Résumé des Caractéristiques du Produit

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 11/07/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

WELLVONE 750 mg/5 ml, suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Suspension buvable contenant 150 mg d'atovaquone par ml.

Une dose de 5 ml de suspension buvable contient 750 mg d'atovaquone.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension buvable.

Suspension buvable de couleur jaune vif.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la phase aiguë de la pneumonie à Pneumocystis carinii (PCP, causée par Pneumocystis jiroveci, anciennement appelé P. carinii) dans les formes peu à modérément sévères [différence alvéolo-capillaire en oxygène (P(A-a)O2) £ 45 mmHg (6 kPa) et pression partielle artérielle en oxygène (PaO2) ³ 60 mmHg (8 kPa)] chez les patients intolérants au traitement par le cotrimoxazole (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

On insistera auprès des patients sur la nécessité de prendre la totalité de la dose de Wellvone avec une prise alimentaire.

La présence d'aliments, en particulier riches en graisses, augmente la biodisponibilité de Wellvone d'un facteur 2 à 3.

Adulte

Pneumonie à Pneumocystis carinii : la posologie recommandée est de 750 mg deux fois par jour (1 x 5 ml, matin et soir) pendant 21 jours, administrée avec une prise alimentaire.

Des doses plus élevées pourraient être plus efficaces chez certains patients (voir rubrique 5.2).

Enfant

L'efficacité de Wellvone n'a pas été étudiée chez l'enfant.

Sujet âgé

Il n'existe pas de données disponibles sur l'utilisation de Wellvone chez le sujet âgé (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale ou hépatique

L'utilisation de Wellvone n'a pas été étudiée de façon spécifique chez des patients insuffisants rénaux ou hépatiques (voir rubrique 5.2). S'il s'avère nécessaire de traiter de tels patients avec Wellvone, la prudence est recommandée et l'administration devra être étroitement surveillée.

4.3. Contre-indications

Antécédent d'hypersensibilité à l’atovaquone ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'existence de diarrhée lors de la mise en route du traitement a été associée à des concentrations plasmatiques d'atovaquone significativement diminuées, et a été corrélée avec une fréquence plus élevée d'échecs thérapeutiques et un plus faible taux de survie. En cas de diarrhée, et chez les patients ayant des difficultés à prendre Wellvone avec une prise alimentaire, d'autres traitements devront être envisagés.

Les patients recevant un traitement concomitant avec une tétracycline doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.5).

L'administration concomitante d'atovaquone avec l’éfavirenz ou avec les inhibiteurs de la protéase boostés doit être évitée lorsque cela est possible (voir rubrique 4.5).

L'administration concomitante d'atovaquone et de rifampicine ou de rifabutine est déconseillée (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante avec le métoclopramide n'est pas recommandée. Un autre traitement antiémétique doit être administré (voir rubrique 4.5).

L'atovaquone peut augmenter les concentrations d'étoposide et de ses métabolites (voir rubrique 4.5).

L'efficacité de Wellvone n'a pas été étudiée de façon systématique :

1) en cas d'échec des autres traitements de la PCP, y compris du cotrimoxazole,

2) pour le traitement des épisodes sévères de PCP [P(A-a)O2 > 45 mmHg (6 kPa)],

3) comme traitement prophylactique de la PCP,

4) versus un traitement de la PCP par pentamidine administrée par voie intraveineuse.

Il n'existe pas de données disponibles concernant les sujets immunodéprimés non-séropositifs pour le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH), atteints de PCP.

Aucune évaluation clinique du traitement par Wellvone n'a été effectuée chez le sujet âgé. L'administration de l’atovaquone chez le sujet âgé devra donc être attentivement surveillée.

Lors d'une atteinte pulmonaire, les étiologies autres que la PCP devront être soigneusement recherchées, afin d'utiliser les traitements appropriés, Wellvone n'étant pas un traitement efficace des pathologies associées d'origine bactérienne, virale, fongique ou mycobactérienne.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'expérience de l'utilisation de Wellvone étant limitée, des précautions devront être prises lors de son association avec d'autres médicaments.

L'administration concomitante avec la rifampicine ou avec la rifabutine n'est pas recommandée car elle s'avère entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone d'environ 50 % et 34 % respectivement (voir rubrique 4.4).

Lors de l'association avec le métoclopramide, une diminution significative (environ 50 %) des concentrations plasmatiques de l’atovaquone a été observée (voir rubrique 4.4). Un autre traitement antiémétique doit être administré.

Lors de l’association avec l'éfavirenz ou les inhibiteurs de la protéase boostés, une diminution des concentrations d'atovaquone pouvant aller jusqu'à 75 % a été observée. Cette association doit être évitée lorsque cela est possible (voir rubrique 4.4).

Le traitement concomitant avec une tétracycline a été associé à une diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone.

Chez des enfants (n = 9) atteints de leucémie aigue lymphoblastique, la co-administration d'atovaquone à des doses de 45 mg/kg/jour pour le traitement prophylactique de la PCP a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques (ASC) d'étoposide et de son métabolite, le catéchol d’étoposide, d'une médiane de 8,6 % et 28,4 % (comparé à la co-administration respective d'étoposide et de sulfaméthoxazole-triméthoprime). Les patients recevant un traitement concomitant avec de l’étoposide doivent faire l'objet d'une attention particulière (voir rubrique 4.4).

Lors des études cliniques réalisées avec Wellvone, de légères diminutions des concentrations plasmatiques de l’atovaquone (en moyenne inférieures à 3 µg/ml) ont été observées lors de l'association avec : le paracétamol, les benzodiazépines, l'aciclovir, les opiacés, les céphalosporines, les antidiarrhéiques et les laxatifs. La cause des variations des concentrations plasmatiques de l’atovaquone observées lors de l'association avec ces médicaments est inconnue.

Des essais ont évalué l’interaction de Wellvone comprimé avec :

+ La zidovudine

la zidovudine ne semble pas modifier la pharmacocinétique de l’atovaquone. Toutefois, des données de pharmacocinétique ont montré que l’atovaquone semble diminuer la vitesse de transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronoconjugué (l’ASC à l’équilibre de la zidovudine est augmentée de 33% et le pic plasmatique de la concentration en glucuronoconjugué est diminué de 19%).

Il semble cependant peu probable que l’association pendant 3 semaines de Wellvone à la phase aiguë d’une PCP, à 500 ou 600 mg/jour de zidovudine, puisse conduire à une augmentation de la fréquence des effets indésirables imputables à de plus fortes concentrations plasmatiques de zidovudine.

+ La didanosine (ddI)

la ddI ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l’atovaquone comme démontré dans une étude d'interaction médicamenteuse en administrations répétées. Cependant, après co-administration de la didanosine et de l’atovaquone, une diminution de 24 % de l’ASC a été observée pour la ddI, sans que ceci ne semble avoir des répercussions significatives sur le plan clinique.

Cependant, les modes d'interaction(s) étant inconnus, les effets de l'administration de l’atovaquone sur la zidovudine et sur la didanosine pourraient être plus importants avec Wellvone suspension. Des concentrations plus élevées en atovaquone pouvant être obtenues avec la forme suspension, cela pourrait entraîner des modifications plus importantes de la surface sous la courbe (ASC) de la zidovudine ou de la didanosine que celles observées dans les études d'interactions réalisées avec la forme comprimé. Chez les patients recevant de l’atovaquone et de la zidovudine, une surveillance régulière des effets indésirables liés à la zidovudine est recommandée.

L’administration concomitante de Wellvone et de l’indinavir a entraîné une diminution significative de la Cmin de l’indinavir (diminution de 23 % ; IC 90 % : 8-35 %) et de l’ASC (diminution de 9 % ; IC 90 % : 1-18 %). En cas d’association de ces deux médicaments, une attention particulière devra être portée sur le risque potentiel d'inefficacité du traitement par l’indinavir.

Dans les essais cliniques réalisés avec l’atovaquone, il n'a pas été montré de modification des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de l’atovaquone lors de l'association avec : le fluconazole, le clotrimazole, le kétoconazole, les antiacides, les corticoïdes systémiques, les AINS, les antiémétiques (à l'exception du métoclopramide) et les antihistaminiques H2.

L’atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques, aussi des précautions devront être prises lors de l’administration de Wellvone en association avec d'autres produits fortement liés aux protéines et ayant un index thérapeutique étroit. In vitro, aucune interaction due à la liaison aux protéines plasmatiques n'a été observée entre l’atovaquone et la quinine, la phénytoïne, la warfarine, le sulfaméthoxazole, l'indométacine ou le diazépam. In vivo, l’atovaquone ne modifie pas la pharmacocinétique, le métabolisme ni le taux de liaison aux protéines plasmatiques de la phénytoïne.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'information sur les effets de l'administration de l’atovaquone au cours de la grossesse. En conséquence, l’atovaquone ne devra pas être utilisée au cours de la grossesse, sauf si le bénéfice du traitement pour la mère paraît être supérieur aux risques potentiels encourus par le foetus.

Par ailleurs, les données disponibles chez l'animal sont insuffisantes pour évaluer le risque potentiel encouru sur la reproduction.

Allaitement

Aucune donnée concernant le passage de l’atovaquone dans le lait maternel n'est disponible. Par conséquent, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a évalué l'effet de Wellvone sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines mais, de par la pharmacologie de ce médicament, aucun effet sur de telles activités n'est attendu.

4.8. Effets indésirables

Dans les essais cliniques évaluant Wellvone, les patients inclus ont souvent développé des effets indésirables compatibles avec l‘évolution de leur infection au VIH à un stade avancé ou avec leurs traitements concomitants. Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés comme pouvant être imputables au traitement par atovaquone, selon les fréquences suivantes :

La convention suivante est utilisée pour les fréquences : très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : anémie, neutropénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyponatrémie

Affections psychiatriques

Fréquent : insomnie

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées

Fréquent : diarrhée, vomissements

Affections hépatobiliaires

Fréquent : élévation de l’activité des enzymes hépatiques

Affections du système immunitaire

Fréquent : réactions d’hypersensibilité incluant angioedème, bronchospasme et sensation de constriction pharyngée

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : éruption cutanée, prurit

Fréquent : urticaire

Fréquence indéterminée : érythème polymorphe, syndrome de Stevens- Johnson

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : fièvre

Investigations

Peu fréquent : amylasémie augmentée

4.9. Surdosage

L'expérience est insuffisante pour prévoir les conséquences d'un éventuel surdosage en atovaquone, ou pour suggérer un traitement spécifique. Toutefois, dans les cas de surdosage rapportés, les effets correspondaient aux effets indésirables connus du médicament. En cas de surdosage, une surveillance médicale du patient sera mise en place et un traitement symptomatique standard sera entrepris.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique: antiparasitaire antiprotozoaire; code ATC: P01A X06

Mode d'action

L’atovaquone est un inhibiteur spécifique et puissant de la chaîne de transport des électrons des mitochondries eucaryotes chez certains parasites protozoaires et chez le champignon P. jiroveci.

Son site d'action semble être le complexe cytochrome bc1 (complexe III). L'effet métabolique final de ce type d'action semble être une inhibition de la synthèse d'acide nucléique et de l'ATP.

Microbiologie

L’atovaquone a une puissante activité contre Pneumocystis sp, à la fois in vitro et sur des modèles animaux, [CI50 : 0,5 – 8 µg/mL].

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’atovaquone est une molécule très lipophile avec une faible solubilité aqueuse. Elle est liée à 99,9 % aux protéines plasmatiques. Sa biodisponibilité tend à diminuer avec des doses uniques supérieures à 750 mg et montre une variabilité inter-individuelle importante.

La biodisponibilité absolue d'une dose unique de 750 mg d'atovaquone en suspension buvable, administrée avec une prise alimentaire chez des hommes adultes, séropositifs pour le VIH, est de 47 % (versus 23 % pour Wellvone comprimé). Après administration intraveineuse, le volume de distribution et la clairance sont de 0,62 ± 0,19 l/kg et de 0,15 ± 0,09 ml/min/kg, respectivement.

Lorsque l’atovaquone est administrée avec une prise alimentaire, sa biodisponibilité est fortement augmentée.

Chez les volontaires sains, un petit déjeuner standard (23 g d'apport lipidique, 610 kcal.) augmente d'un facteur 2 à 3 la biodisponibilité après une prise unique de 750 mg (ASC multipliée par 2,5 et Cmax par 3,4). Les valeurs des ASC, pour la suspension buvable, sont respectivement de 324,3 ± 115,0 µg/ml.h et 800,6 ± 319,8 µg/ml.h chez des volontaires à jeun et avec une prise alimentaire.

Dans un essai de pharmacocinétique et de tolérance chez des patients atteints de PCP, les résultats suivants ont été obtenus :

Posologie

750 mg x 2 par jour

1 000 mg x 2 par jour

Nombre de patients

18

9

Concentration moyenne à l’état d’équilibre (extrêmes)

22 µg/ml (6 à 41 µg/ml)

25,7 µg/ml (15 à 36 µg/ml)

% de patients avec C moyenne à l’état d’équilibre > 15 µg/ml

67 %

100 %

Au cours d’un essai de pharmacocinétique et de tolérance portant sur un nombre limité de patients volontaires infectés par le VIH et présentant des critères de sévérité comparables à ceux des patients atteints de PCP, l’administration de posologies plus élevées d’atovaquone [750 mg trois fois par jour (n = 8) et 1500 mg deux fois par jour (n= 8)] a entraîné une concentration moyenne similaire pour chacune des deux posologies : 24,8 µg/ml (7-40) et 23,4 µg/ml (7-35) respectivement. De plus, pour les deux posologies, une concentration moyenne à l’état d’équilibre strictement supérieure à 15 µg/ml a été atteinte chez 87,5 % des patients.

A l’état d’équilibre, les concentrations moyennes supérieures à 15 µg/ml sont prédictives d’un taux élevé de réponse au traitement (> 90 %).

Chez les volontaires sains et les patients atteints de SIDA, la demi-vie de l’atovaquone est de 2 à 3 jours.

Biotransformation/Elimination

Chez les volontaires sains, l’atovaquone ne semble pas être métabolisée et son excrétion urinaire est négligeable. Elle est majoritairement éliminée sous forme inchangée dans les selles (> 90 %).

5.3. Données de sécurité préclinique

Carcinogenèse

Les études de carcinogenèse chez la souris ont montré une augmentation de l'incidence d'adénomes et de carcinomes hépatocellulaires, sans détermination de la dose sans effet de ce type.

Ceci n’a pas été observé chez le rat et les tests de mutagénicité étaient négatifs.

Ces observations semblent être liées à la susceptibilité intrinsèque des souris à l’atovaquone et n'ont pas été considérées comme pertinentes en situation clinique.

Toxicologie de la reproduction

Les études chez le lapin à des doses comprises entre 600 à 1200 mg/kg semblent indiquer l’existence d’effets toxiques chez l'embryon et la mère.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Alcool benzylique

Gomme xanthane,

Poloxamère 188

Saccharine sodique

Arôme Tutti Frutti* (Firmenich 51.880/A)

Eau purifiée.

*Composition de l'arôme Tutti Frutti: huile essentielle d'orange douce, huile essentielle d'orange concentrée, propylèneglycol, alcool benzylique, vanilline, aldéhyde acétique, acétate d'amyle, butyrate d'éthyle.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture: 2 ans.

Après ouverture: la suspension buvable doit être utilisée dans les 21 jours qui suivent la date de première ouverture du flacon.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 240 ml (PEHD) avec bouchon de sécurité (PP), contenant 226 ml de suspension buvable + une cuillère-mesure (PP) de 5 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Ne pas diluer.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE

100, ROUTE DE VERSAILLES

78163 MARLY-LE-ROI CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 365 727-8: 226 ml en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.