RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 29/08/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PAMIDRONATE DE SODIUM HOSPIRA 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pamidronate de sodium ...................................................................................................................... 3 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Excipient: hydroxyde de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (solution stérile).

Solution incolore, limpide, exempte de particules visibles.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l'hypercalcémie d'origine maligne.

· Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compressions médullaires, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie) chez des patients atteints de cancer du sein avec métastases osseuses ou myélomes multiples avec lésions osseuses, en complément du traitement spécifique de la tumeur.

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour perfusion intraveineuse uniquement

Le pamidronate de sodium ne doit jamais être administré en bolus (voir rubrique 4.4 "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »»). La solution doit être diluée avant utilisation (voir ci-dessous) et doit être perfusée lentement.

Pour les informations concernant la compatibilité avec les solutions pour perfusion, voir rubrique 6.4 «Précautions particulières de conservation».

La vitesse de perfusion ne doit pas excéder 60 mg/heure (1mg/min) et la concentration de pamidronate de sodium dans la solution pour perfusion ne doit pas excéder 90 mg/250ml.

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale établie ou suspectée (par exemple ceux ayant une hypercalcémie d'origine maligne ou un myélome multiple), il est recommandé que la vitesse de perfusion n'excède pas 20 mg/heure (voir aussi "Insuffisance rénale").

La perfusion doit être posée dans une veine de taille suffisante afin de minimiser les réactions locales au point de perfusion.

Une dose de 90 mg doit normalement être diluée dans 250 ml d'une solution pour perfusion et perfusée pendant 2 heures. Cependant chez les patients atteints de myélome multiple et chez ceux atteints d'hypercalcémie d'origine maligne, il est recommandé de ne pas administrer plus de 90 mg dans 500 ml sur une durée de 4 heures.

Il n'y a pas d'expérience clinique de l'utilisation de ce produit chez l'enfant et l'adolescent (moins de 18 ans).

Hypercalcémie d'origine maligne:

Il est recommandé d'hydrater le patient avec une solution de chlorure de sodium 0,9% p/v avant ou pendant le traitement.

La dose totale recommandée à utiliser pour une cure thérapeutique est fonction du chiffre de calcémie initiale. Les indications suivantes découlent de données cliniques utilisant la calcémie non corrigée. Cependant, les posologies proposées sont également applicables pour des valeurs de calcémie corrigées en fonction de l'albuminémie ou de la protidémie chez des patients réhydratés.

La dose totale de pamidronate de sodium peut être administrée en une perfusion unique ou en plusieurs perfusions réparties sur 2 à 4 jours consécutifs.

La dose maximale par cure est de 90 mg que ce soit pour les cures initiales ou ultérieures.

Une diminution importante de la calcémie est généralement observée 24 à 48 heures après l'administration de pamidronate et la normalisation est obtenue normalement dans les 3 à 7 jours. Si la normalisation de la calcémie n'est pas obtenue dans ce délai, une autre dose peut être administrée. La durée de la réponse peut varier d'un patient à l'autre et le traitement peut être renouvelé lorsque l'hypercalcémie récidive.

L'expérience clinique actuelle suggère une diminution de l'efficacité thérapeutique en cas d'administration réitérée du produit.

Myélomes multiples de stade III

La dose recommandée est de 90 mg toutes les 4 semaines.

Lésions ostéolytiques avec métastases osseuses associées au cancer du sein

La dose recommandée est de 90 mg toutes les 4 semaines. Cette dose peut être administrée aussi à des intervalles de 3 semaines pour coïncider avec la chimiothérapie si nécessaire.

Insuffisance rénale

Les études de pharmacocinétique indiquent qu'aucun ajustement thérapeutique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale faible à modérée (voir rubrique 5.2. « Propriétés pharmacocinétiques »).

Le pamidronate de sodium ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30ml/min) sauf dans le cas d'une hypercalcémie d'origine tumorale engageant le pronostic vital où le bénéfice surpasse le risque potentiel (voir rubrique 4.4. « Mise en garde et précautions d'emploi »).

En l'absence de données supplémentaires, une vitesse de perfusion de 20 mg/heure est recommandée chez les insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

Il n'y a pas de données publiées sur l'utilisation du pamidronate de sodium chez l'insuffisant hépatique. Aucune recommandation ne peut donc être donnée pour l'utilisation du pamidronate de sodium chez ces patients (voir rubrique 5.2 « Propriétés pharmacocinétiques »).

4.3. Contre-indications

· Antécédents d'hypersensibilité au pamidronate, aux autres bisphosphonates ou à l'un des constituants du médicament.

· Allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Le pamidronate ne doit jamais être perfusé en bolus car cela peut causer des réactions locales sévères, notamment des thrombophlébites. Le pamidronate doit toujours être dilué et administré en perfusion intraveineuse lente (voir rubrique 4.2. « Posologie et mode d'administration »).

Le pamidronate ne doit pas être administré avec d'autres bisphosphonates. Si d'autres agents hypocalcémiants sont utilisés avec le pamidronate, il peut se produire une hypocalcémie importante.

Le pamidronate doit être administré sous le contrôle d'un médecin disposant de l'équipement adapté à la surveillance des paramètres cliniques et biochimiques.

Ce produit apporte moins de 1mmole de sodium (23 mg) pour la dose maximum (90 mg), soit essentiellement exempt de sodium.

Précautions

Le pamidronate peut induire une irritation des yeux.

Les patients ayant subi une chirurgie thyroïdienne sont susceptibles de développer une hypocalcémie due à un hypoparathyroïdisme relatif.

Bien que le pamidronate soit excrété sous forme inchangée par les reins, le médicament a été utilisé sans qu'il y ait une augmentation apparente des effets secondaires chez les patients présentant une créatininémie élevée (y compris les patients traités par hémodialyse ou dialyse péritonéale). Le pamidronate de sodium ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30ml/min) sauf dans le cas d'une hypercalcémie d'origine tumorale engageant le pronostic vital où le bénéfice surpasse le risque potentiel. Dans de tels cas, le pamidronate doit être administré avec précaution et la fonction rénale doit être soigneusement surveillée.

Dès le début du traitement par le pamidronate, surveiller les électrolytes sériques, la calcémie et la phosphatémie. Les patients anémiques, présentant une leucopénie ou une thrombocytopénie, doivent subir régulièrement des examens hématologiques.

Les examens normaux de laboratoire (créatininémie et azote uréique du sang) et les paramètres cliniques de la fonction rénale doivent être évalués périodiquement en particulier chez les patients recevant fréquemment les perfusions de pamidronate sur une période prolongée et chez ceux ayant une altération préalable de la fonction rénale ou une prédisposition à des troubles rénaux (par exemple les patients ayant un myélome multiple et / ou une hypercalcémie d'origine maligne).

L'équilibre des liquides physiologiques (production d'urine, pesées quotidiennes) doit également être suivi attentivement. En cas d'altération de la fonction rénale pendant le traitement, les perfusions devront être arrêtées. L'altération de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale) a été rapportée après un traitement à long terme de pamidronate chez des patients ayant un myélome multiple. Cependant, compte tenu de la progression d'une maladie sous-jacente et/ou des complications concomitantes, aucune relation cause -effet n'a été établie avec le pamidronate.

Le traitement initial d'une hypercalcémie d'origine maligne doit comporter aussi une réhydratation intraveineuse pour restaurer la production d'urine. Les patients doivent être hydratés correctement pendant le traitement mais il faut éviter une sur-hydratation. Chez les patients présentant une maladie cardiaque, en particulier chez les personnes âgées, une surcharge en solution saline peut accélérer le développement d'une insuffisance cardiaque (ventriculaire gauche ou congestive). La fièvre (syndrome pseudo grippal) peut aussi contribuer à cette aggravation.

Le pamidronate n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Il n'y a pas d'expérience clinique de l'utilisation du pamidronate chez l'enfant et l'adolescent (moins de 18 ans).

Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients atteints d'un cancer et traités par les biphosphonates. Chez beaucoup de ces patients, le traitement comportait aussi une chimiothérapie ou des corticostéroïdes. La majorité des cas rapportés étaient associés à des interventions dentaires telles qu'une extraction dentaire. Beaucoup présentaient des signes d'infection localisée, y compris une ostéomyélite. Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés devra être pris en considération avant l'instauration d'un traitement par les biphosphonates chez des patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple: cancer, chimiothérapie, corticostéroïdes, mauvaise hygiène buccale).

Au cours du traitement, ces patients devront éviter dans la mesure du possible toutes interventions dentaires invasives. Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par les biphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n'y a pas de donnée disponible suggérant que l'arrêt des biphosphonates diminuerait le risque d'ostéonécrose de la mâchoire. L'appréciation clinique du médecin traitant devrait orienter la prise en charge de chaque patient en se basant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'utilisation concomitante d'autres biphosphonates, d'autres agents antihypercalcémiques et de la calcitonine peut conduire à une hypocalcémie avec symptômes cliniques (paresthésie, tétanie, hypotension).

Chez les patients atteints d'hypercalcémie sévère, le pamidronate a été utilisé en association avec la calcitonine et la mithramycine pour accélérer et potentialiser l'abaissement de la calcémie.

Le pamidronate, du fait de son affinité pour l'os, peut en théorie interférer avec la scintigraphie osseuse.

Le pamidronate a été administré avec d'autres produits antinéoplasiques sans qu'il y ait d'interactions significatives.

4.6. Grossesse et allaitement

Il n'existe pas actuellement de données cliniques sur l'administration de pamidronate pendant la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène, avec des altérations osseuses touchant le squelette et les dents.

Lorsqu'il est administré pendant toute la gestation, ce médicament est à l'origine de troubles de la minéralisation osseuse, touchant principalement les os longs et se traduisant par des déformations angulaires.

Le plus souvent, ces anomalies s'observent à doses élevées et sont réversibles après la mise bas. Cet effet est vraisemblablement à mettre au compte du mécanisme d'action de la molécule, par chélation du calcium. Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

En conséquence, l'utilisation de pamidronate n'est pas recommandée pendant la grossesse.

En cas de traitement par ce médicament, l'allaitement est contre-indiqué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être avertis qu'une somnolence et/ou des vertiges peuvent, de façon rare, survenir après une perfusion de pamidronate et que, dans ce cas, ils ne doivent pas conduire de véhicules, utiliser des machines potentiellement dangereuses ou effectuer des activités pouvant être dangereuses.

4.8. Effets indésirables

Les effets secondaires sont généralement modérés et transitoires.

Les effets les plus courants sont le syndrome pseudo grippal et une légère fièvre (une augmentation de la température corporelle de >1°C qui peut durer jusqu'à 48 heures). La fièvre disparaît spontanément et ne nécessite pas de traitement. Des réactions pseudo grippales aiguës apparaissent le plus souvent à la première perfusion de pamidronate. L'hypocalcémie symptomatique n'est pas courante. Une inflammation locale des tissus mous au site d'injection peut survenir, en particulier à la plus forte dose. De rares cas d'ostéonécrose touchant essentiellement la mâchoire ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Estimation de la fréquence: Très fréquente (>1/10); fréquente (>1/100, <1/10), occasionnelle (>1/1 000, <1/100), rare (>1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000 y compris cas isolés).

La survenue d'un grand nombre de ces effets indésirables peut être liée à la maladie sous-jacente.

Lors d'un essai clinique comparant les effets de l'acide zolédronique (4 mg) et du pamidronate (90 mg), le nombre de fibrillations auriculaires observées à titre d'effets indésirables a été plus élevé dans le groupe pamidronate (12/556 2,2%) que dans le groupe acide zolédronique (3/563, 0,5%). Précédemment, il avait été observé, dans un essai clinique conduit chez des patientes ménopausées atteintes d'ostéoporose, une augmentation du taux de fibrillations auriculaires classées comme effets indésirables graves chez les patientes traitées par l'acide zolédronique par rapport au groupe placebo (1,3% versus 0,6%). Le mécanisme à l'origine de l'augmentation des fibrillations auriculaires en association avec le traitement par l'acide zolédronique et le pamidronate n'est pas connu.

Données de pharmacovigilance depuis la mise sur le marché: des cas très rares d'ostéonécrose (touchant essentiellement la mâchoire) ont été rapportés chez des patients traités par les biphosphonates. Beaucoup présentaient des signes d'infection locale dont une ostéomyélite. La majorité des cas concernait des patients cancéreux, à la suite d'extractions ou d'autres chirurgies dentaires. L'ostéonécrose de la mâchoire a de multiples facteurs de risques bien documentés comprenant le cancer, les thérapeutiques associées (par exemple chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes) et les co-morbidités (par exemple anémie, troubles de la coagulation, infections, maladies de la bouche préexistantes). Malgré l'absence de lien de causalité démontré, il est prudent d'éviter toute chirurgie dentaire tant que la guérison n'est pas établie de façon prolongée (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage

Il n'y a pas d'information disponible sur un surdosage en pamidronate.

Les patients qui ont reçu des doses supérieures à celles recommandées sont à surveiller attentivement. En cas d'hypocalcémie importante entraînant une paresthésie, une tétanie et une hypotension, celle-ci peut être traitée par des perfusions de gluconate de calcium. Une hypocalcémie aiguë est peu probable sous pamidronate puisque la calcémie diminue progressivement pendant plusieurs jours après le traitement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Médicaments agissant sur la minéralisation - Biphosphonate

Code ATC: M05BA03

Le pamidronate de sodium est un inhibiteur puissant de la résorption osseuse ostéoclastique. Il se lie fortement aux cristaux d'hydroxyapatite et inhibe in vitro la formation et la dissolution de ces cristaux. In vivo, l'inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique pourrait être due à la liaison du médicament au minéral de l'os.

Le pamidronate empêche l'accession des précurseurs de l'ostéoclaste à l'os.

L'effet antirésorptif local et direct du biphosphonate lié à l'os semble cependant être le mode d'action prédominant in vitro et in vivo.

Les études expérimentales ont démontré que le pamidronate inhibe l'ostéolyse induite par la tumeur lorsqu'il est administré avant ou au moment de l'inoculation ou de la transplantation des cellules tumorales. Les modifications biochimiques reflétant l'effet d'inhibition du pamidronate disodique sur l'hypercalcémie d'origine maligne sont caractérisées par une diminution de la calcémie et de la phosphatémie puis par une diminution de la calciurie, phosphaturie et hydroxyprolinurie.

L'hypercalcémie peut provoquer une déplétion du volume de liquide physiologique extracellulaire et une réduction du taux de filtration glomérulaire (TFG). En contrôlant l'hypercalcémie, le pamidronate disodique améliore le TFG et diminue les taux élevés de créatininémie chez la plupart des patients.

Les essais cliniques chez des patients atteints d'un cancer du sein traité par chimiothérapie et principalement de métastases osseuses lytiques ou de myélome multiple de stade III avec lésions ostéolytiques associées ont montré que le pamidronate prévient ou retarde les complications osseuses (hypercalcémie, fractures, radiothérapie, chirurgie osseuse, compression médullaire) et diminue la douleur osseuse.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption:

Le pamidronate de sodium est administré par perfusion intraveineuse. Par définition, l'absorption est complète à la fin de la perfusion.

Distribution:

Les concentrations plasmatiques de pamidronate augmentent rapidement dès le début de la perfusion et chutent rapidement lorsque l'on arrête la perfusion. La demi-vie plasmatique apparente de distribution est d'environ 0,8 heures. Aussi, les niveaux d'équilibre apparent sont atteints lorsque les perfusions durent plus de 2 à 3 heures. Des pics plasmatiques d'environ 10 nmoles/ml de pamidronate sont obtenus après perfusion de 60 mg sur 1 heure et la clairance plasmatique apparente est d'environ 180 ml/min.

Le pourcentage de la dose retenu dans le corps après l'administration de chaque dose de pamidronate disodique est similaire chez l'animal et chez l'homme. L'accumulation de pamidronate dans l'os n'est donc pas limitée par sa capacité de liaison osseuse et dépend uniquement de la dose totale cumulée administrée.

Le pourcentage de pamidronate circulant lié aux protéines plasmatiques est relativement faible (environ 54 %) et augmente lorsque les concentrations de calcium atteignent des niveaux pathologiquement élevés.

Elimination:

Le pamidronate ne semble pas être éliminé par biotransformation. Après une perfusion intraveineuse, environ 20 à 55 % de la dose se retrouvent sous forme de pamidronate inchangé dans les urines au bout de 72 heures, le restant se répartissant entre les os et les tissus mous. Le pourcentage de pamidronate restant ne dépend pas de la dose (de 15 à 180 mg) et de la vitesse de perfusion (de 1,25 à 60 mg/h). A partir de l'élimination urinaire de pamidronate, on a pu observer deux phases de décomposition avec des demi-vies apparentes d'environ 1,6 et 27 heures. La clairance rénale apparente est d'environ 54 ml/min et il pourrait y avoir une corrélation entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine.

Caractéristiques selon les patients:

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale même sévère, aucune accumulation plasmatique de pamidronate susceptible d'avoir une conséquence clinique n'a été observée. Aucun ajustement thérapeutique n'est nécessaire chez ces patients, quel que soit le degré de l'insuffisance rénale (cependant l'expérience chez les insuffisants rénaux sévères est limitée (voir rubrique 4.4. «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »).

Une étude pharmacocinétique conduite chez des patients cancéreux n'a pas montré de différence dans l'AUC plasmatique de pamidronate entre les patients à fonction rénale normale et les patients insuffisants rénaux légers à modérés. Chez les patient insuffisants rénaux sévères (clairance à la créatinine < 30 ml/min), l'AUC du pamidronate a été approximativement 3 fois plus importante que chez les patients à fonction rénale normale (clairance à la créatinine > 90 ml/min).

Les études pharmacocinétiques indiquent qu'aucun ajustement thérapeutique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale même sévère. Cependant, en l'absence de données supplémentaires, le débit de perfusion ne doit pas dépasser 20 mg/heure chez les insuffisants rénaux.

Les clairances hépatiques et métaboliques du pamidronate sont non significatives.

Les troubles de la fonction hépatique ne devraient donc pas influencer la pharmacocinétique du pamidronate.

De ce fait, il y a peu de risques d'interactions médicamenteuses dues au métabolisme ou à la liaison protéique (voir « Distribution »).

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet cancérogène n'a été mis en évidence au cours d'études à long terme chez le rat et la souris.

Aucune activité génotoxique n'a été observée au cours des études de mutagenèse.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, acide phosphorique, hydroxyde de sodium et eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Le pamidronate forme des complexes avec les cations divalents et ne doit pas être mélangé aux solutions intraveineuses contenant du calcium.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée dans du chlorure de sodium à 0,9% et dans du glucose à 5% pendant 24 heures à une température comprise entre +2°C et + 8°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit dilué est à utiliser immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C sauf dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en verre incolore de 15 mg/5 ml; boîte de 5 ou 4x5.

Flacons en verre incolore de 30 mg/10 ml; boîte de 1 ou 4x1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

A diluer avant l'administration.

Pour des informations sur la compatibilité avec des solutions de perfusion, voir rubrique 6.4: « Précautions particulières de conservation ».

La concentration de pamidronate de sodium dans la solution injectable ne doit pas excéder 90 mg/250 ml.

Seules des solutions pratiquement exemptes de particules peuvent être utilisées.

A usage unique. Toute solution non utilisée doit être jetée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HOSPIRA France

17-19, rue Jeanne Braconnier

Immeuble Volta

92360 MEUDON-LA-FORET

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 381 696-6 ou 34009 381 696 6 9: 5 ml en flacon (verre): Boîte de 5.

· 381 697-2 ou 34009 381 697 2 0: 10 ml en flacon (verre): Boîte de 1.

·

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.