Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 06/09/2013

ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ 100 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate de cyprotérone ................................................................................................................... 100 mg

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement palliatif anti-androgénique du cancer de la prostate.

· Réduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies en association à une prise en charge psychothérapeutique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Dans le cancer de la prostate : 200 à 300 mg, soit 2 à 3 comprimés par jour sans interruption.

La posologie maximale est de 300 mg par jour.

Dans la réduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies :

Il est nécessaire dassocier ce traitement à une prise en charge psychothérapeutique.

Le traitement sera instauré à la dose de 100 mg/jour. La dose peut être augmentée à 200 mg/jour et jusquà 300 mg/jour sur une courte période. La recherche de la dose minimale efficace (qui peut être de 50 mg/jour) sera effectuée dès que possible.

Lors de larrêt du traitement, une réduction progressive de la dose sur plusieurs semaines est recommandée.

Informations concernant les populations spéciales

· Enfants et adolescents

Chez ladolescent, une vérification de lâge osseux est nécessaire avant une éventuelle instauration du traitement, ACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ 100 mg, comprimé sécable étant contre-indiqué chez ladolescent en cours de croissance (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

· Sujets âgés

Aucune donnée ne suggère la nécessité dajuster la posologie chez les patients âgés.

· Insuffisants hépatiques

Lutilisation dACETATE DE CYPROTERONE SANDOZ 100 mg, comprimé sécable est contre-indiquée chez les patients ayant une affection hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

· Insuffisants rénaux

Aucune donnée ne suggère la nécessité dajuster la posologie chez les patients ayant une insuffisance rénale.

4.3. Contre-indications

· Affections hépatiques sévères, tumeurs hépatiques (sauf métastases d'un cancer de la prostate), syndrome de Dubin-Johnson, syndrome de Rotor.

· Tuberculose et maladies cachectisantes (hors cancer de la prostate).

· Existence ou antécédents d'accidents thrombo-emboliques.

· Dépression chronique sévère.

· Anémie à hématies falciformes.

· Dans lindication réduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies, chez ladolescent en cours de croissance.

· Existence ou antécédents de méningiomes.

· Hypersensibilité à lacétate de cyprotérone ou à lun des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lacétate de cyprotérone peut entraîner à fortes doses une toxicité hépatique dose-dépendante. Cette toxicité apparaît habituellement plusieurs mois après le début du traitement. Des cas d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités à des doses de 100 mg et plus.

De très rares cas de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes pouvant conduire à des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital ont été observés après utilisation de lacétate de cyprotérone. En cas de plaintes sévères au niveau abdominal, dhypertrophie du foie ou en cas de signe dhémorragie intra-abdominale, une tumeur hépatique doit être évoquée.

Un bilan biologique hépatique doit être effectué avant le démarrage du traitement. Lapparition dune symptomatologie évoquant une possible hépatotoxicité (par exemple : nausées ou vomissements, ictère, démangeaisons intenses, urines foncées, douleurs abdominales) doit aussi conduire à effectuer un bilan biologique hépatique.

Une surveillance biologique est nécessaire avant traitement et toutes les 4 à 6 semaines chez les patients atteints :

· daffections hépatiques chroniques (voir rubrique 4.8).

· de diabète ou dintolérance au glucose.

La prudence simpose en cas de diabète non équilibré.

La survenue d´événements thromboemboliques a été rapportée chez des patients sous acétate de cyprotérone, sans que la responsabilité de lacétate de cyprotérone soit établie. Les patients ayant des antécédents d´événements thrombotiques/thromboemboliques artériels ou veineux (comme une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire, un infarctus du myocarde) ou d´accidents cérébro-vasculaires ou souffrant de maladie maligne avancée ont un risque thromboembolique augmenté (voir rubrique 4.3).

Dans tous les cas, il est impératif dinterrompre le traitement en cas de survenue de :

· ictère ou délévation des transaminases.

· troubles oculaires (perte de vision, diplopie, lésions vasculaires de la rétine).

· accidents thrombo-emboliques veineux ou artériels.

· céphalées importantes.

Des cas danémie ont été rapportés avec lacétate de cyprotérone chez lhomme dans le traitement du cancer de la prostate. Une surveillance régulière de la numération érythrocytaire est nécessaire au cours du traitement.

Pendant le traitement à fortes doses (≥ 100 mg par jour), il est conseillé de contrôler régulièrement la fonction corticosurrénale, les données précliniques suggérant une possible suppression due à leffet « corticoïd-like » de lacétate de cyprotérone.

Des cas de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés en cas dutilisation prolongée (plusieurs années) dacétate de cyprotérone à des doses de 25 mg par jour et plus.

Si un méningiome est diagnostiqué chez un patient traité par lacétate de cyprotérone, le traitement devra être arrêté (voir rubrique 4.3).

Dans lindication réduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies :

· Une décision pluridisciplinaire de mise sous traitement est nécessaire associant par exemple psychiatre, psychothérapeute et endocrinologue.

· Lefficacité de lacétate de cyprotérone peut être diminuée par la désinhibition liée à la prise de boissons alcoolisées.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

+ Millepertuis

Diminution de l'efficacité du progestatif, par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Antidiabétiques (insuline, metformine, sulfamides hypoglycémiants)

Effet diabétogène des progestatifs macrodosés.

Prévenir le patient et renforcer la surveillance glycémique. Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement et après son arrêt.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoine, phénobarbital, phénytoine, primidone)

Diminution de l'efficacité du progestatif, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et après son arrêt.

+ Oxcarbazépine

Diminution de l'efficacité du progestatif, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'oxcarbazépine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant le traitement par l'oxcarbazépine et après son arrêt.

4.6. Grossesse et allaitement

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Possibilité de sensation de fatigue pouvant altérer les facultés de concentration.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus sévères associés à la prise dacétate de cyprotérone sont une toxicité hépatique, des tumeurs hépatiques bénignes ou malignes pouvant conduire à des hémorragies intra-abdominales et des événements thrombo-emboliques (voir rubrique 4.4).

Affection des organes de reproduction et du sein

· inhibition de la spermatogenèse habituellement réversible à larrêt du traitement (pouvant entraîner une stérilité temporaire).

· gynécomastie habituellement réversible à larrêt du traitement.

· Impuissance.

· baisse de la libido.

· modification des caractères sexuels secondaires réversible à larrêt du traitement (diminution de la pilosité, atrophie testiculaire, diminution de la musculature).

Affections endocriniennes

· variation de poids.

· comme décrit avec dautres antiandrogènes, lutilisation chez lhomme dacétate de cyprotérone peut induire une perte osseuse laquelle constitue un facteur de risque dune éventuelle ostéoporose. De très rares cas ont été rapportés lors dun traitement prolongé par lacétate de cyprotérone à la posologie moyenne de 100 mg par jour. Cet effet na pas été observé lors dun traitement de courte durée.

Affections psychiatriques

· états dagitation, humeur dépressive.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· dyspnée.

Affections vasculaires

· aggravation dune insuffisance veineuse des membres inférieurs.

· évènements thromboemboliques.

Affections du système nerveux

· migraines et céphalées.

Affections hépatobiliaires

· ictères, hépatites cytolytiques, hépatites fulminantes, insuffisance hépatique.

· des tumeurs hépatiques bénignes ont pu être observées, voire des tumeurs hépatiques malignes conduisant à des cas isolés dhémorragie abdominale.

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

· fatigabilité, asthénie.

· bouffées de chaleur et sudation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· éruption (rash).

Affections du système immunitaire

· réaction dhypersensibilité.

Troubles du système sanguin et lymphatique

· anémie.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Des cas de méningiomes ont été rapportés en cas dutilisation prolongée (plusieurs années) dacétate de cyproterone à des doses de 25 mg par jour et plus (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

Les études de toxicité aiguë n'ont pas mis en évidence de toxicité particulière de l'acétate de cyprotérone.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANTIANDROGENES NON ASSOCIES, Code ATC: G03HA01.

L'acétate de cyprotérone est un progestatif de synthèse antiandrogène et antigonadotrope.

L'acétate de cyprotérone, dérivé de la 17 α-hydroxyprogestérone, possède avant tout une action antiandrogène. Cet effet spécifique antiandrogénique s'exerce par inhibition compétitive de la liaison de la 5 α-dihydrotestérone à son récepteur cytosolique dans les cellules cibles.

Chez l'homme, l'acétate de cyprotérone empêche l'action des androgènes sécrétés par les testicules et les corticosurrénales sur les organes cibles androgéno-dépendants tels que la prostate.

L'acétate de cyprotérone a un effet inhibiteur central. Cet effet antigonadotrope entraîne une réduction de la synthèse de la testostérone par les testicules et donc de la testostéronémie.

Occasionnellement, on a pu observer une légère augmentation de la prolactinémie aux fortes doses.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'acétate de cyprotérone passe dans la circulation plasmatique sans important effet de premier passage hépatique. Le C_max est atteint au bout de 3 à 4 heures. La demi-vie plasmatique est d'environ 4 heures. L'acétate de cyprotérone présente une certaine affinité pour le tissu adipeux, d'où il est libéré régulièrement pour rejoindre la circulation générale. Il est éliminé avec une demi-vie de 2 jours environ, après métabolisation principalement hépatique.

L'élimination complète, pour 1/3 urinaire et 2/3 fécale, se fait à 80% sous forme de métabolites dont le plus important est la 15 β-hydroxycyprotérone.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité par administration répétée avec l'acétate de cyprotérone ont montré des effets atrophiques sur les glandes surrénales chez le rat et le chien similaires à ceux induits par les corticoïdes. Ces effets ont été observés à des niveaux d'exposition pertinents en clinique.

La fertilité des rats mâles exposés à l'acétate de cyprotérone est inhibée de manière réversible. Les études réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de potentiel tératogène au cours de l'organogenèse, avant le développement des organes génitaux externes.

L'administration de fortes doses d'acétate de cyprotérone durant la phase de différenciation hormonosensible des organes génitaux a cependant conduit à des signes de féminisation chez les ftus mâles.

Les tests classiques de mutagenèse in vivo et in vitro n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène ou génotoxique. Cependant, d'autres études ont montré que l'acétate de cyprotérone induit la formation d'adduits à l'ADN, sur des cellules hépatiques de rat et de singe (ex vivo et in vivo), ainsi que sur des hépatocytes humains. Cette formation d'adduits d'ADN a été constatée à un niveau d'exposition comparable à l'exposition thérapeutique humaine.

Administré in vivo chez le rat femelle, l'acétate de cyprotérone provoque une augmentation de la fréquence de survenue des lésions hépatiques en foyers, potentiellement prénéoplasiques et une augmentation de la fréquence des mutations chez le rat transgénique portant un gène bactérien, cible des mutations.

La signification clinique de ces résultats expérimentaux reste inconnue. Cependant, il est connu par ailleurs que les stéroïdes sexuels peuvent promouvoir la croissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, povidone K25, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60, 90 ou 180 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation