RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 26/04/2013
IRBESARTAN ACCORD 75 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg dirbésartan.
Excipients : 25,36 mg de lactose monohydraté par comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimés ovales, blancs à blanc-cassé, biconvexes, portant linscription « I 75 » sur une face.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de lhypertension essentielle.
Traitement de la néphropathie chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, dans le cadre de la prise en charge par un médicament antihypertenseur (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
Chez les patients insuffisamment contrôlés avec 150 mg une fois par jour, la posologie dIrbesartan Accord peut être portée à 300 mg, ou dautres agents antihypertenseurs peuvent être ajoutés. En particulier, il a été montré que laddition dun diurétique tel que lhydrochlorothiazide a un effet additif avec Irbesartan Accord (voir rubrique 4.5).
Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement sera instauré à la dose de 150 mg dirbésartan une fois par jour, et augmenté à 300 mg une fois par jour, qui constitue la dose dentretien de choix pour le traitement des néphropathies.
La démonstration du bénéfice rénal dIrbesartan Accord chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 repose sur des études dans lesquelles lirbésartan a été utilisé en plus dautres antihypertenseurs, si nécessaire, pour atteindre un objectif tensionnel (voir rubrique 5.1).
Insuffisance rénale : aucune adaptation posologique nest nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Une dose initiale plus faible (75 mg) doit être envisagée pour les patients subissant une hémodialyse.
Déplétion volumique intravasculaire: une déplétion en volume et/ou en sodium devra être corrigée avant l'administration dIrbesartan Accord.
Insuffisance hépatique : aucune adaptation posologique nest nécessaire chez les patients atteints dinsuffisance hépatique légère à modérée. Il ny a pas dexpérience clinique chez les patients souffrant dinsuffisance hépatique sévère.
Patients âgés : en dehors du sujet âgé de plus de 75 ans, chez lequel le traitement pourra être initié à la dose de 75 mg/j, aucune adaptation posologique nest habituellement nécessaire chez le sujet âgé.
Population pédiatrique : lirbésartan nest pas recommandé chez l'enfant et ladolescent âgé de moins de 16 ans en absence de suffisamment de données concernant la sécurité et l'efficacité (voir rubrique 5.1 et 5.2).
Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients du produit (voir rubrique 6.1).
Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Déplétion volumique intravasculaire : une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après la première dose, chez les patients présentant une déplétion en volume et/ou en sodium due à un traitement diurétique intensif, une restriction du sel dans lalimentation, des diarrhées ou des vomissements. Ces conditions doivent être corrigées avant ladministration dIrbesartan Accord.
Hypertension rénovasculaire : il existe un risque accru dhypotension sévère et dinsuffisance rénale lorsque des patients souffrant dune sténose bilatérale des artères rénales ou dune sténose de lartère dun rein fonctionnel unique sont traités par des médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone. Bien que ceci ne soit pas documenté avec Irbesartan Accord, il faut sattendre à un effet similaire avec les antagonistes des récepteurs de langiotensine II.
Insuffisance rénale et transplantation rénale : lorsquIrbesartan Accord est utilisé chez des patients souffrant dinsuffisance rénale, un contrôle régulier de la kaliémie et de la créatinine sérique est recommandé en cas dune mauvaise fonction rénale. Il ny a pas dexpérience concernant ladministration dIrbesartan Accord chez des patients ayant récemment subi une transplantation rénale.
Patients hypertendus souffrant du diabète de type 2 et dune néphropathie : les effets de lirbésartan sur les événements rénaux et cardiovasculaires nétaient pas uniformes à travers tous les sous-groupes, dans une analyse faite sur une étude incluant des patients présentant des néphropathies avancées. En particulier, les effets ont semblé moins favorables chez les femmes et les non-Blancs (voir rubrique 5.1).
Hyperkaliémie : comme cest le cas avec les autres médicaments qui influencent le système rénine-angiotensine-aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir durant le traitement par Irbesartan Accord, en particulier en cas dinsuffisance rénale, de protéinurie avérée due à une néphropathie diabétique et/ou dinsuffisance cardiaque. Un monitorage minutieux du potassium sérique est recommandé chez les patients à risque (voir rubrique 4.5).
Lithium : lassociation de lithium et dIrbesartan Accord nest pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive : comme cest le cas pour les autres vasodilatateurs, une prudence particulière simpose chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie hypertrophique obstructive.
Aldostéronisme primaire : les patients présentant un aldostéronisme primaire ne répondront généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par lintermédiaire dune inhibition du système rénine-angiotensine. Dès lors, lutilisation dIrbesartan Accord nest pas recommandée.
Général : chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë. Comme avec nimporte quels agents antihypertenseurs, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients porteurs dune cardiopathie ischémique ou dune maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Comme observé avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'irbésartan et les autres antagonistes de l'angiotensine semblent moins efficaces pour baisser la pression artérielle chez les sujets noirs par rapport aux autres sujets, probablement à cause d'une plus forte prévalence d'un taux de rénine bas dans la population noire hypertendue (voir rubrique 5.1).
Grossesse : Les antagonistes des récepteurs de langiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Population pédiatrique : lirbésartan a été étudié dans des populations pédiatriques âgées de 6 à 16 ans, mais les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour supporter une extension de lutilisation aux enfants aussi longtemps que des données supplémentaires ne sont pas disponibles (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).
Lactose : ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Diurétiques et autres agents antihypertenseurs
Dautres agents antihypertenseurs peuvent augmenter leffet hypotenseur de lirbésartan ; toutefois, irbesartan a été administré en toute sécurité avec dautres agents antihypertenseurs, tels que bêtabloquants, antagonistes calciques à longue durée daction et diurétiques thiazidiques. Un traitement préalable avec des doses élevées de diurétiques peut entraîner une déplétion volumique et un risque dhypotension lors de linstauration du traitement par Irbesartan Accord (voir rubrique 4.4).
+ Suppléments de potassium et diurétiques dépargne potassique
Sur la base de lexpérience relative à lutilisation dautres médicaments affectant le système rénine-angiotensine, lutilisation concomitante de diurétiques dépargne potassique, de suppléments de potassium, de substituts du sel contenant du potassium ou dautres médicaments qui peuvent augmenter la kaliémie (p.ex. héparine) peut entraîner des élévations du potassium sérique et nest dès lors pas recommandée.
+ Lithium
Une élévation réversible des taux sériques de lithium et une toxicité ont été rapportées en cas dadministration concomitante de lithium et dinhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine. Jusquici, des effets similaires ont été rapportés très rarement avec lirbésartan. Dès lors, cette association nest pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si lassociation savère nécessaire, un monitoring attentif des taux sériques de lithium est recommandé.
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Lassociation dantagonistes de langiotensine II et danti-inflammatoires non stéroïdiens (c.-à-d. inhibiteurs COX-2 sélectifs, acide acétylsalicylique > 3 g/jour et AINS non sélectifs) peut entraîner une atténuation de leffet antihypertenseur.
Comme cest le cas avec les IEC, lutilisation concomitante dantagonistes de langiotensine II et dAINS peut entraîner un risque accru de détérioration de la fonction rénale - y compris la possibilité dune insuffisance rénale aiguë - et une élévation de la kaliémie, en particulier chez les patients ayant une mauvaise fonction rénale préalable. Cette association doit donc être administrée avec prudence, surtout chez les personnes âgées. Les patients doivent être correctement hydratés, et il faut envisager de surveiller leur fonction rénale tant au moment dinstaurer une thérapie concomitante que périodiquement par la suite.
Informations supplémentaires au sujet des interactions avec lirbésartan
Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de lirbésartan nest pas affectée par lhydrochlorothiazide. Lirbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. On na pas observé dinteractions pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques significatives lorsque lirbésartan a été administré en même temps que la warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9 - comme la rifampicine - sur la pharmacocinétique de lirbésartan nont pas été évalués. La pharmacocinétique de la digoxine nétait pas affectée par ladministration concomitante dirbésartan.
Grossesse
Lutilisation dARAII nest pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). Lutilisation dARAII est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4). |
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il nexiste pas détudes épidémiologiques disponibles concernant lutilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.
En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
Lexposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard dossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).
En cas dexposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par un ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Allaitement
Aucune information nétant disponible concernant lutilisation dirbesartan Accord au cours de lallaitement, irbesartan Accord nest pas recommandé. Il est conseillé dutiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de lallaitement, en particulier pour lallaitement des nouveau-nés et des prématurés.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La fréquence des effets indésirables cités ci-dessous est définie selon la convention suivante :
Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Hypertension : Dans les études contrôlées par placebo, conduites chez des patients hypertendus, lincidence globale deffets indésirables ne différait pas entre les groupes irbésartan (56,2 %) et placebo (56,5 %). Les arrêts de traitement dus à un effet indésirable clinique ou biologique ont été moins fréquents chez les patients traités par irbésartan (3,3 %) que chez les patients sous placebo (4,5 %). Lincidence des effets indésirables nétait pas liée à la dose (dans la fourchette posologique recommandée), au sexe, à lâge, au particularité ethnique ou à la durée du traitement.
Le tableau suivant présente les réactions médicamenteuses indésirables qui ont été rapportées dans les études contre placebo, dans lesquelles 1965 patients hypertendus ont reçu de lirbésartan.
Classe de systèmes dorganes |
Effets indésirables |
|
Affections du système nerveux |
Fréquent |
étourdissements, vertiges orthostatiques |
Affections cardiaques |
Fréquent |
hypotension orthostatique |
Peu fréquent |
tachycardie |
|
Affections vasculaires |
Peu fréquent |
bouffées congestives (rougeur du visage) |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Peu fréquent |
toux |
Affections gastro-intestinales |
Fréquent |
nausées/vomissements |
Peu fréquent |
diarrhée, dyspepsie/brûlures destomac |
|
Affections des organes de reproduction et du sein |
Peu fréquent |
dysfonction sexuelle |
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Fréquent |
douleurs musculo-squelettiques |
Troubles généraux et anomalies au site dadministration |
Fréquent |
fatigue |
Peu fréquent |
douleur thoracique |
Investigations:
Fréquent: des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été observées fréquemment (1,7%) chez les sujets traités par irbésartan. Aucune de ces augmentations na été associée à des événements musculo-squelettiques cliniquement identifiables.
Patients hypertendus souffrant du diabète de type 2 et dune néphropathie : Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensions orthostatiques ont été rapportés chez 0,5% (c'est-à-dire, peu fréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.
Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie patente, les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés chez > 2% des patients et en excès par rapport au placebo.
Investigations :
Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez les patients diabétiques traités par irbésartan que chez ceux traités par placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez 29,4% (c'est-à-dire très fréquemment) des patients du groupe irbésartan 300 mg et chez 22% des patients du groupe placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie patente, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez 46,3% des patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du groupe placebo.
Des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été observées fréquemment (1,7%) chez les sujets traités par irbésartan. Aucune de ces augmentations na été associée à des événements musculo-squelettiques cliniquement identifiables.
Chez 1,7% des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique avancée traitée par l'irbésartan, une diminution de lhémoglobine*, non cliniquement significative a été observée.
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché. Ils proviennent de déclarations spontanées (fréquence indéterminée).
Affections du système immunitaire
Comme avec dautres antagonistes des récepteurs de langiotensine II, de rares cas de réactions dhypersensibilité, tels que rash, urticaire, angio-oedème ont été rapportés.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hyperkaliémie.
Affections du système nerveux
Céphalées.
Affections de loreille et du labyrinthe
Acouphènes.
Affections gastro-intestinales
Dysgueusie.
Affections hépatobiliaires
Hépatite, fonction hépatique anormale.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Arthralgie, myalgie (associée dans certains cas à une augmentation des taux plasmatiques de créatine kinase), crampes musculaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Altération de la fonction rénale, y compris des cas dinsuffisance rénale chez des patients à risque (voir rubrique 4.4).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Vascularite leucocytoclasique.
Population pédiatrique : dans une étude randomisée incluant 318 enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les effets indésirables suivants se sont produits au cours de la phase en double aveugle dune durée de 3 semaines : céphalées (7,9 %), hypotension (2,2 %), vertiges (1,9 %), toux (0,9 %). Au cours de la période ouverte de cette étude, dune durée de 26 semaines, les anomalies biologiques les plus fréquemment observées étaient une élévation de la créatinine (6,5 %) et des CK chez 2 % des enfants traités.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes de langiotensine II, simples.
Code ATC : C09C A04.
Lirbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de langiotensine II (type AT1), actif par voie orale.
Mécanisme daction : Irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Irbésartan bloque tous les effets de l'angiotensine-II, faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées. L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas une activation métabolique pour être actif.
Efficacité clinique :
Hypertension
L'irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant des changements minimes de la fréquence cardiaque. La baisse de la pression artérielle est dose-dépendante avec une tendance vers un plateau aux doses supérieures à 300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg, en une prise quotidienne, abaissent les valeurs de la pression artérielle, en position couchée ou assise, en moyenne de 8-13/5-8 mm Hg (PAS/PAD) à la 24ème heure après la prise (vallée). Cette baisse est supérieure à celle observée sous placebo.
La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à 6 heures après l'administration du produit. L'effet antihypertenseur se maintient pendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la pression artérielle est encore de 60 à 70% des chiffres diastolique et systolique au pic, aux doses recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour, produit des effets similaires sur la pression artérielle 24 heures après la prise (vallée) et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que la même dose répartie en 2 prises par jour.
L'effet antihypertenseur de lirbesartan se manifeste en une à deux semaines, l'effet maximal étant observé quatre à six semaines après le début du traitement. Les effets antihypertenseurs se maintiennent lors des traitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement à son état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitement n'entraîne pas deffet rebond. Les effets antihypertenseurs de l'irbésartan et des diurétiques thiazidiques sont additifs. Chez les patients qui ne sont pas contrôlés de façon adéquate par l'irbésartan seul, l'addition dune faible dose dhydrochlorothiazide (12,5 mg) à l'irbésartan en une prise quotidienne produit une baisse plus importante de la PA, ajustée par rapport au placebo, 24 heures après la prise (vallée), de 7-10/3-6 mm Hg (PAS/PAD).
L'efficacité de lirbesartan est indépendante de l'âge ou du sexe. Comme pour les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients noirs hypertendus présentent une réponse notablement moindre à l'irbésartan administré seul. Quand l'irbésartan est administré en association avec une faible dose dhydrochlorothiazide (par exemple 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirs rejoint celle des patients blancs.
Il ny a pas deffet cliniquement important sur luricémie ou la sécrétion urinaire dacide urique.
Population pédiatrique
La baisse de pression artérielle obtenue après titration avec des doses cibles d'irbésartan de 0,5 mg/kg (faible), 1,5 mg/kg (moyenne) et 4,5 mg/kg (forte) a été évaluée chez 318 enfants et adolescents hypertendus ou à risque (diabétiques, antécédents familiaux d'hypertension) âgés de 6 à 16 ans sur une période de trois semaines. A la fin des trois semaines, la baisse moyenne par rapport à la valeur initiale du critère principal d'efficacité, pression artérielle systolique en position assise à la vallée (PAS ass), était de 11,7 mm Hg (faible dose), 9,3 mm Hg (dose moyenne) et 13,2 mm Hg (forte dose). Aucune différence significative n'a été mise en évidence entre ces doses. La baisse moyenne ajustée de la pression artérielle diastolique en position assise à la vallée (PAD ass) était la suivante: 3,8 mm Hg (faible dose), 3,2 mm Hg (dose moyenne), 5,6 mm Hg (forte dose). Sur une période ultérieure de deux semaines pendant laquelle les patients ont été re-randomisés sous la substance active ou le placebo, les patients sous placebo ont eu une augmentation de la PAS ass de 2,4 mm Hg et de la PAD ass de 2,0 mm Hg comparée à une modification de +0,1 et - 0,3 mm Hg respectivement pour les patients sous irbésartan toutes doses (voir rubrique 4.2).
Hypertension et diabète de type 2 avec néphropathie
L'étude "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" montre que l'irbésartan ralentit la progression de l'atteinte rénale chez des patients ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie avérée. IDNT est une étude de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlée, comparant lirbesartan, amlodipine et un placebo. Les effets à long terme (en moyenne 2,6 ans) de lirbesartan sur la progression de l'atteinte rénale et sur la mortalité toute cause ont été étudiés chez 1715 patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une protéinurie ≥ 900 mg/jour et une créatininémie comprise entre 1,0 et 3,0 mg/dl. Les patients ont reçu des doses progressives, en fonction de la tolérance, de 75 mg jusqu'à une dose d'entretien de 300 mg d'irbésartan, de 2,5 mg jusqu'à une dose de 10 mg d'amlodipine, ou un placebo. Dans tous les groupes de traitement, les patients ont reçu en général 2 à 4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques, bêtabloquants, alpha-bloquants) afin d'atteindre un objectif tensionnel prédéfini ≤ 135/85 mm Hg ou une réduction de 10 mm Hg de la pression artérielle systolique si celle-ci était > 160 mm Hg à l'état basal. Soixante pour cent (60%) des patients du groupe placebo ont atteint cet objectif tensionnel et respectivement 76% et 78% dans les groupes irbésartan et amlodipine. L'irbésartan a réduit significativement le risque relatif du critère principal combiné: doublement de la créatininémie, insuffisance rénale terminale (IRT) ou mortalité toute cause. Environ 33% des patients du groupe irbésartan ont atteint ce critère principal combiné rénal comparativement à 39% et 41% dans les groupes placebo et amlodipine [réduction du risque relatif de 20% versus placebo (p= 0,024) et réduction du risque relatif de 23% par rapport à l'amlodipine (p= 0,006)]. Lors de l'analyse individuelle des composants du critère principal, aucun effet sur la mortalité toute cause n'a été observé, alors qu'une tendance positive sur la réduction de l'IRT et une réduction significative du doublement de la créatininémie ont été observées.
L'effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant compte du sexe, des particularités ethniques, de l'âge, de la durée du diabète, de la pression artérielle à l'état basal, de la créatininémie et du taux d'albuminurie. Chez les femmes et dans le sous-groupe des patients noirs, qui représentaient respectivement 32% et 26% de la population totale de l'étude, le bénéfice rénal n'était pas évident, bien que les intervalles de confiance ne l'excluaient pas. De même pour le critère secondaire constitué des événements cardiovasculaires fatals ou non, il n'y a pas eu de différence entre les trois groupes sur la population totale, alors qu'une augmentation de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels a été observée chez les femmes et qu'une diminution de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels a été observée chez les hommes dans le groupe irbésartan versus le traitement comportant le placebo. Une augmentation de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels et d'accidents vasculaires cérébraux a été observée chez les femmes dans le groupe de traitement comportant irbésartan versus le groupe de traitement comportant amlodipine, alors que les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont été réduites sur la population globale. Toutefois, aucune explication particulière de ces résultats chez la femme n'a été identifiée.
L'étude "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" montre que l'irbésartan 300 mg retarde la progression vers une protéinurie avérée chez des patients ayant une microalbuminurie. IRMA 2 est une étude de morbidité, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabète de type 2, une microalbuminurie (30-300 mg/jour) et une fonction rénale normale (créatininémie ≤ 1,5 mg/dl chez les hommes et < 1,1 mg/dl chez les femmes). L'étude a évalué les effets à long terme (2 ans) de lirbesartan sur la progression vers une protéinurie clinique (avérée) (taux d'excretion urinaire d'albumine (TEUA) > 300 mg/jour et augmentation du TEUA d'au moins 30% de la valeur basale). L'objectif tensionnel prédéfini était ≤ 135/85 mm Hg.
D'autres antihypertenseurs (à l'exception des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, et des inhibiteurs calciques de type dihydropyridine) étaient ajoutés si besoin pour permettre l'atteinte de l'objectif tensionnel. Alors qu'une pression artérielle comparable a été atteinte dans tous les groupes de traitement, moins de patients ont atteint le critère de protéinurie avérée dans le groupe irbésartan 300 mg (5,2%) que dans les groupes placebo (14,9%) ou irbésartan 150 mg (9,7%), démontrant ainsi pour la plus haute dose une réduction du risque relatif de 70% versus placebo (p= 0,0004). Une amélioration concomitante du taux de filtration glomérulaire (TFG) n'a pas été observée pendant les trois premiers mois de traitement. Le ralentissement de la progression vers une protéinurie clinique a été évidente dès le troisième mois et s'est poursuivi sur une période de 2 ans. Une régression vers une albuminurie normale (< 30 mg/jour) a été plus fréquente dans le groupe Irbesartan 300 mg (34%) que dans le groupe placebo (21%).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'irbésartan est bien absorbé après administration orale: des études de la biodisponibilité absolue donnent des valeurs denviron 60-80%. La prise concomitante d'aliments ne modifie pas de façon significative la biodisponibilité de l'irbésartan. La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution est de 53-93 litres. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante peuvent être attribués à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide d'irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.
L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale: la cause en est inconnue. Les pics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale. La clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie délimination terminale de l'irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée d'une dose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques dirbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il ny a pas eu de différence concernant la demi-vie et l'accumulation dirbésartan. Aucun ajustement posologique nest nécessaire chez la femme. Les valeurs des AUC et Cmax de l'irbésartan furent un peu plus grandes chez les sujets âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale ne fut pas significativement modifiée. Aucun ajustement posologique nest nécessaire chez la personne âgée. L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est excrétée dans les urines sous forme d'irbésartan inchangé.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l'irbésartan a été évaluée chez 23 enfants hypertendus après l'administration de doses d'irbésartan quotidiennes uniques ou multiples (2 mg/kg) jusqu'à une dose quotidienne maximale de 150 mg pendant quatre semaines. Parmi ces 23 enfants, 21 étaient évaluables pour une comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l'adulte (douze enfants de plus de 12 ans, neuf enfants entre 6 et 12 ans). Les résultats montrent que le Cmax, l'AUC et les taux de clairance étaient comparables à ceux observés chez des adultes recevant 150 mg d'irbésartan par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (18%) dans le plasma a été observée avec des doses répétées en une prise par jour.
Insuffisance rénale : les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patients soumis à une hémodialyse. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse.
Insuffisance hépatique : les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude na été menée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
5.3. Données de sécurité préclinique
A très forte dose (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques durée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et le macaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De plus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires (chez le rat à doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez le macaque à doses ≥ 10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique de l'irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes ces modifications. Chez l'homme, aux doses thérapeutiques dirbésartan, une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires ne parait pas avoir dimplication.
Lirbésartan na montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité et carcinogénicité.
Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de reproduction n'ont pas été affectées même à des doses orales d'irbesartan entrainant une certaine toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet significatif n'a été observé sur le nombre de corpora lutea, d'implants ou de ftus vivants. L'irbesartan n'a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les études chez l'animal démontrent que l'irbesartan radiomarqué est détecté dans les ftus chez le rat et chez le lapin. Chez la rate allaitante, l'irbesartan est excrété dans le lait.
Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou dème sous cutanés) chez les ftus de rats. Ces effets nétaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène na été constaté chez le rat ou le lapin.
Noyau : Lactose monohydraté, croscarmellose sodique (E468), cellulose microcristalline (E460), hypromellose E5 (E464), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E572).
Pelliculage : Hypromellose E5 (E464), macrogol 400, lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171).
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
8, 14, 28, 30, 56, 64, 90 ou 98 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas dexigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ACCORD HEALTHCARE France SAS
45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX
59000 LILLE
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 273 384-7 ou 34009 273 384 7 2 : 8 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).
· 273 385-3 ou 34009 273 385 3 3 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).
· 273 387-6 ou 34009 273 387 6 2 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).
· 273 839-4 ou 34009 273 839 4 6 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).
· 273 388-2 ou 34009 273 388 2 3 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).
· 273 389-9 ou 34009 273 389 9 1 : 64 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).
· 273 840-2 ou 34009 273 840 2 8 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).
· 273 390-7 ou 34009 273 390 7 3 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.