Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 08/10/2013

DETENSIEL 10 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Hémifumarate de bisoprolol ........................................................................................................... 10,000 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle

· Prophylaxie des crises d'angor d'effort

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes : Dans les deux indications, la posologie habituelle est de un comprimé de DETENSIEL 10 mg une fois par jour. Dans certains cas sévères, la dose peut être augmentée à 20 mg une fois par jour.

La posologie maximale recommandée est de 20 mg une fois par jour.

Dans tous les cas, la posologie doit être adaptée individuellement, en fonction notamment de la fréquence cardiaque et de la réponse au traitement.

Durée du traitement

Le traitement par DETENSIEL est généralement un traitement au long cours.

Le traitement par DETENSIEL ne doit pas être arrêté brusquement car cela pourrait entraîner une aggravation transitoire de la pathologie. Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique en particulier, le traitement ne doit pas être arrêté brusquement. Il est recommandé de réduire progressivement la posologie.

Populations spéciales

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucune adaptation posologique nest généralement nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale de sévérité légère à modérée. Chez les patients atteints dinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) et chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique, il est recommandé de pas dépasser la dose de 10 mg dhémifumarate de bisoprolol par jour.

Lexpérience du bisoprolol chez les patients sous dialyse rénale est limitée ; il ny a toutefois pas déléments indiquant quil est nécessaire de modifier la posologie.

Sujets âgés

Le traitement doit être initié avec des faibles doses (5 mg) et sous surveillance étroite.

Enfants

Aucune donnée nétant disponible avec le bisoprolol en pédiatrie, son utilisation ne peut donc être recommandée chez les enfants.

Administration

Les comprimés de DETENSIEL doivent être pris le matin, avant, pendant ou après le petit déjeuner. Ils doivent être avalés avec un peu de liquide et ne doivent pas être mâchés.

4.3. Contre-indications

DETENSIEL est contre-indiqué dans les cas suivants :

· insuffisance cardiaque aigüe ou épisodes de décompensation de linsuffisance cardiaque nécessitant un traitement inotrope par intraveineuse,

· choc cardiogénique,

· blocs auriculo-ventriculaires des seconds ou troisièmes degrés non appareillés,

· maladie du sinus,

· bloc sino-auriculaire,

· bradycardie (<45-50 battements par minute),

· hypotension (pression artérielle systolique inférieure à 100 mm Hg),

· asthme sévère ou broncho-pneumopathies chroniques obstructives, dans leurs formes sévères,

· troubles artériels périphériques occlusifs et syndrome de Raynaud dans leurs formes sévères,

· phéochromocytome non traité (voir rubrique 4.4),

· acidose métabolique.

DETENSIEL est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au bisoprolol ou à lun des excipients (voir rubrique 6.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Plus particulièrement chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, le traitement par DETENSIEL ne doit pas être arrêté brusquement sauf en cas de nécessité absolue, car cela pourrait entraîner une aggravation transitoire de laffection cardiaque (voir rubrique 4.2).

DETENSIEL doit être utilisé avec prudence dans les cas suivants :

· hypertension ou angor accompagnés dune insuffisance cardiaque,

· diabète avec fluctuations importantes de la glycémie, car les symptômes dhypoglycémie (par exemple tachycardie, palpitations ou hypersudation) peuvent être masqués,

· jeûne strict,

· traitement de désensibilisation en cours. Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol peut augmenter la sensibilité aux allergènes et la sévérité des réactions anaphylactiques. Le traitement par lépinéphrine ne produit pas toujours leffet thérapeutique attendu,

· bloc auriculo-ventriculaire de premier degré,

· angor de Prinzmétal,

· troubles artériels périphériques occlusifs. Une aggravation des symptômes peut se produire, notamment en début de traitement.

Chez les patients présentant un psoriasis ou ayant des antécédents de psoriasis, les bêtabloquants (bisoprolol par exemple) ne doivent être administrés quaprès avoir évalué soigneusement les bénéfices et les risques.

Les symptômes de thyrotoxicose peuvent être masqués lors du traitement par DETENSIEL.

Chez les patients présentant un phéochromocytome, DETENSIEL ne doit être administré quaprès le traitement par un alpha-bloquant.

Chez les patients sous anesthésie générale, le bétabloquant diminue lincidence des arythmies et des ischémies myocardiques pendant linduction de lanesthésie, lintubation et la période postopératoire. Il est actuellement recommandé de poursuivre le traitement bêtabloquant pendant la période péri-opératoire. Lanesthésiste doit être informé du traitement bêtabloquant du fait du potentiel dinteractions avec dautres médicaments, entraînant des brady-arythmies, une diminution de la tachycardie réflexe et de la capacité réflexe de compensation en cas de perte de sang. Si larrêt du traitement bêta-bloquant est jugé nécessaire avant lintervention, il devra se faire progressivement et être terminé 48 heures environ avant lanesthésie.

Dans lasthme ou les autres broncho-pneumopathies chroniques obstructives qui peuvent être symptomatiques, ladministration concomitante dun traitement bronchodilatateur est recommandée. Une augmentation de la résistance des voies aériennes peut parfois se produire chez les patients asthmatiques et nécessiter par conséquent une augmentation de la dose de bêta‑2 stimulants.

Lassociation du bisoprolol avec les antagonistes calciques du type vérapamil ou diltiazem, et avec les antihypertenseurs daction centrale nest en général pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques etc.

Antiarythmiques

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de lautomatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques. Lassociation dantiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais savère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de lECG. Lassociation dantiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol) est contre-indiquée.

Lassociation dantiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru deffets indésirables cardiaques.

Lassociation à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de lECG.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Inhibiteurs calciques de type verapamil et, dans une moindre mesure, de type diltiazem

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo‑ventriculaire. Ladministration intraveineuse de vérapamil chez les patients traités par bêtabloquants peut induire une hypotension sévère et un bloc auriculo‑ventriculaire.

+ Antihypertenseurs daction centrale (par exemple clonidine, méthyldopa, monoxidine, rilménidine)

Ladministration concomitante dantihypertenseurs daction centrale peut entraîner une diminution de la fréquence et du débit cardiaques et une vasodilatation. Larrêt brutal du traitement peut augmenter le risque « dhypertension rebond ».

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Les bêta-bloquants sont dautant plus à risque quils empêchent les mécanismes de compensation adrénergique. Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant la première dose.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Antiarythmiques de classe I (par exemple quinidine, disopyramide, lidocaïne, phénytoïne, flécaïnide, propafénone)

Risque de potentialisation de leffet sur le temps de conduction auriculo‑ventriculaire et daugmentation de leffet inotrope négatif.

+ Inhibiteurs calciques de type dihydropyridine (par exemple nifédipine)

Le risque d'hypotension peut être majoré en cas d'administration concomitante et un risque accru de détérioration plus sévère de la fonction ventriculaire chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ne peut pas être exclu.

+ Anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone)

Leffet sur le temps de conduction auriculo‑ventriculaire peut être potentialisé.

+ Médicaments parasympathomimétiques

Le temps de conduction auriculo‑ventriculaire et le risque de bradycardie peuvent être majorés en cas d'administration concomitante.

+ Les bêta-bloquants topiques (par exemple les collyres pour le traitement dun glaucome)

Peuvent potentialiser les effets systémiques du bisoprolol.

+ Insuline et antidiabétiques oraux

Majoration de leffet hypoglycémiant. Linhibition des récepteurs bêta-adrénergiques peut masquer les symptômes dhypoglycémie.

+ Anesthésiques

Diminution de la tachycardie réflexe et augmentation du risque dhypotension (pour plus dinformations sur lanesthésie générale, voir rubrique 4.4).

+ Digitaliques

Augmentation du temps de conduction auriculo‑ventriculaire et par conséquent diminution de la fréquence cardiaque.

+ Anti‑inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Les AINS peuvent diminuer leffet hypotenseur du bisoprolol.

+ Bêta-sympathomimétiques (par exemple isoprénaline, dobutamine)

Lassociation avec le bisoprolol peut diminuer leffet des deux médicaments.

+ Sympathomimétiques qui activent à la fois les récepteurs bêta et alpha-adrénergiques

Lassociation avec le bisoprolol peut entraîner une hypertension. Ces interactions sont considérées comme plus susceptibles de se produire avec les bêtabloquants non sélectifs.

Le risque dhypotension peut être majoré en cas dadministration concomitante avec des antihypertenseurs ou avec dautres médicaments susceptibles de faire baisser la pression artérielle (par exemple antidépresseurs tricycliques, barbituriques, phénothiazines).

Associations à prendre en compte

+ Inhibiteurs de la monoamine‑oxydase (à lexception des IMAO‑B)

Majoration de leffet hypotenseur des bêta-bloquants, mais également risque de crise hypertensive.

+ Méfloquine

Majoration du risque de bradycardie.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Le bisoprolol possède des propriétés pharmacologiques susceptibles d'entraîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le ftus/nouveau-né. D'une manière générale, les bêta-bloquants diminuent la perfusion placentaire; cet effet a été associé à des retards de croissance, des morts intra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effets indésirables (par exemple hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chez le ftus et le nouveau-né. Si le traitement par bêta-bloquants est nécessaire, il faut préférer les agents bêta-1 sélectifs.

Le bisoprolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Si le traitement par le bisoprolol s'avère nécessaire, le flux sanguin utéro-placentaire et la croissance ftale doivent être surveillés. En cas d'effets nocifs sur la grossesse ou sur le ftus, il faut envisager de mettre en route un autre traitement.

Le nouveau-né doit faire l'objet d'une surveillance étroite. Les symptômes d'hypoglycémie et de bradycardie apparaissent généralement dans les 3 premiers jours de la vie.

Allaitement

Il nexiste pas de données sur lexcrétion du bisoprolol dans le lait maternel humain ou sur linnocuité de lexposition au bisoprolol chez le nourrisson. Par conséquent, l'allaitement est déconseillé pendant ladministration du bisoprolol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Dans une étude menée chez des patients coronariens, le bisoprolol na pas eu deffets sur laptitude à conduire. Cependant, en raison de la variabilité interindividuelle des réactions au médicament, laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée. Cet effet doit être pris en compte, notamment en début de traitement, en cas de modification du traitement ainsi quen cas dassociation avec lalcool.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables attendus avec le bisoprolol dus à son mode daction de type beta-1-sélectif sont notamment la bradycardie, lhypotension, le bronchospasme chez les patients prédisposés et laggravation dune insuffisance cardiaque prééxistante.

Les termes de fréquence utilisés ci‑après répondent aux définitions suivantes.

Fréquent (³ 1 % et < 10 %), peu fréquent (³ 0,1 % et < 1 %), rare (³ 0,01 % et < 0,1 %), très rare (£ 0,01 %).

Affections cardiaques :

Peu fréquent : troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, aggravation dune insuffisance cardiaque préexistante, bradycardie.

Investigations

Rare : élévation des triglycérides, élévation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT)

Affections du système nerveux :

Fréquent : étourdissements*, céphalées*

Rare : syncope.

Affections oculaires

Rare : sécheresse lacrymale (à prendre en compte si le patient porte des lentilles)

Très rare : conjonctivite

Affections de loreille et du labyrinthe

Rare : troubles de laudition

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : bronchospasme chez les patients avec antécédents dasthme ou de troubles obstructifs des voies aériennes.

Rare : rhinite allergique

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée, constipation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : réactions dhypersensibilité telles que prurit, bouffées vasomotrices, rash.

Très rare : alopécie, les béta-bloquants peuvent provoquer ou aggraver un psoriasis ou induire un rash psoriasiforme.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : faiblesse musculaire, crampes

Affections vasculaires :

Fréquent : sensation de froid ou d'engourdissement dans les extrémités, hypotension en particulier chez les patients avec insuffisance cardiaque

Troubles généraux :

Fréquent : fatigue*

Peu fréquent : asthénie.

Affections hépatobiliaires :

Rare : hépatite.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Rare : impuissance.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : dépression, troubles du sommeil

Rare : cauchemars, hallucinations

* Ces symptômes apparaissent notamment en début de traitement. Ils sont généralement bénins et disparaissent habituellement en une à deux semaines.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

Les signes les plus fréquents prévisibles en cas de surdosage par un bêta-bloquant sont : bradycardie, hypotension, bronchospasme, insuffisance cardiaque aiguë et hypoglycémie.

Il y a peu dexpérience du surdosage avec le bisoprolol, seuls quelques cas ont été rapportés. Bradycardie et/ou une hypotension ont été notés. Tous les patients se sont rétablis. Il existe une grande variabilité interindividuelle de la sensibilité à une seule dose élevée de bisoprolol et les patients souffrant dinsuffisance cardiaque sont probablement très sensibles.

En général, si un surdosage survient, larrêt du traitement par le bisoprolol et un traitement symptomatique sont recommandés.

Sur la base des actions pharmacologiques attendues et des recommandations pour les autres bêta-bloquants, les mesures générales suivantes peuvent être prises en considération lorsque cliniquement justifiées.

Bradycardie : administration datropine, par voie intraveineuse. Si la réponse est inadaptée, on peut donner, avec précaution, de lisoprénaline ou un autre médicament ayant des propriétés chronotropes positives. Dans certaines circonstances, la pose dun pacemaker peut savérer nécessaire.

Hypotension : des solutés de remplissage et des vasopresseurs doivent être administrés. Le glucagon par voie intraveineuse peut être utile.

Bloc auriculo-ventriculaire du 2^ème ou 3^ème degré : les patients doivent être surveillés attentivement et traités par perfusion disoprénaline ou pose temporaire dun pacemaker, sil y a lieu.

Aggravation aiguë de linsuffisance cardiaque : administration, par voie intraveineuse de diurétiques, dagents inotropes, de vasodilatateurs.

Bronchospasme : administration dun traitement broncho-dilatateur, tel que des médicaments bêta-2 sympathomimétiques et/ou aminophylline.

Hypoglycémie : administration intraveineuse de glucose

Des données limitées semblent indiquer que le bisoprolol est peu dialysable.

En cas de décompensation cardiaque chez le nouveau-né de mère traitée par bêta-bloquants :

· glucagon sur la base de 0,3 mg/kg,

· hospitalisation en soins intensifs,

· isoprénaline et dobutamine : les posologies en général élevées et le traitement prolongé nécessitent une surveillance spécialisée (cf. Grossesse).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Bêta-bloquants sélectifs, code ATC : C07AB07

Le bisoprolol est un inhibiteur sélectif des récepteurs bêta‑1‑adrénergiques, sans activité sympathomimétique intrinsèque, ni effet stabilisant de membrane significatif.

Il na quune affinité faible pour les récepteurs bêta-2 des muscles lisses des bronches et des vaisseaux ainsi que pour les récepteurs bêta‑2 impliqués dans la régulation métabolique. Par conséquent, le bisoprolol nest généralement pas susceptible de modifier la résistance des voies aériennes et les effets métaboliques induits par les récepteurs bêta‑2. Sa sélectivité pour les récepteurs bêta‑1 sétend au‑delà de lintervalle des doses thérapeutiques.

Leffet maximal du bisoprolol est observé 3 à 4 heures après une administration orale. La demi‑vie délimination plasmatique de 10 à 12 heures permet un effet thérapeutique pendant 24 heures après une seule prise quotidienne.

Leffet antihypertenseur maximal du bisoprolol est généralement atteint après deux semaines.

Lors dune administration aiguë chez des patients présentant une cardiopathie ischémique sans insuffisance cardiaque chronique, le bisoprolol diminue la fréquence cardiaque et le volume déjection systolique, et donc le débit cardiaque et la consommation doxygène. En traitement chronique, les résistances périphériques initialement élevées diminuent. La diminution de lactivité rénine plasmatique est proposée notamment comme mécanisme daction sous-tendant leffet antihypertenseur des bêta-bloquants.

Le bisoprolol diminue la réponse sympatho‑adrénergique à lexercice par inhibition des récepteurs bêta cardiaques. Cela entraîne une diminution de la fréquence cardiaque et de la contractilité et donc une réduction de la consommation doxygène myocardique, ce qui est leffet souhaité dans langor accompagné dune cardiopathie ischémique sous-jacente.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le bisoprolol est presque complètement (à plus de 90 %) absorbé au niveau des voies gastro-intestinales et du fait de son faible métabolisme de premier passage denviron 10 %, sa biodisponibilité absolue est de lordre de 90 % après administration orale.

Distribution

Le volume de distribution est de 3,5 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est denviron 30 %.

Métabolisme et élimination

Le bisoprolol est éliminé par deux voies également efficaces : 50 % sont transformés en métabolites inactifs dans le foie, qui sont excrétés par les reins. Les 50 % restants sont excrétés sous forme inchangée par voie rénale. Par conséquent, il nest généralement pas nécessaire dadapter la posologie de DETENSIEL chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale de sévérité légère à modérée.

La clairance totale est denviron 15 l/h. La demi‑vie délimination plasmatique est de 10 à 12 heures.

La cinétique du bisoprolol est linéaire et indépendante de lâge.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie ou de toxicologie en administration unique et répétée, génotoxicité/mutagénicité ou cancérogenèse nont pas révélé de risque particulier pour lhomme.

Reproduction

Dans les études de toxicologie de la reproduction, le bisoprolol na pas eu deffets sur la fertilité ou sur les fonctions reproductrices en général.

Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol a induit une toxicité maternelle (diminution de la prise alimentaire et diminution de la prise de poids) et embryo‑ftale (incidence accrue davortements spontanés, diminution du poids de naissance, retard de développement physique) à des doses élevées, mais il na pas eu deffets tératogènes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, hydrogénophosphate de calcium, cellulose microcristalline (Avicel PH 101), stéarate de magnésium, polyvinylpyrrolidone insoluble, silice (aérosil 200) oxyde de fer brun, oxyde de fer jaune, huile de silicone 100, méthylhydroxypropylcellulose, polyéthylèneglycol 400, dioxyde de titane.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation