptation de la posologie du ropinirole pourra être nécessaire, au regard de la clinique, en cas de début ou d'arrêt de l'hormonothérapie substitutive.
Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 du cytochrome P450. Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patients parkinsoniens (avec du ropinirole comprimé pelliculé à libération immédiate à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour), la ciprofloxacine a augmenté respectivement la Cmax et l'AUC du ropinirole, de 60 et 84 %, avec un risque potentiel d'effets indésirables. Ainsi, chez les patients recevant déjà du ropinirole, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie du ropinirole quand des médicaments inhibiteurs du CYP1A2 (tels que la ciprofloxacine, l'énoxacine ou la fluvoxamine) sont introduits ou arrêtés.
Une étude d'interaction pharmacocinétique menée chez des patients parkinsoniens, entre le ropinirole comprimé pelliculé à libération immédiate (à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour) et la théophylline, un substrat du CYP1A2, n'a pas mis en évidence de modification de la pharmacocinétique du ropinirole ou de la théophylline.
Fumer provoque une induction du métabolisme de l'isoenzyme CYP1A2. Ainsi, lorsqu'un patient arrête ou commence à fumer pendant un traitement par ropinirole, une adaptation de la posologie peut être nécessaire.
Il n'y a pas de données sur lutilisation du ropinirole chez la femme enceinte.
Les études chez lanimal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel dans lespèce humaine étant inconnu, le ropinirole nest pas recommandé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la patiente lemporte sur le risque potentiel encouru par le ftus.
Allaitement
Le ropinirole ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber la lactation.
Fertilité
Il ny a pas de donnée disponible sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les fréquences sont définies selon la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), inconnus (ne pouvant pas être estimée à partir des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques dans la maladie de Parkinson avec des doses de ropinirole comprimé à libération prolongée allant jusqu'à 24 mg par jour.
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En monothérapie |
En association |
Affections psychiatriques |
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Fréquent |
Hallucinations |
Hallucinations |
Affections du système nerveux |
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Très fréquent |
Somnolence, syncope |
Dyskinésie Chez les patients présentant une maladie de Parkinson à un stade avancé, des dyskinésies peuvent survenir lors de la phase dinstauration de traitement par le ropinirole. Il a été montré dans le cadre détudes cliniques quune réduction de la dose de lévodopa peut entraîner une amélioration des dyskinésies (voir rubrique 4.2). |
Fréquent |
Sensations vertigineuses. (y compris vertiges) |
Somnolence, sensations vertigineuses. (y compris vertiges) |
Affections vasculaires |
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Fréquent |
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Hypotension orthostatique, hypotension |
Peu fréquent |
Hypotension orthostatique, hypotension |
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Affections gastro-intestinales |
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Très fréquent |
Nausées |
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Fréquent |
Constipation |
Nausées, constipation |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
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Fréquent |
dèmes périphériques |
dèmes périphériques |
Outre les évènements indésirables indiqués ci-dessus, les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec ropinirole comprimé pelliculé à libération immédiate, chez les patients atteints de maladie de Parkinson au cours des essais cliniques (à des doses allant jusqu'à 24 mg/jour) et/ou après commercialisation.
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En monothérapie |
En association |
Troubles du système immunitaire |
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Inconnu |
Réactions d'hypersensibilité (incluant urticaire, angidème, éruption cutanée, prurit) |
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Affections psychiatriques |
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Fréquent |
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Confusion |
Peu fréquent |
Réactions psychotiques (autres que des hallucinations) incluant délires, illusions, paranoïa |
Réactions psychotiques (autres que des hallucinations) incluant délires, illusions, paranoïa. |
Inconnu |
Troubles du contrôle des impulsions (incluant le jeu pathologique et l'hypersexualité), et une augmentation de la libido, ont été rapportés après mise sur le marché (voir rubrique 4.4) |
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Affections du système nerveux |
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Très fréquent |
Syncope |
Somnolence |
Peu fréquent |
Accès de sommeil d'apparition soudaine, somnolence diurne excessive |
Accès de sommeil d'apparition soudaine, somnolence diurne excessive |
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Le ropinirole est associé à une somnolence et a été peu fréquemment associé à une somnolence diurne excessive et des accès de sommeil d'apparition soudaine. |
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Affections vasculaires |
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Peu fréquent |
Hypotension orthostatique ou hypotension rarement sévère |
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Affections gastro-intestinales |
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Très fréquent |
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Nausées |
Fréquent |
Vomissements, pyrosis, douleurs abdominales |
Pyrosis |
Affections hépatobiliaires |
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Inconnu |
Réactions hépatiques, principalement une élévation des enzymes hépatiques. |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
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Fréquent |
dèmes des jambes |
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5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTIPARKINSONIEN DOPAMINERGIQUE, code ATC : N04BC04.
Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non ergoté D2/D3 qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.
Le ropinirole pallie la déplétion en dopamine qui caractérise la maladie de Parkinson par stimulation des récepteurs striataux dopaminergiques.
Le ropinirole inhibe la sécrétion de prolactine par action au niveau de l'hypothalamus et de l'hypophyse.
Efficacité clinique
Dans un essai croisé en trois périodes, en double aveugle en monothérapie, d'une durée de 36 semaines et mené chez 161 patients parkinsoniens au stade initial de leur maladie, une non-infériorité du ropinirole comprimé à libération prolongée par rapport au ropinirole comprimé pelliculé à libération immédiate a été démontrée en monothérapie sur le critère dévaluation principal : différence entre les traitements de la modification par rapport à l'état initial du score moteur de l'échelle UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale (une marge de non-infériorité de 3 points au niveau du score moteur de l'échelle UPDRS ayant été définie). La différence moyenne ajustée entre ropinirole comprimé à libération prolongée et ropinirole comprimé pelliculé à libération immédiate, entre l'état initial et la fin de l'étude, a été de -0,7 points (IC 95% [- 1,51; 0,10], p = 0,0842).
Après substitution du jour au lendemain par une dose comparable de lautre formulation des comprimés, il n'y a eu aucune différence du profil de tolérance et moins de 3 % des patients ont nécessité une adaptation de la posologie (toutes les adaptations de posologie étaient des augmentations d'un palier de dose. Aucun patient n'a nécessité une diminution de la posologie).
Dans un essai en groupes parallèles, en double aveugle, contrôlé contre placebo, d'une durée de 24 semaines, chez des patients présentant une maladie de Parkinson non contrôlée de manière optimale par la levodopa et prenant ropinirole comprimé à libération prolongée, une supériorité statistiquement et cliniquement significative par rapport au placebo a été démontrée sur le critère d'évaluation principal: modification par rapport à l'état initial de la période « off » à l'éveil (différence moyenne ajustée entre traitements: - 1,7 heures (IC 95 % [- 2,34; - 1,09], p < 0,0001)). Ce résultat a été étayé par les critères secondaires d'efficacité: modification par rapport à l'état initial de la période « on » totale à l'éveil (+ 1,7 heures (IC 95 % [1,06; 2,33], p < 0,0001)) et de la période « on » totale à l'éveil sans dyskinésies gênantes (+ 1,5 % heures (IC 95 % [0,85; 2,13], p < 0,0001)). Il est à noter qu'il n'y a pas eu d'augmentation par rapport à l'état initial de la période « on » totale à l'éveil avec dyskinésies gênantes ni au niveau des données du carnet patient, ni au niveau des items de l'échelle UPDRS.
Etude de l'effet du ropinirole sur la repolarisation cardiaque
Une étude approfondie de lintervalle QT conduite chez des volontaires sains, hommes et femmes, recevant les doses 0,5 mg, 1 mg, 2 mg et 4 mg de ropinirole comprimé pelliculé à libération immédiate une fois par jour a montré, par rapport au placebo, une augmentation maximum de la durée de l'intervalle QT de 3,46 millisecondes (meilleur estimateur de la vraie différence) à la dose de 1 mg. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour le plus grand effet moyen était inférieure à 7,5 millisecondes. L'effet du ropinirole à des doses plus élevées n'a pas été systématiquement évalué.
Les données cliniques disponibles issues de l'étude approfondie de l'intervalle QT ne permettent pas d'indiquer un risque de prolongation de l'intervalle QT pour des doses de ropinirole supérieures à 4 mg/jour. Un risque de prolongation de l'intervalle QT ne peut pas être exclu car une étude jusqu'aux doses de 24 mg/jour n'a pas été menée.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50 % (36 % - 57 %). Après une administration orale de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée, les concentrations plasmatiques ont augmenté lentement, avec une Cmax généralement atteinte entre 6 et 10 heures (médiane).
Une étude à létat déquilibre menée chez 25 patients parkinsoniens recevant 12 mg de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée administrés une fois par jour, a montré qu'un repas riche en graisse augmente l'exposition systémique au ropinirole. En moyenne l'AUC a été augmentée de 20 % et la Cmax de 44 %. Le Tmax a été retardé de 3 heures. Cependant, il est peu probable que ces changements soient cliniquement pertinents (comme, par exemple, par une augmentation de l'incidence des événements indésirables).
Pour la même dose quotidienne, l'exposition systémique du ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée est identique à celle du ropinirole sous forme de comprimé à libération immédiate.
Distribution
La fixation du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible (10 - 40 %). En raison de sa forte lipophilie, le volume de distribution du ropinirole est important (environ 7 l/kg).
Métabolisme
Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 et ses métabolites sont principalement éliminés par voie urinaire. Le métabolite principal est au moins 100 fois moins puissant que le ropinirole dans les modèles animaux explorant la fonction dopaminergique.
Elimination
La demi-vie d'élimination moyenne du ropinirole de la circulation systémique est d'environ 6 heures. L'exposition systémique au ropinirole (Cmax et AUC) augmente environ proportionnellement avec la dose dans la fourchette thérapeutique. Aucun changement dans la clairance du ropinirole n'est observé après une administration orale unique ou répétée. Une large variabilité inter-individuelle des paramètres pharmacocinétiques a été observée. Après administration de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée, la variabilité inter-individuelle de la Cmax était entre 30 % et 55 % et de l'AUC entre 40 % et 70 %, à l'état d'équilibre.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, aucun changement de la pharmacocinétique du ropinirole n'est observé.
La clairance du ropinirole orale est réduite d'environ 30 % chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, hémodialysés régulièrement. La clairance orale des métabolites SKF-104557 et SKF-89124 est également réduite d'environ 80 % et 60 %, respectivement. Par conséquent, chez ces patients parkinsoniens, la dose maximale recommandée est limitée à 18 mg/jour (voir rubrique 4.2).
5.3. Données de sécurité préclinique
Toxicité sur la reproduction
L'administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses toxiques pour la mère a montré une diminution du poids ftal à la dose de 60 mg/kg/j (approximativement 2 fois l'AUC à la dose maximale chez l'humain), une augmentation de la mort ftale à la dose de 90 mg/kg/j (approximativement 3 fois l'AUC à la dose maximale chez l'humain) et des malformations digitales à la dose de 150 mg/kg/j (approximativement 5 fois l'AUC à la dose maximale chez l'humain). Il n'a pas été mis en évidence d'effet tératogène chez le rat à la dose de 120 mg/kg/j (approximativement 4 fois l'AUC à la dose maximale chez l'homme) et aucun indice ne laisse supposer un effet sur le développement chez le lapin.
Toxicologie
Le profil toxicologique est déterminé principalement par l'activité pharmacologique du ropinirole: modifications du comportement, hypoprolactinémie, diminution de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, ptosis et salivation. Chez le rat albinos seulement, une rétinite dégénérative a été observée dans une étude à long terme et à la plus forte dose (50 mg/kg/jour), probablement liée à une surexposition à la lumière.
Génotoxicité
Aucune génotoxicité n'a été observée lors de la série habituelle de tests in vitro et in vivo.
Carcinogénicité
Des études conduites pendant deux ans chez la souris et le rat à des posologies allant jusqu'à 50 mg/kg/jour n'ont pas mis en évidence d'effet carcinogène chez la souris. Chez le rat, les seules lésions liées au ropinirole ont été une hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomes testiculaires résultant de l'hypoprolactinémie induite par le ropinirole. Ces lésions ont été considérées comme un phénomène spécifique d'espèce et ne constituent pas un risque pour l'utilisation clinique du ropinirole.
Sécurité pharmacologique
Des études in vitro ont montré que le ropinirole inhibe les canaux hERG. L'IC50 est 5 fois plus élevée que la concentration plasmatique maximum attendue pour des patients traités aux plus fortes doses recommandées (24 mg/jour) (voir rubrique 5.1).
Copolymère d'acide méthacrylique, hypromellose (E464), laurylsulfate de sodium, copovidone, stéarate de magnésium.
Pelliculage :
Dioxyde de titane (E171), hypromellose (E464), macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer jaune (E172).
Après 1ère ouverture du flacon (PEHD) : 60 jours
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS
"LE QUINTET" - BATIMENT A
12 RUE DANJOU
92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 223 585-9 ou 34009 223 585 9 8 : 28 comprimés pelliculés à libération prolongée sous plaquettes thermoformées (PVC/PCTFE/Aluminium)
· 223 586-5 ou 34009 223 586 5 9 : 84 comprimés pelliculés à libération prolongée sous plaquettes thermoformées (PVC/PCTFE/Aluminium)
· 223 587-1 ou 34009 223 587 1 0 : 21 comprimés pelliculés à libération prolongée en flacon (PEHD).
· 223 588-8 ou 34009 223 588 8 8 : 28 comprimés pelliculés à libération prolongée en flacon (PEHD).
· 223 589-4 ou 34009 223 589 4 9 : 84 comprimés pelliculés à libération prolongée en flacon (PEHD).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.