RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 28/01/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dexkétoprofène ............................................................................................................................. 50,00 mg

Sous forme de dexkétoprofène trométamol ...................................................................................... 73,80 mg

Pour une ampoule de 2 ml.

1 ml de solution contient 25 mg de dexkétoprofène (sous forme de dexkétoprofène trométamol) et 100 mg d’éthanol (96 pour cent), 4,0 mg de chlorure de sodium utilisé comme excipients.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable ou solution à diluer pour perfusion

Solution limpide et incolore.

pH (6,5 – 8,5)

Osmolarité (270 – 328 mOsmol/L)

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des douleurs d’intensité modérée à sévère, lorsque la voie orale n’est pas adaptée, telles que douleurs post-opératoires, colique néphrétique et lombalgies.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes

La posologie recommandée est de 50 mg toutes les 8 à 12 heures. Si nécessaire, l'administration peut être répétée au bout de 6 heures. La dose journalière totale ne doit pas dépasser 150 mg.

KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion est destinée au traitement à court terme, ce dernier étant limité à la phase symptomatique (pas plus de deux jours). Dès que possible, les patients devront passer à un traitement analgésique par voie orale.

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.4).

En cas de douleur post-opératoire modérée à sévère, KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion peut être utilisé en combinaison avec des analgésiques opiacés, si ceux-ci sont indiqués, aux mêmes doses que celles recommandées pour les adultes (voir rubrique 5.1).

Sujets âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est généralement nécessaire chez les patients âgés. Cependant, compte tenu de la diminution physiologique de la fonction rénale chez les patients âgés, une posologie plus faible est recommandée en cas d'insuffisance légère de la fonction rénale : dose journalière totale de 50 mg (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (Score de Child-Pugh de 5-9), la posologie doit être réduite à 50 mg par jour et la fonction hépatique doit être strictement contrôlée (voir rubrique 4.4).

KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (Score de Child-Pugh de 10-15) (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une insuffisance légère de la fonction rénale (clairance à la créatinine : 50-80 ml/min), la posologie doit être réduite à 50 mg par jour (voir rubrique 4.4). KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance à la créatinine : < 50 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Enfants et adolescents

KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion n'a pas été étudié chez l'enfant et l'adolescent.

En conséquence, en raison de l'absence de données de sécurité et d'efficacité, le produit ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.

Mode d'administration

KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion peut être administré soit par voie intramusculaire soit par voie intraveineuse.

· Voie intramusculaire : le contenu d'une ampoule (2 ml) de KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion doit être administré par injection lente et profonde au niveau du muscle.

· Voie intraveineuse :

o perfusion intraveineuse : la solution diluée, préparée comme décrit à la rubrique 6.6, doit être administrée par perfusion intraveineuse lente, durant 10 à 30 minutes. La solution doit toujours être protégée de la lumière du jour.

o bolus intraveineux : si nécessaire, le contenu d'une ampoule (2 ml) de KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion peut être administré par bolus intraveineux lent en plus de 15 secondes.

Instructions de manipulation du produit

Lorsque KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion est administré par voie intramusculaire ou en bolus intraveineux, la solution doit être injectée immédiatement après son déconditionnement de l'ampoule colorée (voir aussi rubriques 6.2 et 6.6).

Pour l'administration par perfusion intraveineuse, la solution doit être diluée de façon aseptique et protégée de la lumière du jour (voir aussi rubriques 6.3 et 6.6).

4.3. Contre-indications

KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion ne doit pas être administré dans les cas suivants :

· hypersensibilité au dexkétoprofène, aux autres AINS ou à l'un des excipients de ce médicament,

· patients chez qui des substances à action similaire (par exemple: acide acétylsalicylique ou autres AINS) ont provoqué crise d'asthme, bronchospasme, rhinite aiguë, polypes nasaux, urticaire ou œdème de Quincke,

· patients ayant un ulcère peptique évolutif, des antécédents d'ulcère peptique ou d'hémorragie récurrente (deux épisodes distincts ou plus d'hémorragie ou d'ulcération objectivés) ou une dyspepsie chronique,

· patients avec hémorragie gastro-intestinale ou de toute autre nature,

· patients avec des antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'un précédent traitement par AINS,

· maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique,

· antécédent d'asthme bronchique,

· insuffisance cardiaque sévère,

· insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine : < 50 ml/min),

· insuffisance hépatique grave (Score de Child-Pugh : 10-15),

· patients avec diathèses hémorragiques et troubles de la coagulation,

· à partir du 3ème trimestre de la grossesse ou en cas d’allaitement (voir rubrique 4.6).

KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion est contre-indiqué pour les administrations par voie centrale (intrathécale ou épidurale) compte tenu de la présence d'éthanol.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La sécurité d’emploi n’a pas été démontrée chez l’enfant et l’adolescent.

Administrer ce produit avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’allergies ou terrain allergique.

L’utilisation concomitante de KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion avec d’autres AINS y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (cox-2), doit être évitée.

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée par l’utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et risque gastro-intestinal et cardio-vasculaire ci-dessous).

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfois fatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment du traitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte ou d'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves.

En cas d'apparition d'hémorragie ou d'ulcération survenant chez un patient recevant KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion, le traitement doit être arrêté.

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinale augmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédents d'ulcère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou de perforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujet âgé.

Sujets âgés : les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables aux AINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforations pouvant être fatales (voir rubrique 4.2).

Chez ces patients, le traitement doit être débuté à la posologie la plus faible possible.

Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroite surveillance chez les malades présentant des antécédents de maladies gastro-intestinales (rectocolite hémorragique, maladie de Crohn), en raison d'un risque d'aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).

Comme pour tous les AINS, les antécédents d'œsophagite, de gastrite et/ou d'ulcère gastroduodénal doivent être recherchés afin de s'assurer de leur totale guérison avant d'initier un traitement par le dexkétoprofène trométamol. Chez les malades ayant des symptômes gastro-intestinaux ou des antécédents de maladie gastro-intestinale, il convient de surveiller l'apparition de troubles digestifs, et notamment d'hémorragies gastro-intestinales.

Un traitement protecteur de la muqueuse (par exemple misoprostol ou inhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, comme pour les patients nécessitant un traitement par de faibles doses d'aspirine ou traités par d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).

Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'il s'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début de traitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant des traitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération ou d'hémorragie, comme les corticoïdes administrés par voie orale, les anticoagulants oraux tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les antiagrégants plaquettaires comme l'aspirine (voir rubrique 4.5).

Tous les AINS non sélectifs peuvent inhiber l'agrégation plaquettaire et prolonger le temps de saignement par inhibition de la synthèse des prostaglandines. Par conséquent, les patients qui ont reçu d'autres traitements intervenant dans l'hémostase tel que warfarine, autres coumarines ou héparines, doivent être attentivement surveillés si du dexkétoprofène trométamol leur est administré (voir rubrique 4.5).

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez les patients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d'œdème ayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée), peut être associée à une légère augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les données sont actuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation du risque pour le dexkétoprofène trométamol.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artérielle périphérique, et/ou ayant un antécédent d'accident vasculaire cérébral (y compris l'accident ischémique transitoire) ne devront être traités par le dexkétoprofène trométamol qu'après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.

Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d'un traitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risques pour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, une hyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique).

Des réactions cutanées graves, dont certaines d'évolution fatale, incluant des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des syndromes de Lyell ont été très rarement rapportées lors de traitements par AINS (voir rubrique 4.8). L'incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début de traitement, le délai d'apparition se situant, dans la majorité des cas, pendant le premier mois de traitement.

KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion devra être arrêté dès l'apparition d'un rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

Comme pour tous les AINS, KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion peut augmenter les taux plasmatiques d'urée et de créatinine. Comme avec les autres inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, il peut y avoir des effets indésirables au niveau rénal tels que glomérulonéphrite, néphrite interstitielle, nécrose papillaire rénale, syndrome néphrotique et insuffisance rénale aiguë.

Comme les autres AINS, ce produit peut entraîner des augmentations faibles et transitoires de certains paramètres hépatiques et également des augmentations significatives des SGOT et SGPT. En cas d'augmentation significative de ces paramètres, le traitement doit être interrompu.

Des précautions sont à prendre chez les patients ayant une anomalie des fonctions rénale, hépatique ou des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque. Chez ces patients, l'utilisation d'AINS peut provoquer une détérioration de la fonction rénale et une rétention liquidienne. Des précautions sont également à prendre chez les patients traités avec des diurétiques ou ceux qui peuvent développer une hypovolémie compte tenu du risque plus important de néphrotoxicité. Des précautions particulières sont à prendre chez les patients ayant des antécédents de pathologie cardiaque, notamment ceux ayant présenté des épisodes d'insuffisance cardiaque, compte tenu du risque majoré de déclenchement d'une insuffisance cardiaque.

Les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter une altération des fonctions rénale, cardiovasculaire ou hépatique (voir rubrique 4.2).

KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion doit être administré avec précaution chez les patients atteints de troubles hématopoïétiques, lupus érythémateux disséminé ou autre connectivite.

Comme les autres AINS, le dexkétoprofène peut masquer les symptômes de maladies infectieuses. Dans des cas isolés, une aggravation des infections du tissu mou a été décrite en fonction de la durée d’utilisation d’AINS. Par conséquent, il est conseillé au patient de consulter immédiatement un médecin si les signes d’une infection bactérienne apparaissent ou si l’infection s’aggrave au cours du traitement.

Comme les autres AINS, l'utilisation du dexkétoprofène trométamol peut altérer la fertilité et n'est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir. Chez les femmes qui présentent des difficultés pour concevoir ou chez lesquelles des investigations sur la fonction de reproduction sont en cours, l'arrêt du traitement par dexkétoprofène trométamol doit être envisagé. Le dexkétoprofène ne doit pas être utilisé au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse sauf en cas d’absolue nécessité.

Chaque ampoule de KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion contient 200 mg d’éthanol, équivalant à 5 ml de bierre ou 2,08 ml de vin par dose.

L’utilisation de ce médicament est dangereuse chez les sujets alcooliques et doit être prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, principalement sous forme de sodium libre.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les interactions suivantes s’appliquent aux médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) en général.

Associations déconseillées

+ Autres AINS, y compris les salicylés à forte dose (≥ 3 g/jour)

L’administration de plusieurs AINS à la fois peut accroître le risque d’ulcères et d’hémorragies gastro-intestinales par effet synergique.

+ Anticoagulants

Les AINS peuvent augmenter l’effet des anticoagulants telle que la warfarine (voir rubrique 4.4) en raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques du dexkétoprofène, de l’inhibition de la fonction plaquettaire et de l’agression de la muqueuse gastroduodénale. Si l’association ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite et un contrôle des constantes biologiques doivent être mis en place.

+ Héparines

Risque accru d’hémorragie (en raison de l’inhibition de la fonction plaquettaire et de l’agression de la muqueuse gastroduodénale). Si l’association ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite et un contrôle des constantes biologiques doivent être mis en place.

+ Glucocorticoïdes

Risque accru d’ulcération ou de saignements gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4).

+ Lithium (décrit avec plusieurs AINS)

Les AINS augmentent la lithiémie qui peut atteindre des valeurs toxiques (diminution de l’excrétion rénale du lithium). Ce paramètre doit donc être surveillé lors de l’instauration, au cours et à l’arrêt du traitement par le dexkétoprofène.

+ Méthotrexate utilisé à forte dose (≥ 15 mg / semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate par diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires en général.

+ Hydantoïnes et sulfonamides

Les effets toxiques de ces substances peuvent être augmentés.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), aminosides et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

Le dexkétoprofène peut diminuer les effets des diurétiques et des autres antihypertenseurs. Chez les patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou patients âgés avec altération de la fonction rénale) l’administration concomitante d’un inhibiteur de la cyclo-oxygenase et d’IEC, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aminosides peut altérer davantage la fonction rénale, cette altération étant habituellement réversible. En cas de co-prescription de dexkétoprofène et d’un diurétique, il est nécessaire d’assurer une hydratation correcte du patient et de surveiller la fonction rénale en début de traitement (voir rubrique 4.4).

+ Méthotrexate à faible dose (< 15 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate par diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires en général. Contrôle hebdomadaire de la numération de la formule sanguine durant les premières semaines de l’association. Surveillance accrue en cas d’altération (même légère) de la fonction rénale, notamment chez les sujets âgés.

+ Pentoxifylline

Augmentation du risque hémorragique. Renforcer la surveillance clinique et contrôler plus fréquemment le temps de saignement.

+ Zidovudine

Risque de toxicité accrue sur la lignée rouge par action sur les réticulocytes avec anémie sévère survenant une semaine après l’introduction de l‘AINS. Contrôle de la numération de la formule sanguine et du taux de réticulocytes une à deux semaines après le début du traitement par l’AINS.

+ Sulfamides hypoglycémiants

Les AINS peuvent augmenter l’effet hypoglycémiant des sulfamides par déplacement des sites de liaison des protéines plasmatiques.

Associations à prendre en compte

+ Bêta-bloquants

Le traitement par un AINS peut diminuer l’effet antihypertenseur de ces médicaments par inhibition de la synthèse des prostaglandines.

+ Ciclosporine et tacrolimus

Les AINS peuvent accroitre leur néphrotoxicité par le biais d’effets dépendant des prostaglandines rénales. En cas d’association, la fonction rénale doit être surveillée.

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

+ Antiagrégants plaquettaires et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Risque accru de saignements gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4)

+ Probénicide

Les concentrations plasmatiques de dexkétoprofène peuvent être augmentées. Cette interaction peut être due à un mécanisme inhibiteur au niveau du site de sécrétion tubulaire rénale et à une glucuroconjugaison. La dose de dexkétoprofène doit être réajustée.

+ Glucosides cardiotoniques

Les AINS peuvent accroître le taux plasmatique de ces produits.

+ Mifépristone

Les AINS ne devraient pas être administrés durant les 8 à 12 jours qui suivent la prise de mifépristone car il existe un risque théorique que les inhibiteurs de la prostaglandine-synthétase affectent l’efficacité du mifépristone.

+ Quinolones

Les données chez l’animal indiquent que de fortes doses de quinolones en association avec des AINS peuvent augmenter le risque d’apparition de convulsions.

4.6. Grossesse et allaitement

KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion est contre-indiqué au cours du 3^ème trimestre de la grossesse et de l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Grossesse

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter le déroulement de la grossesse et/ ou le développement de l’embryon et du foetus. Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de fausses couches, de malformations cardiaques et de gastroschisis après traitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse.

Le risque absolu de malformation cardiaque était augmenté de moins de 1 % à approximativement 1,5 %. Le risque paraît augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré que l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines provoquait une perte pré- et post-implantatoire accrue et une augmentation de la létalité embryo-fœtale. De plus, une incidence supérieure de certaines malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la phase d’organogenèse de la gestation. Toutefois, les études sur l’animal avec du dexkétoprofène trometamol n’ont pas montré de toxicité de la reproduction (voir rubrique 5.3).

Sauf absolue nécessité, le dexkétoprofène trometamol ne doit pas être administré pendant le premier et le second trimestre de la grossesse.

Si le dexkétoprofène trometamol est administré chez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de six mois, la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la plus courte possible.

Pendant le troisième trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines exposent le fœtus à :

· une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire).

· un dysfonctionnement rénal pouvant évoluer vers une insuffisance rénale associée à un oligohydramnios.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

· un allongement du temps de saignement du fait d’une action anti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faibles doses de médicament ;

· une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de terme ou un accouchement prolongé.

Allaitement

Le passage du dexkétoprofène trométamol dans le lait maternel n’est actuellement pas connu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion peut avoir des effets mineurs ou modérés sur la capacité à conduire et à utiliser des machines, de par les risques d’étourdissement ou de somnolence qu’il comporte.

4.8. Effets indésirables

Les évènements indésirables rapportés comme probablement liés à la prise de dexkétoprofène trométamol rapportés au cours d’essais cliniques et après la commercialisation de KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion sont résumés ci-dessous, classés par type d’organes et par ordre de fréquence :

Troubles gastro-intestinaux

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé (voir rubrique 4.4). Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale, melaena, hématémèse, exacerbation d'une recto-colite hémorragique ou d'une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4) ont été rapportées à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.

Œdèmes, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés en association au traitement par AINS.

Les effets indésirables suivants peuvent survenir car ils ont été observés avec d'autres AINS : méningite aseptique qui apparaît principalement chez les patients atteints d'un lupus érythémateux disséminé ou autre connectivite et des réactions hématologiques (purpura, anémie aplasique et hémolytique, rarement agranulocytose et hypoplasie médullaire).

Très rarement peuvent survenir des réactions bulleuses comprenant le syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Les études cliniques et les données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d'évènement artériel thrombotique (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage

La symptomatologie suivant un surdosage n’est pas connue. Des médicaments similaires ont provoquer des troubles gastro-intestinaux (vomissements, anorexie, douleur abdominale) et neurologiques (somnolence, vertiges, désorientation, maux de tête).

En cas de surdosage accidentel ou délibéré, instaurer immédiatement un traitement symptomatique en fonction de l’état clinique du patient. Du charbon activé doit être administré si plus de 5 mg/kg ont été ingérés par un adulte ou un enfant dans l’heure.

Le dexkétoprofène trométamol peut être dialysé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Dérivés de l’acide propionique, Code ATC : M01AE17

Le dexkétoprofène trométamol est le sel de trométhamine de l’acide S-(+)-2(3-benzoylphényl) propionique, molécule analgésique, anti-inflammatoire et antipyrétique, qui appartient à la famille des AINS (M01AE).

Le mécanisme d’action des anti-inflammatoires non stéroïdiens est lié à la réduction de la synthèse des prostaglandines par inhibition de la voie de la cyclo-oxygénase. Plus précisément, les AINS inhibent la transformation de l’acide arachidonique en endoperoxydes cycliques PGG2 et PGH2, desquels dérivent les prostaglandines PGE1, PGE2, PGF2a et PGD2, ainsi que la prostacycline (PGI2) et les thromboxanes (TxA2 et TxB2).

De plus, l’inhibition de la synthèse des prostaglandines pourrait affecter d’autres médiateurs de l’inflammation comme les kinines, provoquant un effet indirect qui s’ajouterait à l’effet direct.

Des études expérimentales menées chez l’animal et chez l’homme ont démontré que le dexkétoprofène inhibe la COX-1 et la COX-2.

Les études cliniques effectuées sur plusieurs modèles de douleur ont démontré l’activité analgésique effective du dexkétoprofène trométamol.

L'efficacité analgésique du dexkétoprofène trométamol intramusculaire et intraveineux sur les douleurs d'intensité modérée à sévère a été étudiée sur plusieurs modèles de douleur chirurgicale sévère (chirurgie orthopédique et gynécologique/abdominale), ainsi que sur les douleurs de l'appareil locomoteur (lombalgie aiguë) et les coliques néphrétiques.

Dans les études cliniques effectuées, la survenue de l'effet analgésique était rapide et le maximum de l'effet analgésique apparaissait dans les 45 minutes. La durée de l'effet analgésique après administration de 50 mg de dexkétoprofène est habituellement de 8 heures.

Les études cliniques sur les douleurs postopératoires ont démontré que KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion utilisé avec des opiacés réduisait significativement la consommation d'opiacés.

Dans les études sur les douleurs postopératoires où les patients ont reçu de la morphine par un dispositif permettant au patient de contrôler sa douleur, les patients traités avec du dexkétoprofène ont demandé significativement moins de morphine (entre 30 à 45% en moins) que les patients du groupe placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration intramusculaire de dexkétoprofène trométamol chez l'être humain, la C_max est atteinte en 20 minutes (entre 10 et 45 min). Après administration intramusculaire et intraveineuse de 25 mg à 50 mg en dose unique, l'aire sous la courbe (ASC) est proportionnelle à la dose.

Dans des études pharmacocinétiques à doses réitérées, la C_max et l'ASC obtenues après la dernière administration ne sont pas différentes de celles obtenues après dose unique, indiquant l'absence d'accumulation du produit.

Comme pour d'autres médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques (99 %), le volume de distribution moyen est de 0,25 l/kg. La demi-vie de distribution était approximativement 0,35 heures et la demi-vie d'élimination se trouvait entre 1 et 2,7 heures. L'élimination est essentiellement rénale sous forme glucuroconjuguée.

Après administration du dexkétoprofène trométamol, seul l'énantiomère S-(+) est retrouvé dans les urines, indiquant l'absence de conversion en énantiomère R-(-) chez l'être humain.

Chez les sujets âgés sains (65 ans et plus), l'exposition était significativement plus élevée que chez les volontaires sains jeunes après dose orale unique et doses orales répétées (jusqu'à 55 %). Cependant il n'existe pas de différence statistiquement significative des C_max et du temps pour atteindre ces C_max. La demi-vie d'élimination moyenne était prolongée après dose unique et doses répétées (jusqu'à 48 %), et la clairance totale apparente était réduite.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques basées sur des études classiques de pharmacologie, pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées, génotoxicité, toxicité de la reproduction et immunopharmacologie ne mettent pas en évidence de risques spécifiques pour l'être humain en plus de ceux déjà mentionnés dans les autres paragraphes du Résumé des Caractéristiques du Produit.

Les études de toxicité chronique mises en œuvre chez la souris et le singe ont fixé la dose limite de non apparition d'effet indésirable (NOAEL) à 3 mg/kg/jour.

Les principaux effets indésirables observés chez l'animal à fortes doses ont été une érosion gastro-intestinale et un ulcère dose-dépendants.

Conformément à ce qui a été reconnu pour toute la classe pharmacologique des AINS, le dexkétoprofène trométamol peut provoquer des modifications de la survie embryo-fœtale chez les modèles d'animaux, à la fois indirectement par toxicité gastro-intestinale chez les femmes enceintes, et directement sur le développement du fœtus.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol (à 96 pour cent), chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion ne doit pas être mélangé dans un petit volume (de type seringue) avec des solutions de dopamine, promethazine, pentazocine, pethidine ou hydroxyzine, il en résulterait une précipitation de la solution.

Les solutions diluées obtenues comme décrit dans la rubrique 6.6, ne doivent pas être mélangées avec de la promethazine ou de la pentazocine.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments exceptés ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

Après dilution, en accord avec les informations données dans la rubrique 6.6, la solution diluée, à condition qu'elle soit convenablement protégée de la lumière naturelle, est chimiquement stable pendant 24 heures lorsqu'elle est conservée à 25° C.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Dans le cas où il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation préalable à l'utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devront pas, normalement, dépasser 24 heures à 2 -8° C, à moins que la dilution ne soit réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver les ampoules dans l'emballage extérieur, à l’abri de la lumière

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 ml en ampoule en verre brun de type I.

Boîte de 1, 5, 6, 10, 20, 50 ou 100 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion peut être mélangé dans des petits volumes (de type seringue) avec des solutions injectables d'héparine, de lidocaïne, de morphine et de théophylline.

Pour l'administration par perfusion intraveineuse, le contenu de l'ampoule (2 ml) de KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion doit être dilué dans un volume de 30 à 100 ml de solution saline normale, de solution de glucose ou de solution de Ringer lactate. La solution doit être diluée de façon aseptique et protégée de la lumière du jour (voir aussi rubrique 6.3).

La solution diluée est une solution claire.

KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion, lorsqu’il est dilué dans un volume de 100 ml de solution saline normale ou de solution de glucose a montré leur compatibilité avec les solutions injectables suivantes: dopamine, héparine, hydroxyzine, lidocaïne, morphine, péthidine et théophylline.

Aucune absorption du principe actif n'a été trouvée lorsque les solutions diluées de KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion ont été conservées dans des sacs plastiques ou dans des dispositifs d'administration en Ethyl Vinyl Acetate (EVA), Propionate de Cellulose (CP), PolyEthylène de Basse Densité (LDPE) et Chlorure de PolyVinyl (PVC).

KETESSE 50 mg/2 ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion est à utiliser en dose unique et la solution non utilisée doit être jetée. Avant l’administration, la solution doit être contrôlée visuellement afin de s’assurer qu’elle est claire et incolore : il ne doit pas y avoir de particules. Seule une solution claire et incolore doit être utilisée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MENARINI INTERNATIONAL Operations Luxembourg SA

1, avenue de la Gare

1611 LUXEMBOURG

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 361 886-4 ou 34009 361 886 4 8 : 6 ampoule(s) en verre brun de 2 ml.

· 564 335-2 ou 34009 564 335 2 0 : 100 ampoule(s) en verre brun de 2 ml

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste II.