RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 24/07/2013
Octreotide ACTAVIS 200 microgrammes/ml, solution injectable (flacon multidose)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Octréotide .................................................................................................................... 200 microgrammes
Sous forme dacétate doctréotide
Pour 1 ml de solution injectable.
Un flacon multidose de 5 ml contient 1000 microgrammes doctréotide.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution limpide et incolore.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des symptômes cliniques au cours des tumeurs endocrines digestives suivantes :
· tumeurs carcinoïdes,
· vipomes,
· glucagonomes (voir rubrique 4.4).
Traitement de lacromégalie :
· lorsque la sécrétion dhormone de croissance nest pas normalisée après chirurgie, et/ou radiothérapie,
· en cas de macroadénomes expansifs ou invasifs, non opérables.
Traitement des adénomes thyréotropes primitifs :
· lorsque la sécrétion nest pas normalisée après chirurgie et/ou radiothérapie,
· chez les patients ne relevant pas dun traitement chirurgical ou radiothérapique,
· chez les patients irradiés, en attente de lefficacité de la radiothérapie.
Traitement des adénomes non fonctionnels :
· traitement symptomatique des troubles visuels liés à une compression des voies optiques : avant la chirurgie, avant ou après la radiothérapie ou lorsquaucun geste thérapeutique nest possible ou efficace.
Traitement des adénomes corticotropes au cours du syndrome de NELSON et des adénomes gonadotropes fonctionnels :
· après échec des autres thérapeutiques,
· en attente de lefficacité de la radiothérapie.
Prévention des fistules pancréatiques après chirurgie dexérèse.
Voie dadministration
Sous-cutanée.
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie doit être adaptée pour chaque patient, en milieu spécialisé.
Les injections seront espacées de 8 h ou de 12 h, selon les cas. Il est conseillé de pratiquer ces injections à distance (1 à 2 h après si possible) des repas de midi et du soir.
La tolérance locale peut être améliorée en laissant réchauffer lampoule quelques temps à la température ambiante, juste avant lemploi, en injectant lentement le produit (plus de 20 secondes) et en variant les points dinjection.
Acromégalie
La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse jugée sur les concentrations dhormone de croissance et dIGF-1, lobjectif étant de les normaliser. Il est conseillé de débuter le traitement par 3 fois 50 microgrammes/jour par voie sous-cutanée (une injection toutes les 8 h) et daugmenter éventuellement par paliers de 50 microgrammes 3 fois par jour tous les mois en fonction des critères conseillés, la dose maximale étant de 500 microgrammes 3 fois par jour.
Il convient de ne prescrire que la dose minimale efficace qui, chez la majorité des patients, est de 300 microgrammes par jour (3 fois 100 microgrammes).
Tumeurs endocrines digestives
La dose initiale recommandée est de 50 microgrammes le matin et le soir, en deux injections sous-cutanées, à 12 h dintervalle. Cette posologie peut être augmentée, habituellement jusquà 200 à 400 microgrammes (soit 2 injections de 100 ou de 200 microgrammes par jour).
Dans quelques cas (tumeurs carcinoïdes), il sera nécessaire daugmenter les doses en utilisant 3 injections sous-cutanées de 200 à 500 microgrammes (1 injection toutes les 8 h) pour atteindre un maximum de 1500 microgrammes par jour.
Adénomes thyréotropes primitifs
Posologie le plus souvent efficace : 100 microgrammes 3 fois par jour par voie sous-cutanée. La dose sera adaptée en fonction de la réponse de la TSH et des hormones thyroïdiennes. Cinq jours au moins de traitement sont nécessaires pour juger de lefficacité.
Adénomes non fonctionnels
Posologie recommandée : 100 microgrammes 3 fois par jour. Cette dose pourra éventuellement être doublée en cas dinefficacité immédiate ou secondaire.
Adénomes corticotropes au cours du syndrome de NELSON et des adénomes gonadotropes fonctionnels.
Posologie initiale : 100 microgrammes, 3 fois par jour par voie sous-cutanée. La posologie sera ensuite adaptée en fonction des résultats observés.
Prévention des fistules pancréatiques après chirurgie dexérèse (sauf pour le dosage 500 microgrammes) :
La posologie est de 100 microgrammes, 3 fois par jour pendant 7 jours par voie sous-cutanée.
Ce produit ne doit pas être utilisé pour ladministration intraveineuse.
Hypersensibilité à loctréotide ou aux autres composants de la solution.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
*Loctréotide peut altérer la glycorégulation en raison dune action inhibitrice sur la GH, le glucagon et linsuline.
Chez le sujet non diabétique, lors de contrôles systématiques, quelques cas délévation passagère de la glycémie ont été signalés, le plus souvent transitoires, nayant cependant pas nécessité le recours à linsulinothérapie.
Chez le diabétique non insulinodépendant, une surveillance stricte de léquilibre glycémique doit être instaurée.
Chez le diabétique insulinodépendant, le traitement par lacétate doctréotide peut réduire de 30 à 50 % les besoins en insuline. Les glycémies devront être contrôlées attentivement chez ces patients dès linstauration du traitement et lors de chaque changement posologique.
*Lacétate doctréotide ne doit pas être prescrit avant davoir éliminé la présence dune tumeur intestinale obstructive, notamment dans les syndromes carcinoïdes.
*Il est conseillé, lors de traitements prolongés, de pratiquer auparavant, et tous les 6 mois, une échographie de la vésicule biliaire (voir rubrique 4.8).
*Lapparition dune élévation franche et durable de la stéatorrhée justifie la prescription complémentaire dextraits pancréatiques.
*En cas dinsuffisance hépatique ou rénale, les fonctions de ces deux organes doivent être contrôlées régulièrement, afin dadapter, si nécessaire, la posologie.
*En cas de tumeur hypophysaire (acromégalie ou autre adénome) lutilisation de loctréotide ne dispense pas de la surveillance du volume tumoral.
*Dans une étude de fertilité chez le rat ont été notées des anomalies testiculaires chez les animaux mâles, ainsi que des anomalies modérées de la fécondité, de la gestation et de la croissance dans la descendance. Les effets sont en rapport avec lactivité physiopharmacologique exagérée du produit. Lattention des patients traités devra donc être attirée sur les anomalies possibles de leur fertilité et sur lopportunité de pratiquer une contraception pendant le traitement et pendant les 3 mois qui suivent larrêt du traitement.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose administrée, c'est-à-dire quil est essentiellement « sans sodium ».
*Enfant : on ne dispose pas détudes chez lenfant.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations faisant l'objet de précautions demploi
+ Ciclosporine (voie orale) : baisse des concentrations circulantes de ciclosporine (diminution de labsorption intestinale de ciclosporine). Augmentation des doses de ciclosporine sous contrôle des concentrations sanguines et réduction de la posologie après larrêt du traitement par loctréotide.
+ Insuline : risque dhypoglycémie : diminution des besoins en insuline par diminution de la sécrétion de glucagon endogène. Prévenir le patient du risque dhypoglycémie, renforcer lautosurveillance glycémique et urinaire et adapter la posologie de linsuline pendant le traitement par le loctréotide.
Grossesse
Les études effectuées chez lanimal nont pas mis en évidence deffet tératogène. En labsence deffet tératogène chez lanimal, un effet malformatif dans lespèce humaine nest pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans lespèce humaine se sont révélées tératogènes chez lanimal au cours détudes bien conduites sur deux espèces.
Toutefois, des anomalies de la fertilité et de la descendance sont retrouvées chez les animaux mâles traités.
En clinique, il nexiste pas actuellement de données pertinentes sur un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de ce médicament.
Toutefois, compte-tenu :
· de lactivité pharmacologique (antagonisme de lhormone de croissance),
· des effets sur la fertilité observés en expérimentation animale,
la grossesse représente une contre-indication à lutilisation de ce produit.
Allaitement
En cas de traitement par ce médicament, lallaitement est contre-indiqué.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
*Troubles digestifs : anorexie, nausées, vomissements, douleurs abdominales, ballonnements, diarrhée, stéatorrhée. Ils sont, le plus souvent, dintensité modérée et transitoire.
*Loctréotide peut modifier la tolérance glucidique.
*Des cas de lithiase vésiculaire peuvent éventuellement sobserver en utilisation prolongée, pouvant se compliquer, exceptionnellement, de pancréatite aiguë. Par ailleurs, en dehors des lithiases vésiculaires, des cas isolés de pancréatite aiguë ont été rapportés en tout début de traitement et ont rapidement régressé à larrêt.
*Rarement, une chute de cheveux a pu être observée sous octréotide.
*Au plan biologique, ont été signalés quelques cas de perturbation passagère de la glycorégulation (hypo ou hyperglycémie) ainsi que, exceptionnellement, des élévations des enzymes hépatiques et de la bilirubine, réversibles à larrêt du traitement.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTIHORMONE DE CROISSANCE.
Code ATC : H01CB02.
Loctréotide est un octapeptide de synthèse aux propriétés apparentées à celles de la somatostatine naturelle.
Isolée initialement au niveau de lhypothalamus, la somatostatine inhibe la sécrétion de lhormone de croissance (GH) ainsi que la libération dhormone thyréotrope (TSH).
Au niveau du tractus digestif, les actions physiologiques de cette hormone sécrétée par les cellules D du pancréas sont principalement inhibitrices :
· sur les sécrétions endocrines pancréatiques : insuline, glucagon et polypeptide pancréatique ;
· sur les sécrétions peptidergiques gastro-intestinales : gastrine, sécrétine, cholécystokinine, entéroglucagon, VIP, motiline ;
· sur les sécrétions exocrines de lestomac, de lintestin, du pancréas et sur les sécrétions biliaires ;
· sur la motricité gastro-intestinale et biliaire ;
· sur le flux sanguin splanchnique.
Lacétate doctréotide diffère de la somatostatine par :
· une action beaucoup plus prolongée et plus intense que celle de la somatostatine naturelle, permettant ladministration en 2 ou 3 injections quotidiennes ;
· une plus grande sélectivité vis-à-vis de la sécrétion de GH et de glucagon ;
· labsence deffet rebond lors de larrêt du traitement.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après injection sous-cutanée, lacétate doctréotide est rapidement et complètement résorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 30 minutes. La demi-vie délimination est de lordre de 100 minutes. La liaison aux protéines plasmatiques est de lordre de 65 %. La quantité doctréotide liée aux hématies est négligeable. Le volume de distribution est voisin de 20 l et la clairance totale de 160 ml/min.
Lexcrétion de lacétate doctréotide sous forme inchangée est essentiellement biliaire (80 %). Le métabolisme seffectue au niveau du tractus gastro-intestinal pour conduire à des enchaînements peptidiques de plus faible poids moléculaire.
5.3. Données de sécurité préclinique
Toxicité aiguë : la toxicité aiguë de lacétate doctréotide a été étudiée chez plusieurs espèces animales par diverses voies dadministration. DL50 chez la souris : I.V. 72 mg/kg, s.c. 470 mg/kg ; DL50 chez le rat : I.V. 18 mg/kg. Par ailleurs lacétate doctréotide a été bien toléré par le chien recevant jusquà 1 mg/kg en bolus I.V.
Toxicité chronique/cancérogénicité : des fibrosarcomes localisés au point dinjection (s.c) ont été observés, après 52 semaines, chez les rats mâles traités et, à un moindre degré, chez les animaux contrôles. Ce phénomène, spécifique à lespèce rat, a été attribué à lirritation provoquée par les administrations répétées du solvant à caractère acide.
Létude de cancérogénèse de 116 semaines chez le rat, par voie s.c. a révélé également des carcinomes utérins (dont lincidence na atteint la significativité statistique quà la plus forte dose testée de 1,25 mg/kg/j) qui ont été attribués à un déséquilibre hormonal spécifique à lespèce rat et non extrapolable à lhomme.
Mutagénicité/fonction de reproduction : lacétate doctréotide ne présente pas de potentiel mutagène, pas plus quembryotoxique ou tératogène.
Mannitol, acide lactique, phénol, bicarbonate de sodium, eau pour préparations injectables.
Durée de conservation après première ouverture : les flacons peuvent être conservés pendant maximum 2 semaines au réfrigérateur (entre 2°C et 5°C). Afin déviter toute contamination, il est recommandé de ne pas ponctionner le bouchon plus de 10 fois, à une température ne dépassant pas 25°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Conserver le flacon dans lemballage extérieur, à labri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
5 ml en flacon (verre type I) muni dun bouchon (bromobutyl) et dune capsule en aluminium.
Boîte de 1, 6, 10 ou 50 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
PHARMAKI GENERICS LTD
5 BOURLET CLOSE
W1W 7BL LONDON
Royaume-Uni
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 582 111-5 ou 34009 582 111 5 7 : 5 ml en flacon (verre) ; boîte de 1
· 582 112-1 ou 34009 582 112 1 8 : 5 ml en flacon (verre) ; boîte de 6
· 582 113-8 ou 34009 582 113 8 6 : 5 ml en flacon (verre) ; boîte de 10
· 582 114-4 ou 34009 582 114 4 7 : 5 ml en flacon (verre) ; boîte de 50
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I
Prescription initiale hospitalière annuelle.