Résumé des Caractéristiques du Produit

Sulfaméthoxazole ........................................................................................................................ 400,00 mg

Triméthoprime ............................................................................................................................... 80,00 mg

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et antiparasitaire du produit, des caractéristiques pharmacocinétiques du sulfaméthoxazole et du triméthoprime, du risque d'effets indésirables (hématologiques et cutanés en particulier) et doivent tenir compte, dans un pays donné, de l'évolution de la sensibilité des germes vis-à-vis du produit et des autres antibiotiques disponibles. Selon les indications et les germes en cause, il convient d'utiliser en première intention l'antibiotique présentant le meilleur rapport bénéfice/risque.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes sensibles (voir rubrique 5.1).

En tenant compte du rapport bénéfice / risque par rapport à d'autres produits, de l'épidémiologie et des résistances bactériennes observées dans ces pathologies:

o des otites et sinusites, mais uniquement après documentation bactériologique;

o des infections neuro-méningées à Listeria monocytogenes documentées, en alternative au traitement de référence.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

· Sujet normo-rénal
Adultes et enfants de plus de 12 ans
La posologie habituelle est de 2 ampoules en perfusion toutes les 12 heures.
En cas d'infections sévères, elle peut atteindre 3 ampoules dans une perfusion le matin et 3 ampoules dans une perfusion le soir.
Cas particuliers:
Traitement des infections à Pneumocystis carinii: la posologie conseillée est de 100 mg/kg de sulfaméthoxazole et 20 mg/kg de triméthoprime par jour, en 3 à 4 perfusions, pendant 2 semaines.
Traitement des infections neuro-méningées à Listeria monocytogenes: 30 à 40 mg/kg/j de sulfaméthoxazole et de 6 à 8 mg/kg/j de triméthoprime.
Enfants de moins de 12 ans
La posologie habituelle est de 0,2 ml/kg deux fois par jour. Cette posologie correspondant à peu près à une dose quotidienne de 30 mg/kg de sulfaméthoxazole et de 6 mg/kg de triméthoprime.
A titre indicatif, 1 ml correspond à 80 mg de sulfaméthoxazole et 16 mg de triméthoprime.
Le tableau suivant donne les correspondances entre le poids corporel et la dose quotidienne (1 ml par 5 kg de poids 2 fois par jour).

· Sujet insuffisant rénal
Clairance de la créatinine > 30 ml/mn: posologie normale, 2 perfusions journalières. 15 ml/mn < clairance de la créatinine < 30 ml/mn: posologie réduite de moitié, une seule perfusion journalière.
Clairance de la créatinine < 15 ml/mn: n'utiliser le produit que si une hémodialyse est possible.
Dans ce cas, la posologie usuelle est réduite de moitié, administrée après dialyse, et il convient de vérifier tous les trois jours les concentrations plasmatiques de sulfaméthoxazole.
Les formes orales prendront le relais de cette forme injectable dès que l'administration per os sera possible.

La solution de triméthoprime-sulfaméthoxazole doit être diluée avant l'administration intraveineuse.

La perfusion doit être terminée, au plus tard, six heures après la dilution du triméthoprime-sulfaméthoxazole dans le soluté. Pour obtenir une concentration sanguine efficace, la perfusion, dont la durée varie en fonction du volume de la solution à perfuser, ne doit pas excéder une heure et demie. La durée habituelle est en général d'une heure.

La solution de triméthoprime-sulfaméthoxazole ne doit pas être administrée, ni par voie intraveineuse sous forme non diluée, ni par injection directe dans la tubulure (voir rubrique 6.6).

· chez les prématurés et nouveau-nés en raison de l'immaturité de leurs systèmes enzymatiques,

· en cas d'antécédents d'hypersensibilité à l'un des composants (en particulier, hypersensibilité aux sulfamides),

· en cas de déficit en G6PD, y compris chez l'enfant allaité: risque de déclenchement d'hémolyse,

· en association avec la phénytoïne, les hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5).

· La gravité éventuelle des accidents doit faire pondérer le bénéfice thérapeutique attendu par le risque encouru.

· Les manifestations cutanées ou hématologiques imposent l'arrêt immédiat et définit du traitement.

· chez les sujets ayant une carence préexistante en folates (sujet âgé, grossesse, alcoolisme, insuffisance hépatique chronique, dénutrition, malabsorption chronique). Ces modifications hématologiques sont réversibles après traitement par acide folinique.

Chez ces patients, il est recommandé de ne pas dépasser dix jours de traitement par l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole.

L'utilisation de l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole n'est pas recommandée en cas d'anémie macrocytaire.

Des cas de pancytopénie ont été rapportés chez des patients ayant pris de façon concomitante l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole et méthotrexate (voir rubrique 4.5).

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la posologie doit être réduite (voir rubrique 4.2).

Une surveillance biologique particulière doit être effectuée en cas d'insuffisance hépatique (transaminases et bilirubine), d'antécédents hématologiques (hémogramme, plaquettes, réticulocytes), et d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine).

Une surveillance de la kaliémie est nécessaire chez certains patients à risque (insuffisants rénaux, patients infectés par le VIH, patients recevant de fortes doses de triméthoprime, sujets âgés), ce d'autant qu'ils reçoivent d'autres médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient 0,5 g d'alcool par ampoule. Il est déconseillé chez les patients souffrant de maladie du foie, d'alcoolisme, d'épilepsie, de même que chez les femmes enceintes.

Ce médicament contient 37 mg de sodium par ampoule: en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict (en cas de prise de 3 ampoules toutes les 12 heures).

Pendant le traitement, assurer un apport hydrique suffisant (au moins 2 litres par jour) afin de prévenir d'éventuelles cristalluries.

Le triméthoprime peut interférer avec le dosage de la créatinine plasmatique quand la réaction à l'acide picrique est utilisée. Il en résulte une surestimation de l'ordre de 10 %.

L'association triméthoprime-sulfaméthoxazole, et plus spécifiquement le triméthoprime, peut interférer avec le dosage du méthotrexate qui utilise la méthode compétitive de liaison protéique, lorsque la dihydrofolate réductase bactérienne est utilisée comme protéine de liaison. Cependant, il n'y a pas d'interférence si le méthotrexate est dosé par une méthode radio-immunologique (voir rubrique 4.5).

Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par déplacement de sa liaison aux protéines plasmatiques et diminution de son excrétion rénale ainsi que par l'inhibition additive de la dihydrofolate réductase.

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme). Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux, sinon surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par les sulfamides anti-infectieux et après son arrêt.

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés.

Augmentation de la toxicité hématologique par inhibition additive de la dihydrofolate réductase. Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.

Hypoglycémie sévère. Mécanisme invoqué: déplacement des liaisons aux protéines plasmatiques. Prévenir le malade et renforcer l'autosurveillance sanguine. Adapter éventuellement la posologie des sulfamides hypoglycémiants pendant le traitement anti-infectieux et après son arrêt.

Anémie mégaloblastique, plus particulièrement à fortes doses des deux produits (déficit en acide folique par l'association de deux 2-4 diaminopyrimidines). Contrôle régulier de l'hémogramme et association d'un traitement par l'acide folinique (injections IM régulières).

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Mécanisme invoqué: déplacement de ses liaisons aux protéines plasmatiques. Surveillance du taux de prothrombine et surveillance de l'INR. Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement anti-infectieux et 8 jours après son arrêt.

La diminution des concentrations plasmatiques de ciclosporine peut être très importante avec disparition possible du pouvoir immunodépresseur.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser l'association sulfaméthoxazole/triméthoprime au cours du premier trimestre de la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène. (voir rubrique 5.3).

Le recul clinique et les données publiées sur un effectif encore limité de patientes ne mettent en évidence aucune augmentation de fréquence globale des malformations ou de troubles néonataux. Deux études récentes évoquent cependant une possibilité d'atteintes spécifiques touchant le tube neural et le cur, en cas d'exposition au cours des trois mois suivant les dernières règles. Le mécanisme d'action incriminé serait celui d'une interférence avec les folates. Ces résultats doivent être confirmés et ne justifient pas à eux seuls de conseiller une interruption de grossesse. Néanmoins, si l'association sulfaméthoxazole-triméthoprime est utilisée en début de grossesse une supplémentation en acide folique peut être proposée pendant la durée du traitement, sans évaluation à ce jour de son efficacité dans la prévention des anomalies évoquées.

En cas de déficit congénital en G6PD, la survenue d'une hémolyse néonatale est possible.

Aucun ictère néonatal n'a été rapporté à ce jour avec cette association lors de l'administration à proximité de l'accouchement. Cet effet a été signalé avec certains sulfamides à demi-vie longue, ce qui n'est pas le cas du sulfaméthoxazole

L'allaitement est contre-indiqué dans le cas où la mère ou l'enfant présente un déficit en G6PD, afin de prévenir la survenue d'hémolyses.

Avec les sulfamides à demi-vie longue, des ictères nucléaires ont été rapportés chez le nouveau-né.

En conséquence, l'allaitement est contre-indiqué lorsque le nouveau-né a moins d'un mois. Au delà de cet âge, l'allaitement est déconseillé.

Hyperthermie, dème de Quincke, choc anaphylactique et réactions anaphylactoïdes.

Les effets indésirables rapportés, par ordre de fréquence décroissante, sont les suivants:

Eruption cutanée prurigineuse, urticaire. Ces manifestations sont généralement modérées et rapidement réversibles à l'arrêt du traitement.

Comme d'autres médicaments contenant des sulfamides, l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole a été associée à des manifestations cutanées de type érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose épidermique toxique (syndrome de Lyell) et d'érythème pigmenté fixe.

Des cas de pancréatite ont été rapportés avec l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole; dont un tiers chez des patients immunodéprimés (greffe, VIH, SIDA).

Hépatite essentiellement cholestatique, augmentation des transaminases et de la bilirubine.

Les cas de thrombopénie, leuco-neutropénie, agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique semblent relever préférentiellement d'un mécanisme immuno-allergique.

Chez les sujets âgés de plus de 65 ans et/ou carencés en folates, ces accidents hématologiques, en particulier les cas d'anémie mégaloblastique et de cytopénies, semblent plutôt relever d'un mécanisme toxique dose et durée dépendant. En effet, le produit peut interférer avec le métabolisme des folates.

Des cas d'altération de la fonction rénale, de néphropathie interstitielle, d'augmentation isolée de la créatinine sérique, et de cristallurie ont été signalés.

Neuropathies (y compris neuropathie périphérique et paresthésie). De rares cas de méningite aseptique, ou de symptômes pseudo-méningés, d'ataxie, de convulsions, de vertige, et de tremblements ont été signalés.

De rares cas d'arthralgies et de myalgies, et des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés.

Des cas d'hyperkaliémie ont été rapportés sous l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole:

· soit aux doses habituelles en cas de trouble sous-jacent du métabolisme potassique, d'insuffisance rénale, ou de prise de médicaments hyperkaliémiants.
Une surveillance étroite de la kaliémie e st alors justifiée;

· soit à fortes doses, telles qu'utilisées dans le traitement des pneumopathies à Pneumocystis carinii.

Dans ces cas, l'augmentation de la kaliémie a été progressive et réversible à l'arrêt du traitement.

Des cas d'hypoglycémie ont été observés chez des patients non diabétiques. Ils apparaissent habituellement après quelques jours de traitement.

La fréquence des effets indésirables, en particulier cutanés, hyperthermie, leucopénie, augmentation des transaminases et hyperkaliémie à dose élevée, est plus importante.

Des cas de pancréatite et de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients recevant par ailleurs des traitements susceptibles d'entraîner de tels effets.

Les symptômes de surdosage ne sont pas différents des effets indésirables décrits précédemment. Dans le cas d'un surdosage chronique, une dépression médullaire se manifestant par une thrombopénie ou une leucopénie ou une autre dyscrasie sanguine due à la carence en acide folique, peut survenir.

En fonction des symptômes, les mesures thérapeutiques suivantes peuvent être considérées: induction de l'excrétion rénale par diurèse forcée, hémodialyse (la dialyse péritonéale n'est pas efficace), surveillance hématologique et électrolytique.

Si une dyscrasie sanguine significative survient ou si un ictère apparaît, un traitement spécifique devra être institué pour ces complications. Des injections intramusculaires d'acide folinique peuvent être indiquées.

Ce médicament est une association d'un sulfamide, le sulfaméthoxazole, à une diaminopyrimidine, le triméthoprime, dans la proportion de 5/l.

Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime agissent en synergie dans les proportions incluses entre: 100/l et 10/l.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Corynébactéries
Entérocoques
Listeria
Staphylococcus aureus
Staphylococcus à coagulase négative	5 - 40 %
Streptococcus	5 - 20 %
Streptococcus pneumoniae	10 - 50 %
Aérobies à Gram négatif
Citrobacter freundii	10 - 40 %
Enterobacter	10 - 40 %
Escherichia coli	5 - 30 %
Haemophilus	5 - 15 %
Klebsiella	10 - 40 %
Morganella	10 - 20 %
Pasteurella
Proteus	20 - 40 %
Salmonella
Shigella
Anaérobies
Peptostreptococcus

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
Autres
Mycobacterium (sauf tuberculosis, avium, intracellulare)
Borrelia
Isospora belli
Pneumocystis carinii
Spirochètes
Toxoplasma
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Mycobacterium avium intracellulare
Mycobacterium tuberculosis
Pseudomonas

L'association sulfamides-triméthoprime présente un effet fortement synergique vis à vis de la plupart des bactéries, y compris les souches résistantes à l'un des deux produits. Ceci explique l'activité de l'association sur les Nocardia et les Stenotrophomonas mais aussi sur Escherichia coli ayant une résistance acquise aux sulfamides (résistance même de haut niveau).

Cette synergie est maximale dans le rapport de leur CMI, c'est à dire 1/20 triméthoprime-sulfamide pour les entérobactéries et staphylocoques. En revanche, vis à vis des bactéries naturellement résistantes au triméthoprime (Nocardia, Stenotrophomonas, Neisseria) le rapport optimal doit être de 1/1 ou 2/1 triméthoprime-sulfamide.

Après administration par voie intraveineuse d'une seule dose de ce médicament (400 mg de sulfaméthoxazole et 80 mg de triméthoprime), les concentrations plasmatiques maximales sont de 40 µg/ml pour le sulfaméthoxazole et d'environ 1 µg/ml pour le triméthoprime.

La demi-vie du sulfaméthoxazole est de 9 - 11 heures et celle du triméthoprime de 10 - 12 heures; la demi-vie des deux constituants est plus courte chez l'enfant.

Ce médicament diffuse rapidement dans les tissus et les sécrétions: le liquide céphalo-rachidien, l'oreille moyenne, les amygdales et la salive, les poumons et les sécrétions bronchiques, la prostate et le liquide séminal, les sécrétions vaginales, l'os.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 66 % pour le sulfaméthoxazole et 45 % pour le triméthoprime.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine comprise entre 15 et 30 ml/min), les demi-vies d'élimination du triméthoprime et dusulfaméthoxazole sont augmentées et nécessitent un ajustement de la dose administrée.

Dans le sang et l'urine on retrouve le sulfaméthoxazole sous sa forme initiale et sous forme métabolisée (environ 85 %); les métabolites seraient bactériologiquement inactifs. On retrouve le triméthoprime principalement sous forme non métabolisée ainsi que métabolisée (25 % environ); certains métabolites seraient bactériologiquement actifs.

L'élimination de ce médicament est essentiellement urinaire (80 % de la dose administrée en 72 heures) sous forme métabolisée et sous forme inchangée (20 % pour le sulfaméthoxazole et 50 % pour le triméthoprime). Une partie est excrétée par la bile où les concentrations sont proches des concentrations plasmatiques mais, étant donné la réabsorption intestinale, seule une faible fraction de triméthoprime (4 %) est éliminée dans les fecès.

A des doses supérieures aux doses thérapeutiques recommandées chez l'homme, sont observées chez le rat, avec le triméthoprime et le sulfaméthoxazole, des fentes palatines et d'autres anomalies ftales typiques des antagonistes des folates. Ces effets, lorsqu'ils sont induits par le triméthoprime peuvent être prévenus par la prise de folates. Chez le lapin, des pertes ftales ont été observées à des doses de triméthoprime supérieures aux doses thérapeutiques chez l'homme.

Ethanolamine, hydroxyde de sodium, propylèneglycol, éthanol, eau pour préparations injectables.

· Ne pas mélanger d'autres médicaments dans le même flacon de ce médicament.

La solution de triméthoprime-sulfaméthoxazole doit être diluée avant l'administration intra-veineuse.

· chlorure de sodium à 0,9 %, chlorure de sodium à 0,45 % + glucose à 2,5 %.

La solution de triméthoprime-sulfaméthoxazole et le diluant seront mélangés juste avant la mise en route de la perfusion, dans la proportion d'une ampoule de 5 ml de triméthoprime-sulfaméthoxazole pour 125 ml de diluant pour l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans. Chez l'enfant de moins de 12 ans, 1 ml de triméthoprime-sulfaméthoxazole sera diluée dans 25 ml de diluant.

Après avoir ajouté le triméthoprime-sulfaméthoxazole au diluant, agiter le flacon en le retournant pour assurer un mélange parfait. S'il se produit un trouble ou une cristallisation dans la solution avant la perfusion ou au cours de celle-ci, le mélange doit être rejeté (voir rubrique 4.2).

Poids corporel	Dose quotidienne
25 kg	5 ml matin et soir
20 kg	4 ml matin et soir
15 kg	3 ml matin et soir
10 kg	2 ml matin et soir
5 kg	1 ml matin et soir