RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 04/02/2013
ABELCET 5 mg/ml, suspension à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Amphotéricine B .......................................................................................................................... 100,00 mg
Pour un flacon de 20 ml.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Suspension à diluer pour perfusion.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des aspergilloses et des candidoses systémiques:
· chez les sujets ayant développé une insuffisance rénale sous amphotéricine B définie par:
o l'élévation de la créatininémie au-dessus de 220 micromol/l
ou
o l'abaissement de la clairance de la créatinine au-dessous de 25 ml/min.
· en cas d'altération pré-existante et persistante de la fonction rénale définie par:
o la créatininémie supérieure à 220 micromol/l
ou
o la clairance de la créatinine inférieure à 25 ml/min.
4.2. Posologie et mode d'administration
Abelcet est une suspension stérile apyrogène à diluer pour perfusion intraveineuse uniquement.
La dose recommandée est de 5,0 mg/kg/jour pendant 14 à 21 jours. Abelcet doit être administré par perfusion intraveineuse à un débit de 2,5 mg/kg/heure.
Compte-tenu des risques allergiques, une dose-test initiale de 1,0 mg doit être administré en IV lente (15 min) pour mettre en évidence une sensibilité.
En cas d'aggravation de la fonction rénale sous Abelcet, la poursuite du traitement doit être discutée en fonction du rapport bénéfice/risque estimé. En l'absence de schéma validé d'adaptation posologique, il est proposé d'abaisser les doses d'Abelcet à 2,5 mg/kg de manière transitoire, ou d'espacer temporairement les perfusions.
Dans l'état actuel des connaissances, aucun schéma ne permet cependant de garantir à la fois l'efficacité et l'innocuité du traitement.
On peut utiliser un filtre sur la ligne de perfusion pour perfuser Abelcet. Le diamètre des pores ne devra pas être inférieur à 5,0 microns.
Abelcet est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des constituants.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Ce médicament est soumis à prescription hospitalière.
Les premières doses, jusqu'à l'équilibration du traitement, sont administrées sous surveillance médicale afin de vérifier l'absence d'hypersensibilité immédiate et la posologie optimale (voir rubrique 4.2).
Des réactions aiguës telles que frissons, fièvre, anorexie, nausées, vomissements, céphalées, myalgies, arthralgies et hypotension sont courantes quand l'amphotéricine B est utilisée par voie intraveineuse. Ces manifestations peuvent être réduites par l'administration d'antihistaminiques, d'antiémétiques, d'antipyrétiques ou de corticoïdes.
Surveillance régulière de la fonction rénale (voir rubrique 4.8), de l'équilibre électrolytique (en particulier potassium et magnésium), de la fonction hépatique et la numération globulaire pendant le traitement.
Ce médicament est généralement déconseillé avec le sultopride (voir rubrique 4.5).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythme cardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité de certains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments qui peuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombre d'interactions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et de l'amphotéricine B (voie IV).
+ Médicaments néphrotoxiques
L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.
Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les "ciclovirs", la ciclosporine ou le tacrolimus.
+ Sultopride
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Associations faisant l'objet de précautions demploi
+ Autres hypokaliémiants
Diurétiques hypokaliémiants (seuls ou associés), laxatifs stimulants, gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide.
Risque majoré d'hypokaliémie.
Surveillance de la kaliémie et si besoin correction, notamment en cas de traitement digitalique.
+ Digitaliques
Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.
Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe (sauf sultopride):
Antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, amisulpride, tiapride, sulpiride, halopéridol, dropéridol, pimozide), bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrine méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, véralipride, vincamine IV
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
+ Zidovudine
Augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effets de toxicité médullaire).
Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.
Associations à prendre en compte
+ Aminosides
Risque accru de néphrotoxicité.
+ Ciclosporine, tacrolimus
Augmentation de la créatinine plus importante que sous l'immunodépresseur seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou ftotoxique d'Abelcet lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser Abelcet au cours de la grossesse.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
Les effets secondaires qui ont été rapportés avec l'amphotéricine B conventionnelle peuvent survenir avec Abelcet.
Une prémédication (par ex: avec paracétamol) peut être administrée pour prévenir la survenue des effets secondaires liés à la perfusion. Les principaux effets indésirables rencontrés incluent frissons, fièvre, nausée et vomissements.
Généraux
Fièvre (quelquefois accompagnée de frissons apparaissant habituellement 15 à 20 minutes après le début du traitement), malaise, perte de poids, flush.
Gastro-intestinaux
Anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, dyspepsie, douleurs gastriques.
Hématologiques
Anémie normochrome normocytaire, agranulocytose, défauts de coagulation, thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie.
Locaux
Douleur au point d'injection avec ou sans phlébite ou thrombophlébite.
Locomoteurs
Douleurs généralisées, incluant des douleurs musculaires et articulaires.
Neurologiques
Céphalées, convulsions, perte d'audition, bourdonnements d'oreilles, vertiges transitoires, troubles de la vision ou diplopie, neuropathies périphériques, autres symptômes neurologiques. Des cas exceptionnels de leucoencéphalopathies ont été rapportés le plus souvent chez des sujets ayant subi une irradiation corporelle totale.
Rénaux
Altérations de la fonction rénale: azotémie, augmentation de la créatinine sérique, hypokaliémie, hypomagnésémie, hyposthénurie, acidose tubulaire distale et néphrocalcinose histologique voire insuffisance rénale permanente si administration de doses totales importantes.
Allergiques
Réactions anaphylactiques.
Cardiovasculaires
Arrêt cardiaque, arythmies (fibrillations ventriculaires), insuffisance cardiaque, hypertension, hypotension, choc.
Dermatologiques
Rash, en particulier maculopapuleux, prurit.
Pulmonaires
Dyspnée, bronchospasme, dème pulmonaire non cardiogénique.
En cas de surdosage, on peut craindre principalement une atteinte rénale et des troubles électrolytiques. Dans ces cas, les perfusions seront arrêtées et un traitement symptomatique instauré.
Un surdosage en amphotéricine B peut provoquer un arrêt cardiocirculatoire chez l'enfant.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
ANTIMYCOSIQUE A USAGE SYSTEMIQUE, code ATC:J02AA01
(J: Anti-infectieux généraux à usage systémique)
Abelcet est constitué d'un agent antifongique, l'amphotéricine B, complexé avec deux phospholipides. L'amphotéricine B est un antibiotique macrocyclique polyénique à large spectre produit par Streptomyces nodosus. La partie lipophile de l'amphotéricine B permet aux molécules de se complexer avec les phospholipides en une structure apparentée à un ruban.
Mécanisme d'action
L'amphotéricine B, l'agent antifongique actif d'Abelcet peut être fongistatique ou fongicide selon sa concentration et la susceptibilité de la souche fongique. Le produit agit vraisemblablement par liaison avec l'ergostérol de la membrane de la cellule fongique entraînant des lésions de cette membrane. Il en résulte une fuite du contenu cellulaire de la cellule fongique conduisant à la mort cellulaire. La fixation de l'amphotéricine B aux stérols des membranes cellulaires humaines peut induire une toxicité bien que l'affinité pour l'ergostérol des cellules fongiques soit supérieure à celle pour le cholestérol des cellules humaines.
Activité microbiologique
L'amphotéricine B a démontré une activité contre les germes responsables de mycoses systémiques suivantes:
Candida albicans, Rhodotorula, Aspergillus fumigatus,Cryptococcus neoformans, Mucor mucedo, Absidia, Rhizopus, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenckii dans la sporotrichose disséminée, Coccidioïdes immitis.
L'amphotéricine B a démontré une activité faible ou relative (variable) contre les germes responsables de mycoses systémiques suivantes:
Candida non albicans, en particulier C.parapsilosis, Aspergillus fumigatus dans l'aspergillome, Conidiobolus, Sporothrix schenckii dans la sporotrichose lymphocutanée, Coccidioïdes immitis dans les atteintes pulmonaires diffuses.
L'activité in vitro d'Abelcet sur les souches fongiques pathogènes est comparable à celle de l'amphotéricine B. Toutefois, l'activité in vitro d'Abelcet n'est pas prédictive de son efficacité sur la cellule d'hôte infectée.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques obtenus à la dose préconisée de 5 mg/kg administrée par voie intra-veineuse pendant 1 à 2 heures sont les suivants:
· Cmax: 2,0 ± 0,8 mg/l (0,9-3,8 mg/l) (soit environ 30 à 50 % plus faibles que les Cmax obtenues avec l'amphotéricine B conventionnelle).
· T½: 173,4 ± 78 heures (68-303 heures) (comparable à celle de l'amphotéricine B conventionnelle).
· volume de distribution (Vd): 43 ± 5 l/kg (37-50 l/kg).
· clairance totale: 3,5 ± 2,1 ml/min/kg (1,9-8,2 ml/min/kg).
Pour les doses de 0,10 à 5 mg/kg, la cinétique paraît linéaire.
En administration répétée, jusqu'à 42 jours, il n'a pas été observé d'accumulation notable.
L'amphotéricine B contenue dans Abelcet est rapidement distribuée dans tous les tissus. Le rapport entre les concentrations tissulaires et les concentrations sanguines augmente de façon disproportionnée avec l'augmentation des doses, traduisant une fixation préférentielle du produit dans les tissus (avec Abelcet le volume de distribution est 4 à 10 fois plus important que celui obtenu avec l'amphotéricine B conventionnelle).
Les taux tissulaires après administration d'amphotéricine B conventionnelle sont plus faibles que ceux observés avec Abelcet. Par contre, chez le chien, on obtient, avec des doses équivalentes d'Abelcet, des concentrations dans le rein 20 fois inférieures à celles obtenues avec l'amphotéricine B conventionnelle.
Les détails de la distribution tissulaire et du métabolite d'Abelcet ainsi que le mécanisme responsable de la diminution de la toxicité ne sont pas bien connus chez l'homme. Les données ci-après ont été mesurées sur prélèvements nécropsiques chez un patient ayant subi une transplantation cardiaque puis ayant été traité pendant trois jours consécutifs par Abelcet à la dose de 5,3 mg/kg/j avant de décéder: les concentrations tissulaires d'Abelcet exprimée en amphotéricine B (mg/kg) ont été les suivantes: rate 290,0 - poumon 222,0 -foie 196,0 - rein 6,9 - ganglion lymphatique 7,6 - cur 5,0 - cerveau 1,6.
L'excrétion urinaire est une voie mineure d'élimination.
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
L-alpha-dimyristoylphosphatidylcholine (DMPC), L-alpha-dimyristoylphosphatidylglycérol (DMPG) (sous forme de sels de sodium et d'ammonium), chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.
La suspension d'Abelcet doit être diluée dans du soluté glucosé à 5 % pur, il ne doit pas être ajouté d'autres médicaments ou de solutés électrolytiques.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur) et à l'abri de la lumière.
Ne pas congeler.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10 flacons (verre) de 10 ml ou 20 ml fermés par un bouchon caoutchouc et une bague de sertissage aluminium.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Abelcet est une suspension stérile apyrogène prête à être diluée pour l'administration intraveineuse uniquement.
Ramener la suspension à la température de la pièce. Agiter le flacon légèrement jusqu'à disparition de tout dépôt jaune dans le fond du flacon. Prélever la quantité désirée d'Abelcet à partir du nombre nécessaire de flacons en utilisant une ou plusieurs seringues stériles de 20 ml équipées d'une aiguille de calibre 18 G. Enlever l'aiguille de chaque seringue remplie avec Abelcet et la remplacer par une aiguille avec filtre de 5 microns (Sherwood Medical Inc. ou Burron Medical Inc.) fournie avec chaque flacon. Chaque aiguille avec filtre ne doit être utilisée que pour filtrer le contenu d'une seringue et une nouvelle aiguille avec filtre doit être utilisée pour chaque autre seringue. Introduire l'aiguille avec filtre dans la poche ou le flacon de soluté glucosé à 5% et vider le contenu des seringues soit par pression manuelle soit avec une pompe.
Le volume final de perfusion doit être d'environ 500 ml aussi, un volume de soluté glucosé à 5% équivalent à la quantité de suspension d'Abelcet à ajouter, doit être préalablement retiré de la poche et éliminé avant l'injection d'Abelcet.
Chez les enfants et les patients présentant une pathologie cardio-vasculaire, le médicament peut être dilué dans un volume moindre de soluté glucosé (de 250 ml environ).
NE PAS UTILISER AVEC DES SOLUTIONS SALINES ET NE PAS MELANGER AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS OU ELECTROLYTES.
La compatibilité d'Abelcet avec ces différents produits n'a pas été établie. Rincer toute ligne de perfusion en place avec du soluté glucosé à 5% préalablement à l'injection d'Abelcet, ou utiliser une autre ligne de perfusion.
La suspension prête à l'emploi est stable pendant plus de 24 heures à une température de (+2°C à + 8°C) et 6 heures additionnelles à température ambiante.
Ne pas stocker en vue d'un usage ultérieur.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
5 rue Charles de Gaulle
94140 ALFORTVILLE
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 562 847-6: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10.
· 560 544-6: 20 ml en flacon (verre). Boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.