RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 28/08/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fosphénytoïne sodique ..................................................................................................................... 75 mg

Quantité correspondant à phénytoïne sodique .................................................................................... 50 mg

Pour 1 ml de solution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Chaque flacon de 10 ml contient 750 mg de fosphénytoïne sodique (équivalent à 500 mg de phénytoïne sodique) et fait référence à 500 mg de PE.

Chaque flacon de 2 ml contient 150 mg de fosphénytoïne sodique (équivalent à 100 mg de phénytoïne sodique) et fait référence à 100 mg de PE.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable tamponnée avec du trométamol ajustée au pH 8,6 à 9 avec de l'acide chlorhydrique.

Solution stérile, limpide, incolore à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PRODILANTIN est indiqué:

· pour le contrôle de l'état de mal épileptique de type tonico-clonique (grand mal) (voir rubrique 4.2),

· pour la prévention et le traitement des crises convulsives survenant après une intervention neurochirurgicale et/ou un traumatisme crânien,

· comme substitution à la phénytoïne orale lorsque l'administration orale est impossible et/ou contre-indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration

REMARQUE IMPORTANTE: Dans l'ensemble des mentions légales de PRODILANTIN, la quantité et la concentration de fosphénytoïne sont toujours exprimées en équivalents de phénytoïne sodique (EP) pour ne pas devoir procéder à des ajustements sur la base de la masse moléculaire lors de la conversion entre les doses de fosphénytoïne et de phénytoïne sodique. PRODILANTIN devra toujours être prescrit et dispensé en équivalents de phénytoïne sodique (EP). A noter toutefois que la fosphénytoïne présente des différences d'administration importantes avec la phénytoïne sodique parentérale (voir rubrique 4.4).

Equivalents de phénytoïne sodique (EP):

1,5 mg de fosphénytoïne sodique équivaut à 1 mg d'EP (équivalent de phénytoïne sodique).

Administration

PRODILANTIN peut être administré en perfusion IV ou en injection IM. La voie intramusculaire doit être envisagée lorsqu'il n'y a pas un besoin urgent de contrôler les crises. PRODILANTIN ne doit pas être administré par voie IM dans les situations d'urgence telles que l'état de mal épileptique.

Ne pas utiliser le produit s'il contient des particules en suspension ou présente une coloration anormale.

Perfusion intraveineuse

Pour une perfusion IV, diluer la fosphénytoïne dans une solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %. La concentration doit être comprise entre 1,5 et 25 mg d'EP/ml.

Compte tenu du risque d'hypotension, le débit recommandé pour la perfusion IV dans les situations cliniques courantes est de 50 à 100 mg d'EP/min. Même en cas d'urgence, il ne faut pas dépasser 150 mg d'EP/min. Il est recommandé d'utiliser un système contrôlant le débit de la perfusion.

Se reporter aux tableaux 1 à 10 pour trouver des exemples de calcul des doses, de la dilution et du temps de perfusion.

Une surveillance continue de l'électrocardiogramme, de la pression artérielle et des fonctions respiratoires doit impérativement être mise en œuvre pendant toute la durée de la perfusion. Il faut également surveiller étroitement le patient pendant la période où les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont maximales, c'est-à-dire environ 30 minutes après la fin de la perfusion de fosphénytoïne.

Le matériel nécessaire pour une réanimation cardiaque doit être disponible (voir rubrique 4.4).

A. POSOLOGIE CHEZ L'ADULTE

(Pour la réduction de la posologie chez le sujet âgé, voir les recommandations à la fin de cette rubrique.)

A.1. Etat de mal épileptique

L'administration intramusculaire de fosphénytoïne est contre-indiquée pour traiter l'état de mal épileptique.

A.1a Dose de charge

Pour maîtriser rapidement les crises en cas d'état de mal épileptique, administrer du diazépam ou du lorazépam par voie IV avant d'administrer de la fosphénytoïne.

La dose de charge de fosphénytoïne est de 15 mg d'EP/kg sous forme d'une dose unique administrée en perfusion IV.

Débit de perfusion IV recommandé en dose de charge: 100 à 150 mg d'EP/min (ne pas dépasser 150 mg d'EP/min même en situation d'urgence). Voir le tableau 1 pour les temps de perfusion.

Si l'administration de fosphénytoïne ne permet pas d'arrêter les crises, il faut envisager d'utiliser d'autres antiépileptiques.

Tableau 1: Dose de charge à administrer dans l'état de mal épileptique chez l'adulte

A 1b - Dose d'entretien

Les doses d'entretien recommandées de fosphénytoïne de 4 à 5 mg d'EP/kg/24 h peuvent être administrées en perfusion IV ou en injection IM. La dose quotidienne totale peut être fractionnée en une à deux doses séparées.

Débit de perfusion IV recommandé en traitement d'entretien: 50 à 100 mg d'EP/minute. Voir le tableau 2 pour les temps de perfusion.

Il faut ajuster les doses d'entretien en fonction de la réponse du patient et des concentrations plasmatiques de phénytoïne (voir Surveillance du traitement).

Dès que possible, il faut assurer le relais par un traitement d'entretien par la phénytoïne orale.

Tableau 2: Dose d'entretien à administrer dans l'état de mal épileptique chez l'adulte

*Pour une perfusion IV, la concentration finale doit être comprise entre 1,5 et 25 mg d'EP/ml.

A.2. Traitement ou prévention des crises d'épilepsie

A 2a - Dose de charge

La dose de charge de fosphénytoïne est de 10 à 15 mg d'EP/kg, sous forme de dose unique administrée en perfusion IV ou en injection IM.

Débit de perfusion IV recommandé pour le traitement curatif ou préventif des crises d'épilepsie en dose de charge: 50 à 100 mg EP/minute (ne pas dépasser 150 mg d'EP/ minute). Voir le tableau 3 pour les temps de perfusion.

Tableau 3: Dose de charge à administrer dans le traitement ou la prévention des crises d'épilepsie chez l'adulte

*Pour une perfusion IV, la concentration finale doit être comprise entre 1,5 et 25 mg d'EP/ml.

^aPrière de se reporter au Tableau 1 pour trouver des exemples de calcul des doses de charge de 15 mg d'EP/kg.

A 2b - Dose d'entretien

Les doses d'entretien recommandées de fosphénytoïne de 4 à 5 mg d'EP/kg/24 h peuvent être administrées en perfusion IV ou en injection IM. La dose quotidienne totale peut être fractionnée en une à deux doses séparées.

Débit de perfusion IV recommandé en traitement d'entretien: 50 à 100 mg d'EP/minute. Voir le tableau 4 pour les temps de perfusions.

Il faut ajuster les doses d'entretien en fonction de la réponse du patient et des concentrations plasmatiques de phénytoïne (voir Surveillance du traitement).

Dès que possible, il faut assurer le relais par un traitement d'entretien par la phénytoïne orale.

Tableau 4: Dose d'entretien à administrer dans le traitement ou la prévention des crises d'épilepsie chez l'adulte

*Pour une perfusion IV, la concentration finale doit être comprise entre 1,5 et 25 mg d'EP/ml.

Substitution temporaire de la phénytoïne orale par la fosphénytoïne

Utiliser les mêmes doses et les mêmes fréquences d'administration que pour la phénytoïne orale. L'administration peut se faire par perfusion IV ou injection IM.

Débit de perfusion IV recommandé pour la substitution temporaire: 50 à 100 mg d'EP/min. Voir le tableau 5 pour les temps de perfusion.

Il peut être utile de surveiller la concentration du médicament en cas de substitution et/ou de changement des voies d'administration. Il faut ajuster les doses d'entretien en fonction de la réponse du patient et des concentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne (voir Surveillance du traitement).

Il n'existe pas de données sur l'utilisation systémique de la fosphénytoïne au-delà de 5 jours.

Tableau 5: Dose à administrer lors de la substitution temporaire de la phénytoïne orale chez l'adulte

*Pour une perfusion IV, la concentration finale doit être comprise entre 1,5 et 25 mg d'EP/ml.

B. POSOLOGIE CHEZ L'ENFANT

On peut administrer la fosphénytoïne chez l'enfant (âgé de 5 ans ou plus) en perfusion IV, aux mêmes doses (en mg d'EP/kg) que chez l'adulte. Les doses de fosphénytoïne à utiliser chez l'enfant ont été calculées à partir des données pharmacocinétiques de la fosphénytoïne établies chez l'adulte et l'enfant de 5 à 10 ans et de celles de la phénytoïne parentérale chez l'adulte et l'enfant.

L'administration par voie intramusculaire n'est pas recommandée chez l'enfant.

B.1. Etat de mal épileptique

B 1a - Dose de charge

Pour maîtriser rapidement les crises en cas d'état de mal épileptique, il faut administrer du diazépam ou du lorazépam par voie IV avant administration de fosphénytoïne.

La dose de charge de fosphénytoïne est de 15 mg d'EP/kg, sous forme d'une dose unique administrée en perfusion IV.

Débit de perfusion IV recommandé en dose de charge: 2 à 3 mg d'EP/kg/min (ne pas dépasser 3 mg d'EP/kg/min ou 150 mg d'EP/min). Voir le tableau 6 pour les temps de perfusion.

Si l'administration de fosphénytoïne ne permet pas de contrôler les crises, il faut envisager d'utiliser d'autres antiépileptiques.

Tableau 6: Dose de charge à administrer dans l'état de mal épileptique chez l'enfant:

B 1b - Dose d'entretien

Les doses d'entretien recommandées de fosphénytoïne de 4 à 5 mg d'EP/kg/24 h peuvent être administrées en perfusion IV. La dose quotidienne totale peut être fractionnée en une à quatre doses séparées.

Débit de perfusion IV recommandé en traitement d'entretien: 1 à 2 mg d'EP/kg/minute (ne pas dépasser 100 mg d'EP/min). Voir le tableau 7 pour les temps de perfusion.

Il faut ajuster les doses d'entretien en fonction de la réponse du patient et des concentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne (voir Surveillance du traitement).

Dès que possible, il faut assurer le relais par un traitement d'entretien par la phénytoïne orale.

Tableau 7: Dose d'entretien à administrer dans l'état de mal épileptique chez l'enfant

*Pour une perfusion IV, la concentration finale doit être comprise entre 1,5 et 25 mg d'EP/ml.

B.2. Traitement ou prévention des crises d'épilepsie

B 2a - Dose de charge

La dose de charge de fosphénytoïne est de 10 à 15 mg d'EP/kg sous forme d'une dose unique administrée en perfusion IV.

Débit de perfusion IV recommandé pour le traitement curatif ou préventif des crises d'épilepsie en dose de charge: 1 à 2 mg d'EP/kg/min (ne pas dépasser 3 mg d'EP/kg/minute ou 150 mg d'EP/min). Voir le tableau 8 pour les temps de perfusion.

Tableau 8: Dose de charge à administrer dans le traitement ou la prévention des crises d'épilepsie chez l'enfant

*Pour une perfusion IV, la concentration finale doit être comprise entre 1,5 et 25 mg d'EP/ml.

^aPrière de se reporter au Tableau 1 pour trouver des exemples de calcul des doses de charge de 15 mg d'EP/kg.

B 2b - Dose d'entretien

Les doses d'entretien recommandées de fosphénytoïne de 4 à 5 mg d'EP/kg/24 h peuvent être administrées en perfusion IV. La dose quotidienne totale peut être administrée en une à quatre doses séparées.

Débit de perfusion IV recommandé en traitement d'entretien: 1 à 2 mg d'EP/kg/min (ne pas dépasser 100 mg d'EP/min). Voir le tableau 9 pour les temps de perfusion.

Il faut ajuster les doses d'entretien en fonction de la réponse du patient et des concentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne (voir Surveillance du traitement).

Dès que possible, il faut assurer le relais par un traitement d'entretien par la phénytoïne orale.

Tableau 9: Dose d'entretien à administrer dans le traitement ou la prévention des crises d'épilepsie chez l'enfant

*Pour une perfusion IV, la concentration finale doit être comprise entre 1,5 et 25 mg d'EP/ml.

Substitution temporaire de la phénytoïne orale par la fosphénytoïne

Utiliser les mêmes doses et les mêmes fréquences d'administration que pour la phénytoïne orale. L'administration doit se faire par perfusion IV.

Débit de perfusion IV recommandé pour la substitution temporaire: 1 à 2 mg d'EP/kg/minute (ne pas dépasser 100 mg d'EP/min). Voir le tableau 10 pour les temps de perfusion.

Il peut être utile de surveiller la concentration du médicament en cas de substitution et/ou de changement des voies d'administration. Il faut ajuster les doses d'entretien en fonction de la réponse du patient et des concentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne (voir Surveillance du traitement).

Il n'existe pas de données sur l'utilisation systémique de la fosphénytoïne au delà de 5 jours.

Tableau 10: Dose à administrer lors de la substitution temporaire de la phénytoïne orale chez l'enfant

*Pour une perfusion IV, la concentration finale doit être comprise entre 1,5 et 25 mg d'EP/ml.

Patients âgés

Il peut être nécessaire de diminuer la dose de charge et/ou le débit de la perfusion et d'utiliser des doses d'entretien de fosphénytoïne plus faibles ou moins fréquentes. Le métabolisme de la phénytoïne est légèrement diminué chez les patients âgés. Il faut envisager une réduction de 10 à 25 % de la dose ou du débit, et une surveillance médicale attentive est nécessaire.

Insuffisants rénaux ou hépatiques

Sauf en cas d'état de mal épileptique, il peut être nécessaire de diminuer la dose de charge et/ou le débit de la perfusion et d'utiliser des doses d'entretien de fosphénytoïne plus faibles ou moins fréquentes en cas de maladie rénale et/ou hépatique et en cas d'hypoalbuminémie. Il faut envisager une réduction de 10 à 25 % de la dose ou du débit, et une surveillance médicale attentive est nécessaire.

Chez ces patients, la vitesse de transformation de fosphénytoïne IV en phénytoïne peut être augmentée mais non la clairance de la phénytoïne. Les concentrations plasmatiques de phénytoïne libre peuvent également être élevées. Chez ces patients, il est donc préférable de mesurer les concentrations plasmatiques de phénytoïne libre plutôt que les concentrations plasmatiques totales de phénytoïne.

Surveillance du traitement

Avant biotransformation complète, les techniques immuno-analytiques risquent de surestimer notablement les concentrations plasmatiques de phénytoïne en raison d'une réactivité croisée avec la fosphénytoïne. Les méthodes de dosage par chromatographie (par exemple CLHP) permettent un dosage exact de la phénytoïne dans les liquides biologiques en présence de fosphénytoïne. Il est recommandé d'attendre au moins 2 heures après la perfusion IV de fosphénytoïne, ou 4 heures après l'injection IM, avant de prélever du sang en vue du dosage de la phénytoïne.

Un effet antiépileptique optimal sans signes cliniques de toxicité est généralement obtenu pour des concentrations plasmatiques totales de phénytoïne comprises entre 10 et 20 mg/l (40 et 80 micromoles/l) ou pour des concentrations plasmatiques de phénytoïne libre comprises entre 1 et 2 mg/l (4 et 8 micromoles/l).

Des concentrations plasmatiques de phénytoïne en permanence supérieures à la valeur optimale peuvent provoquer des signes de toxicité aiguë (voir rubrique 4.4).

Par voie orale, la biodisponibilité de la phénytoïne (en gélules) est d'environ 90 %. La phénytoïne contenue dans la fosphénytoïne a une biodisponibilité de 100 % par voie IM et IV. C'est pourquoi les concentrations plasmatiques de phénytoïne peuvent augmenter quand on remplace la phénytoïne sodique orale par la fosphénytoïne par voie IM ou IV. Il est toutefois inutile d'ajuster les doses initiales lors de la substitution de la phénytoïne orale par la fosphénytoïne ou vice versa. Il peut être utile de surveiller la concentration du médicament en cas de substitution et/ou de changement de voie d'administration.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la fosphénytoïne sodique ou aux excipients du produit, à la phénytoïne ou aux autres hydantoïnes.

Par voie parentérale, la phénytoïne affecte l'automatisme ventriculaire. L'usage de fosphénytoïne est donc contre-indiqué en cas de bradycardie sinusale, de bloc sino-auriculaire, de bloc auriculo-ventriculaire du deuxième et du troisième degrés et de syndrome de Stokes-Adams.

Porphyrie aiguë intermittente.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les doses de fosphénytoïne sont toujours exprimées en équivalents de phénytoïne sodique (EP = équivalent de phénytoïne sodique). Quand la dose de fosphénytoïne est exprimée en EP, il est inutile d'ajuster les doses recommandées en cas de substitution de la phénytoïne sodique par PRODILANTIN ou vice versa.

A noter toutefois que PRODILANTIN présente des différences d'administration importantes avec la phénytoïne sodique parentérale. PRODILANTIN ne doit pas être administré par voie intraveineuse à un débit supérieur à 150 mg d'EP/min tandis que le débit maximal pour la perfusion intraveineuse de phénytoïne est de 50 mg/min (voir rubrique 4.2).

La phénytoïne est inefficace sur les épilepsies de type absences. S'il existe en même temps des crises tonico-cloniques et des absences, il est recommandé d'utiliser une association de médicaments.

Maladies cardiovasculaires

La fosphénytoïne doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une hypotension ou une insuffisance cardiaque sévère. Des réactions cardiovasculaires sévères, notamment un ralentissement de la conduction auriculaire et ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et parfois des décès ont été rapportés à la suite de l'administration de phénytoïne et fosphénytoïne. Une hypotension peut également survenir après administration IV de fortes doses et/ou débit de perfusion élevé de fosphénytoïne et même aux doses et débits recommandés. Il peut être nécessaire de réduire le débit de perfusion ou d'arrêter l'administration (voir rubrique 4.2).

Des complications graves ont été rapportées chez les sujets âgés, les enfants (en particulier les nourrissons) ou les patients en très mauvais état général après l'administration de fosphénytoïne. Par conséquent, une surveillance cardiaque étroite est nécessaire lors de l'administration de doses de charge de fosphénytoïne par voie IV.

Les patients présentant un accident vasculaire cérébral aigu peuvent être exposés à une augmentation du risque d'hypotension et doivent être particulièrement surveillés.

Crises ou état de mal épileptique déclenchés par le sevrage

Un arrêt brutal des antiépileptiques peut augmenter la fréquence des crises et provoquer un état de mal épileptique.

Risque suicidaire

Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités avec des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés contre placebo de médicaments antiépileptiques a également montré un risque légèrement accru d'idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'un risque plus élevé pour la fosphénytoïne sodique.

Les patients doivent donc être surveillés pour détecter d'éventuels signes d'idées et de comportements suicidaires, et un traitement adapté doit être envisagé. Par conséquent, il doit être conseillé aux patients (et aides-soignants de ces patients) de demander un avis médical si des signes d'idées et de comportements suicidaires apparaissent.

Réactions cutanées graves

L'administration de fosphénytoïne peut provoquer des effets indésirables cutanés graves, tels que dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell, pouvant être fatals. Bien que ces réactions cutanées puissent survenir sans signes préalables, les patients doivent être vigilants quant aux signes et symptômes d'éruptions cutanées, cloques, fièvre ou autres signes d'hypersensibilité tels que démangeaisons et doivent demander un avis médical immédiat dès l'apparition des signes indicatifs ou symptômes. Le médecin doit informer le patient d'interrompre le traitement en cas d'éruptions cutanées. Si l'éruption est modérée (de type rougeole ou scarlatiniforme), le traitement peut être réintroduit après disparition complète de l'éruption. Si l'éruption réapparaît après réintroduction du traitement, l'administration de fosphénytoïne ou de phénytoïne est contre-indiquée.

La littérature publiée suggère qu'il peut y avoir une augmentation du risque de réactions d'hypersensibilité, incluant éruptions cutanées, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell chez les patients de race noire.

Des études chez des patients d'origine chinoise ont révélé une forte association entre le risque de développer un syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell et la présence de l'allèle HLA-B * 1502, une variante héréditaire du gène HLA B, chez les patients utilisant la carbamazépine. Des données limitées suggèrent que l'allèle HLA-B * 1502 peut être un facteur de risque pour le développement de syndrome de Stevens-Johnson /syndrome de Lyell chez les patients de descendance asiatique qui prennent des médicaments associés au syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell, y compris la phénytoïne.

Des rapports issus de la littérature suggèrent que l'association de phénytoïne avec une irradiation crâniale et une réduction par palier de corticostéroïdes peut être associée au développement d'un érythème polymorphe et/ou un syndrome de Stevens-Johnson, et/ou une nécrolyse épidermique toxique.

Syndrome d'hypersensibilité aux médicaments antiépileptiques et hépatotoxicité

Le syndrome d'hypersensibilité aux médicaments antiépileptiques est un syndrome multiviscéral rare, induit par les médicaments, qui peut être potentiellement fatal et qui a été associé à l'administration d'antiépileptiques, y compris la phénytoïne. Une fièvre, des éruptions cutanées, des adénopathies et des atteintes multiviscérales peuvent survenir pendant les 2-4 premières semaines de traitement mais ont été aussi rapportées chez les patients traités par des anticonvulsivants pendant 3 mois ou plus. Le mécanisme est non connu. Ce syndrome d'hypersensibilité s'accompagne souvent d'une hépatotoxicité. On a également signalé des phénomènes de toxicité hépatique aiguë tels qu'insuffisance hépatique aiguë, ictère, hépatomégalie et augmentation du taux sérique des transaminases. Les phénomènes de toxicité hépatique aiguë peuvent régresser rapidement mais on a aussi décrit des formes d'évolution mortelle.

S'il apparaît des signes de toxicité hépatique aiguë, il faut immédiatement arrêter le traitement par la fosphénytoïne et ne pas le reprendre ultérieurement. Une hyperleucocytose, une éosinophilie et des arthralgies sont également possibles.

Bien que faible, l'incidence des réactions d'hypersensibilité peut être accrue chez les patients de race noire, les patients ayant des antécédents familiaux ou qui ont présenté ce syndrome dans le passé et les patients immunodéprimés. Le syndrome est plus sévère chez les personnes déjà sensibilisées. Si le diagnostic de syndrome d'hypersensibilité aux antiépileptiques est établi chez un patient, le traitement par fosphénytoïne ou phénytoïne doit être interrompu et une prise en charge adaptée doit être instaurée.

Adénopathies

On a signalé des adénopathies (locales ou généralisées), notamment hyperplasie ganglionnaire bénigne, pseudolymphome, lymphome et maladie de Hodgkin sous traitement par la phénytoïne mais le lien de causalité n'est pas établi. Avant d'arrêter un traitement par la fosphénytoïne, il faut donc exclure d'autres types de pathologie ganglionnaire. Les adénopathies peuvent survenir avec ou sans symptômes et signes évoquant une maladie sérique, par exemple fièvre, éruption cutanée et atteinte hépatique, dans le cadre du syndrome d'hypersensibilité décrit ci-dessus. Dans tous les cas, en présence d'adénopathies, un suivi prolongé doit être mis en œuvre et il faut s'efforcer de maîtriser les crises d'épilepsie par d'autres antiépileptiques.

Toxicité aiguë

Si les concentrations plasmatiques de phénytoïne dépassent durablement la zone thérapeutique optimale, peuvent survenir des états confusionnels décrits comme un "délire", une "psychose" ou une "encéphalopathie" ou, rarement, des perturbations irréversibles des fonctions cérébelleuses. Dès l'apparition du premier signe de toxicité aiguë, le taux plasmatique de phénytoïne doit être contrôlé (voir rubrique 4.2 paragraphe « Surveillance du traitement »). Si les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont excessives, il faut réduire la dose de fosphénytoïne. Si les symptômes persistent, il faut arrêter l'administration de fosphénytoïne.

Maladies rénales ou hépatiques

La prudence est de rigueur lors de l'emploi de fosphénytoïne en cas de maladie rénale et/ou hépatique et en cas d'hypoalbuminémie. Il peut être nécessaire de modifier les doses en cas de perturbation de la fonction rénale ou hépatique, chez les patients âgés et chez les patients atteints de maladies graves (voir rubrique 4.2). Ces patients peuvent présenter précocement des signes de toxicité de la phénytoïne ou des événements indésirables plus sévères dus aux modifications de la pharmacocinétique de la fosphénytoïne et de la phénytoïne.

La fosphénytoïne contient 0,0037 millimoles de phosphate/mg de fosphénytoïne sodique. Il faut donc être prudent lors de l'utilisation de fosphénytoïne chez les patients nécessitant une restriction de l'apport en phosphate comme par exemple en cas d'insuffisance rénale sévère.

Troubles sensitifs

L'incidence globale de ces troubles est de 13 % sous fosphénytoïne. On peut noter, à titre transitoire, un prurit, une sensation de brûlure, de chaleur ou des picotements dans la région de l'aine pendant et peu après perfusion intraveineuse de fosphénytoïne. Ces troubles ne correspondent pas à des réactions allergiques. Pour les éviter ou les atténuer, il faut ralentir le débit de la perfusion IV ou l'arrêter provisoirement.

Diabète

Chez les diabétiques, la phénytoïne peut provoquer une augmentation de la glycémie.

Consommation d'alcool

La consommation aiguë d'alcool peut augmenter les concentrations plasmatiques de phénytoïne tandis que la consommation chronique d'alcool peut les diminuer.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les interactions médicamenteuses possibles après administration de fosphénytoïne sont identiques à celles que l'on peut attendre avec les médicaments connus pour interagir avec la phénytoïne. Le métabolisme de la phénytoïne est saturable et les autres médicaments métabolisés par les mêmes voies peuvent en modifier les concentrations plasmatiques. De nombreux médicaments sont susceptibles d'augmenter ou de diminuer ces concentrations. De même, la phénytoïne peut affecter le métabolisme de divers autres médicaments car c'est un puissant inducteur enzymatique. Le dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne est particulièrement utile quand on suspecte de possibles interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.2 paragraphe « surveillance du traitement).

On ne connaît aucun médicament susceptible d'interférer avec la biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne.

La phénytoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques et susceptible de déplacement compétitif. Les médicaments fortement liés à l'albumine pourraient également augmenter la fraction libre de la fosphénytoïne et donc la vitesse de biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne.

La phénytoïne est principalement métabolisée dans le foie par les enzymes du cytochrome P450 CYP2C9 et CYP2C19. La clairance de la fosphénytoïne, et par conséquent les taux plasmatiques, peuvent être modifiées par les inhibiteurs (par exemple: sulfaphenazole, fluconazole, voriconazole, fluvoxamine, oméprazole, ticlopidine) et les inducteurs (par exemple: rifampicine, millepertuis, carbamazépine) de ces enzymes.

Une inhibition du métabolisme de la phénytoïne peut induire une augmentation importante des concentrations plasmatiques et du risque d'apparition de ses effets toxiques. La phénytoïne est également un puissant inducteur des enzymes hépatiques du métabolisme des médicaments.

Les interactions médicamenteuses les plus fréquentes avec la phénytoïne sont les suivantes:

Produits pouvant augmenter les concentrations plasmatiques de phénytoïne listés selon le mécanisme probable (si connu)

Produits pouvant diminuer les concentrations plasmatiques de phénytoïne listés selon le mécanisme (si connu)

* L'administration concomitante de comprimés de nelfavir (1250 mg deux fois par jour) et de gélules de phénytoïne (300 mg une fois par jour) n'a pas entraîné de modification de la concentration plasmatique du nelfavir. Toutefois l'administration concomitante de nelfavir a diminué les valeurs de l'ASC de la phénytoïne (totale) et de la phénytoïne libre de 29 % et 28 % respectivement. Les concentrations plasmatiques de phénytoïne doivent être contrôlées pendant le traitement en association avec le nelfavir.

Médicaments pouvant augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de phénytoïne listés selon le mécanisme probable (si connu):

De même, les effets de la phénytoïne sur les concentrations plasmatiques de phénobarbital, d'acide valproïque et de valproate de sodium sont imprévisibles.

Médicaments dont les concentrations plasmatiques et/ou l'efficacité est diminuée par la phénytoïne listés selon le mécanisme probable

Bien qu'il ne s'agisse pas d'une véritable interaction pharmacocinétique, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peuvent déclencher des crises convulsives chez les patients prédisposés. Il peut être nécessaire d'ajuster la posologie de fosphénytoïne.

Interactions pharmacodynamiques

L'utilisation concomitante de paroxétine ou sertraline avec la phénytoïne peut diminuer le seuil épiléptogène.

La phénytoïne peut augmenter le taux plasmatique de glucose et par conséquent une adaptation de la dose d'insuline ou d'antidiabétiques oraux (glibenclamide, tolbutamide) peut être nécessaire.

Interactions entre le médicament et les examens biologiques

La phénytoïne peut diminuer les concentrations sériques de thyroxine T₄. Elle peut également diminuer l'effet des tests à la dexaméthasone ou à la métyrapone. Il pourrait s'agir d'un artefact. La phénytoïne peut augmenter la glycémie ou les phosphatases alcalines et la gamma-glutamyl transférase (GGT).

La phénytoïne peut perturber la calcémie et les explorations du métabolisme du glucose.

Elle peut aussi diminuer les taux sériques d'acide folique.

4.6. Grossesse et allaitement

Les crises d'épilepsie peuvent s'aggraver pendant la grossesse en raison de modifications de pharmacocinétique de la phénytoïne. Il est recommandé de contrôler périodiquement les concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les femmes enceintes afin de pouvoir ajuster la posologie (voir rubrique 4.2, paragraphe « Surveillance du traitement »). Toutefois, après l'accouchement, il convient généralement de revenir à la posologie initiale.

Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse débute pendant la prise du médicament, il faut informer la patiente des effets néfastes potentiels pour le fœtus.

L'exposition prénatale à la phénytoïne peut augmenter le risque de malformations congénitales et d'autres anomalies du développement. Chez des enfants dont la mère épileptique a pris de la phénytoïne en monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques pendant la grossesse, on a décrit une augmentation de fréquence de malformations majeures (par exemple fentes bucco-faciales et anomalies cardiaques), d'anomalies mineures (dysmorphie faciale, hypoplasie des ongles et des doigts), des anomalies de croissance (y compris microcéphalie) et des retards mentaux. On a également signalé plusieurs cas d'affections malignes notamment des neuroblastomes chez des enfants dont la mère a reçu de la phénytoïne pendant la grossesse. L'incidence globale des malformations chez les enfants dont la mère épileptique a été traitée par des antiépileptiques (phénytoïne et/ou autres) pendant la grossesse est d'environ 10%, soit le double ou le triple de l'incidence observée dans la population générale. Toutefois la part respective des médicaments antiépileptiques et d'autres facteurs associés à l'épilepsie dans cette augmentation du risque n'est pas déterminée et, dans la majorité des cas, il n'a pas été possible d'imputer une anomalie spécifique du développement à tel ou tel antiépileptique.

Il peut être nécessaire de donner de la vitamine K à la mère pendant le dernier mois de la grossesse. Il faut surveiller les nouveau-nés de mères traitées par fosphénytoïne à la recherche de signes hémorragiques et, au besoin, administrer des suppléments de vitamine K.

Dans la descendance de rates traitées par fosphénytoïne pendant la gestation, on a observé une toxicité fœtale, des effets toxiques sur le développement des petits et une tératogénicité. Ces anomalies sont comparables à celles observées avec la phénytoïne. On n'a pas noté d'anomalies du développement dans la descendance de lapines qui ont reçu de la fosphénytoïne pendant la gestation mais des malformations des petits ont été observées quand les lapines ont reçu des doses égales ou supérieures à 75 mg/kg de phénytoïne pendant la gestation.

On ignore si la fosphénytoïne est excrétée dans le lait humain.

Après administration orale, la phénytoïne est excrétée à de faibles concentrations dans le lait humain. L'allaitement est donc déconseillé aux femmes traitées par fosphénytoïne.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La prudence est recommandée pour les patients qui effectuent des tâches délicates (par exemple conduite automobile ou utilisation de machines) car le traitement par fosphénytoïne peut provoquer des effets indésirables touchant le système nerveux central, par exemple étourdissements et somnolence (voir rubrique. 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables suivants ont été signalés dans les essais cliniques menés chez des adultes traités par fosphénytoïne. Cette liste inclut aussi des effets indésirables signalés après utilisation aiguë et chronique de phénytoïne.

Les effets indésirables les plus importants causés par l'administration IV de la fosphénytoïne ou de la phénytoïne sont un collapsus cardiovasculaire et/ou une dépression du système nerveux central. Une hypotension peut survenir lorsque l'un ou l'autre de ces médicaments est administré rapidement par voie IV.

Lors des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'utilisation de la fosphénytoïne ont été: nystagmus, étourdissements, prurit, paresthésie, céphalées, somnolence et ataxie. Ces événements étaient fréquemment associés à l'administration de phénytoïne IV, sauf dans deux cas. La paresthésie et le prurit étaient beaucoup plus souvent observés après administration IV qu'après son administration IM. Ces effets étaient dépendants de la dose et de la vitesse d'administration.

Les effets indésirables ci-dessous ayant une incidence supérieure à celle du placebo et survenus chez plus d'un patient, sont classés par système organe et par fréquence (très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100)) et indéterminée (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables reportés après la mise sur le marché sont classés comme fréquence « indéterminée ».

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée: leucopénie, granulocytopénie, agranulocytose, pancytopénie avec ou sans dépression médullaire, thromcytobopénie, anémie aplasique, lymphadénopathie. Certains de ces cas ont été mortels.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée: anaphylaxies/réactions anaphylactoïdes, syndrome d'hypersensibilité, péri-artérite noueuse, anomalies des immunoglobulines.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée: hyperglycémie, troubles de l'appétit.

Affections psychiatriques

Fréquent: humeur euphorique.

Peu fréquent: nervosité, état confusionnel, troubles de la pensée.

Affections du système nerveux central

Très fréquents: nystagmus, étourdissements.

Fréquents: paresthésies, ataxie, somnolence, céphalées, tremblements, incoordination, dysgueusie, état stuporeux (ou stupeur), dysartrie.

Peu fréquents: hyposthésie, exagération des réflexes, hyporéflexie.

Fréquence indéterminée: symptômes extrapyramidaux, dyskinésies notamment chorée, dystonie et astérixis, comparables à celles induites par les phénothiazines et d'autres neuroleptiques, somnolence, fasciculations motrices, insomnie, crises convulsives toniques. Chez des patients traités de façon prolongée par phénytoïne, on a décrit une polyneuropathie périphérique à prédominance sensitive. L'incidence et le degré de sévérité des événements indésirables touchant le SNC et des troubles sensitifs étaient plus élevés pour des doses et débits de perfusion élevés.

Affections oculaires

Fréquents: vision trouble, anomalies visuelles.

Peu fréquent: diplopie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: acouphènes, vertiges.

Peu fréquent: hypoacousie.

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée: réactions cardiotoxiques sévères, avec troubles de la conduction auriculaire et ventriculaire (incluant bradycardie et tous les degrés de bloc cardiaque), asystole, fibrillation ventriculaire et collapsus cardiovasculaire. Quelques uns de ces effets ont été fatals (voir rubrique 4.4).

Affections vasculaires

Fréquent: vasodilatation, hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales.

Fréquence indéterminée: pneumonie, altérations de la fonction respiratoire (y compris arrêt respiratoire). Certains de ces cas ont été mortels (voir rubrique 4.2).

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents: nausées, vomissements, sécheresse de la bouche.

Peu fréquents: hypoesthésie de la langue.

Fréquence indéterminée: hyperplasie gingivale, constipation.

Affections hépato-biliaires

Fréquence indéterminée: hépatite toxique, atteinte hépatocellulaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: prurit.

Fréquents: ecchymoses.

Peu fréquents: éruption. D'autres formes plus graves et rares incluaient des bulles, des dermatites purpuriques et exfoliatives, des lupus érythémateux, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée: hirsutisme, hypertrichose, accentuation des traits du visage, augmentation du volume des lèvres, maladie de La Peyronie et maladie de Dupuytren.

Affections musculo-squelettiques

Peu fréquents: faiblesse musculaire, contractions musculaires, spasmes musculaires.

Fréquence indéterminée: lupus érythémateux systémique, polyarthrite.

Affections des reins et des voies urinaires

Fréquence indéterminée: néphrite interstitielle.

Troubles généraux et liés au site d'administration

Fréquents: réaction au site d'injection, douleur au site d'injection, asthénie, frissons.

Fréquence indéterminée: sensation de chaleur ou de picotements au niveau de l'aine.

Chez les patients traités par fosphénytoïne, on n'a pas observé de modifications significatives des paramètres biologiques.

4.9. Surdosage

Des nausées, vomissements, léthargie, tachycardie, bradycardie, asystole, arrêt cardiaque, hypotension, syncope, hypocalcémie, acidose métabolique et décès ont été rapportés dans les cas de surdosage avec la fosphénytoïne.

Les symptômes initiaux de la toxicité de la fosphénytoïne sont les mêmes que ceux d'une intoxication aiguë par la phénytoïne: nystagmus, ataxie et dysarthrie. Les autres signes comprennent tremblement, augmentation des réflexes, léthargie, élocution pâteuse, nausées, vomissements, coma et hypotension. Un surdosage fait courir le risque de dépression respiratoire ou circulatoire potentiellement mortelles. Les concentrations plasmatiques de phénytoïne associées aux signes de toxicité sont très variables d'un sujet à l'autre. Un nystagmus horizontal apparaît généralement à une concentration de 20 mg/l, une ataxie à 30 mg/l et, une dysarthrie ainsi qu'une léthargie apparaissent quand la concentration plasmatique dépasse 40 mg/l. On a toutefois signalé l'absence de signes de toxicité à des concentrations de phénytoïne atteignant 50 mg/l. La prise d'une dose représentant 25 fois la dose thérapeutique de phénytoïne et produisant des concentrations plasmatiques de phénytoïne de plus de 100 mg/l a provoqué une intoxication qui a guéri complètement.

En l'absence d'antidote connu utilisable en cas de surdosage en fosphénytoïne ou en phénytoïne, le traitement est purement symptomatique. Il faut mettre en œuvre une surveillance étroite de l'état respiratoire et circulatoire et des mesures thérapeutiques appropriées. Une hémodialyse peut être envisagée car la phénytoïne n'est pas totalement liée aux protéines plasmatiques. Pour les intoxications sévères de l'enfant, l'exsanguino-transfusion complète a été utilisée. En cas de surdosage aigu, il faut tenir compte du fait que le patient peut avoir pris d'autres produits dépresseurs du SNC y compris de l'alcool.

Le formate et le phosphate sont des métabolites de la fosphénytoïne qui peuvent contribuer aux signes de toxicité après surdosage. Les signes d'intoxication par le formate sont analogues à ceux de l'intoxication par le méthanol, ils s'accompagnent d'une acidose métabolique sévère avec trou anionique. L'apport rapide de grandes quantités de phosphate peut provoquer une hypocalcémie avec paresthésies, contractures musculaires et convulsions. Le taux de calcium libre ionisé peut être mesuré et, s'il est bas, servir de guide au traitement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTI-EPILEPTIQUE, Code ATC: N03AB05.

La fosphénytoïne est une pro-drogue de la phénytoïne et ses effets antiépileptiques sont imputables à la phénytoïne.

Les effets pharmacologiques et toxicologiques de la fosphénytoïne sodique sont ceux de la phénytoïne.

Les effets antiépileptiques de la phénytoïne sont probablement dus aux mécanismes cellulaires suivants: modulation des canaux sodiques voltage-dépendants des neurones, inhibition du flux de calcium à travers les membranes des neurones, modulation des canaux calciques voltage-dépendants des neurones et stimulation de l'activité sodium-potassium ATP_ase des neurones et cellules gliales.

La modulation des canaux sodiques est probablement le principal mécanisme de l'activité antiépileptique car il est partagé par plusieurs antiépileptiques autres que la phénytoïne.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La fosphénytoïne est une pro-drogue de la phénytoïne, rapidement transformée en phénytoïne, mole pour mole.

Pharmacocinétique de la fosphénytoïne

Absorption/biodisponibilité

Lors d'une perfusion IV, les concentrations plasmatiques maximales de fosphénytoïne sont atteintes à la fin de la perfusion. Après injection IM, la fosphénytoïne est totalement biodisponible; les concentrations maximales sont atteintes environ 30 minutes après l'injection. Les concentrations plasmatiques de fosphénytoïne sont plus faibles mais plus soutenues après injection IM qu'après administration IV en raison du délai requis pour l'absorption de la fosphénytoïne à partir du site d'injection.

Distribution

La fosphénytoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques humaines (à hauteur de 95% à 99%), principalement à l'albumine. Comme la liaison aux protéines plasmatiques est saturable, la fraction libre augmente avec la concentration totale de fosphénytoïne. La fosphénytoïne déplace la phénytoïne de ses sites de fixation aux protéines. Le volume de distribution de la fosphénytoïne augmente en fonction de la dose et du débit d'administration de fosphénytoïne sodique; il est compris entre 4,3 et 10,8 litres.

Métabolisme et excrétion

L'hydrolyse de la fosphénytoïne en phénytoïne donne naissance à deux métabolites, le phosphate et le formaldéhyde. Le dérivé formaldéhyde est ensuite transformé en formate, lequel à son tour est métabolisé par un mécanisme qui fait intervenir les folates. Bien que le phosphate et le formaldéhyde (formate) exercent des effets biologiques potentiellement importants, ces effets ne s'observent qu'à des concentrations très largement supérieures à celles atteintes après administration de fosphénytoïne dans les conditions thérapeutiques.

La demi-vie de la biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne est d'environ 15 minutes.

Le mécanisme de cette transformation est inconnu mais des phosphatases jouent probablement un rôle majeur. Chaque millimole de fosphénytoïne est métabolisée en 1 millimole de phénytoïne, phosphate et formate.

La fosphénytoïne n'est pas excrétée dans les urines.

Pharmacocinétique de la phénytoïne (après administration de fosphénytoïne)

Après administration IV de fosphénytoïne, la pharmacocinétique de la phénytoïne est complexe; des différences de disponibilité en phénytoïne pourraient jouer un rôle déterminant en situation d'urgence (par exemple en cas d'état de mal épileptique). C'est pourquoi des études ont été menées pour déterminer empiriquement un débit de perfusion de fosphénytoïne qui permette d'obtenir une disponibilité systémique comparable à celle d'une perfusion de 50 mg par minute de phénytoïne sodique.

Comme la fosphénytoïne est complètement absorbée et transformée en phénytoïne après injection IM, les concentrations systémiques de phénytoïne obtenues sont suffisamment proches de celles obtenues avec la phénytoïne orale pour permettre la substitution de ces deux médicaments en pratique et obtenir une dose de charge fiable après administration IM.

Le tableau ci-après indique les paramètres pharmacocinétiques de la fosphénytoïne et de la phénytoïne après administration IV et IM de fosphénytoïne.

Valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques selon la voie d'administration de la fosphénytoïne

Absorption/biodisponibilité

Après administration IV ou IM de fosphénytoïne, celle-ci est rapidement et totalement transformée en phénytoïne. C'est pourquoi la biodisponibilité de la phénytoïne est la même après administration de fosphénytoïne qu'après administration parentérale de phénytoïne.

Distribution

La phénytoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine, mais à un moindre degré que la fosphénytoïne. En l'absence de fosphénytoïne, 12 % environ de la phénytoïne plasmatique totale sont libres, dans la zone des concentrations atteintes en clinique. Toutefois, la fosphénytoïne déplace la phénytoïne des sites de fixation aux protéines plasmatiques, augmentant ainsi la fraction libre de phénytoïne (jusqu'à 30 % de phénytoïne libre) pendant la période nécessaire à la biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne (environ 30 minutes à 1 heure après la perfusion).

Le volume de distribution de la phénytoïne est compris entre 24,9 et 36,8 litres.

Métabolisme et excrétion

La phénytoïne formée après administration de fosphénytoïne est largement métabolisée dans le foie et excrétée dans les urines principalement sous forme de 5-(p-hydroxy-phényl)-5-phénylhydantoïne et de son glucuronide; on ne retrouve que peu de phénytoïne inchangée dans les urines (1 à 5% de la dose de fosphénytoïne). Le métabolisme hépatique de la phénytoïne est saturable et, après administration de doses IV uniques de 400 à 1200 mg d'EP de fosphénytoïne, les surfaces sous la courbe (SSC) de phénytoïne totale et libre augmentent de façon non proportionnelle à la dose. Les demi-vies moyennes de la phénytoïne totale (12,0 à 28,9 heures) après administration de fosphénytoïne à ces doses sont similaires à celles obtenues après administration parentérale de doses identiques de phénytoïne et ont tendance à augmenter avec l'augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

Caractéristiques pharmacocinétiques chez les patients

Patients présentant des maladies rénales ou hépatiques

La biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne est accélérée en cas de maladie rénale ou hépatique en raison de la diminution de la liaison aux protéines plasmatiques secondaire à l'hypoalbuminémie qui accompagne ces maladies. Le degré de conversion en phénytoïne n'est pas affecté. En cas de perturbation de la fonction hépatique, le métabolisme de la phénytoïne peut être réduit aboutissant à une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne (voir rubrique 4.2).

Patients âgés

L'âge du patient n'a pas d'incidence notable sur la pharmacocinétique de la fosphénytoïne. La clairance de la phénytoïne tend à diminuer avec l'âge (elle est réduite de 20 % chez les patients de plus de 70 ans, comparativement aux patients âgés de 20 à 30 ans) (voir rubrique 4.2).

Sexe

Le sexe du patient n'a pas d'incidence notable sur la pharmacocinétique de la fosphénytoïne ou de la phénytoïne.

Enfants

Des données limitées chez des enfants de 5 à 10 ans traités par fosphénytoïne ont montré que les courbes des concentrations de fosphénytoïne et de phénytoïne en fonction du temps étaient analogues à celles d'adultes traités par des doses comparables (en mg d'EP/kg).

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité systémique de la fosphénytoïne est similaire, qualitativement et quantitativement, à celle de la phénytoïne pour une exposition comparable.

Il n'existe pas d'études concernant la carcinogénicité de la fosphénytoïne. Comme la fosphénytoïne est une pro-drogue de la phénytoïne, on peut extrapoler les données des études de carcinogénicité de la phénytoïne. Une des 3 études menées chez le rat et 2 des 3 menées chez la souris ont montré une augmentation d'incidence des tumeurs hépatocellulaires après administration de phénytoïne. Des lymphomes ont également été observés dans des souches sensibles de souris. La signification clinique de ces tumeurs observées chez les rongeurs est incertaine.

Les études de génotoxicité ont montré que la fosphénytoïne n'avait pas d'effet mutagène sur des bactéries ou sur des cellules de mammifères in vitro. La fosphénytoïne est clastogène sur des cultures de cellules pulmonaires V79 de hamster chinois en présence d'un activateur métabolique mais cet effet n'a pas été observé sur le test du micronucleus in vivo sur moëlle osseuse de souris. La phénytoïne n'a pas d'effet génotoxique in vivo.

L'irritation locale après administration IV, IM ou périveineuse accidentelle a été moins sévère avec la fosphénytoïne qu'avec la phénytoïne. Elle a été généralement comparable à celle observée après injection de l'excipient. Il n'y a pas eu d'études visant à déterminer si la fosphénytoïne peut induire une irritation intra-artérielle.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparation injectable, trométamol, acide chlorhydrique (pour ajuster le pH).

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnées dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température comprise entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur).

Le produit non dilué peut être conservé à une température comprise entre 8°C et 25°C pendant 24 heures maximum.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 ml en flacon (verre de type I de 3 ml) doté d'un bouchon enrobé de Teflon, d'une capsule en aluminium et d'un bouchon « flipp-off »; boîtes de 5, 10, 25 et 10 boîtes de 5.

10 ml en flacon (verre de type I de 10 ml) doté d'un bouchon enrobé de Teflon, d'une capsule en aluminium et d'un bouchon « flipp-off »; boîtes de 5, 10 et 5 boîtes de 5.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Avant la perfusion, diluer le produit jusqu'à une concentration comprise entre 1,5 et 25 mg d'EP/ml en utilisant une solution de glucose à 5 % ou une solution de sérum physiologique injectable à 0,9 %. Voir la rubrique 4.2 pour les informations relatives à la dilution.

Après dilution, le produit doit être utilisé immédiatement.

A usage unique. Après ouverture, le produit non utilisé devra être jeté.

Ne pas utiliser de flacons contenant des particules.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 562 025-6: 2 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 562 026-2: 2 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 561 094-4: 2 ml en flacon (verre). Boîte de 25.

· 562 027-9: 2 ml en flacon (verre). Boîte de 10 boîtes de 5 (50 flacons).

· 562 028-5: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 561 095-0: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 562 029-1: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 5 boîtes de 5 (25 flacons).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste II.

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R. 5143-5-8 du code de la santé publique.