RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 30/11/2012
ULTIVA 2 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 flacon contient 2 mg de rémifentanil base (sous forme de chlorhydrate de rémifentanil).
Après reconstitution selon les recommandations (voir rubrique 6.6), la solution contient 1 mg/ml de rémifentanil.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre pour solution injectable ou pour perfusion.
Poudre lyophilisée, blanc à blanc cassé, stérile, sans endotoxine, sans conservateur.
4.1. Indications thérapeutiques
Le rémifentanil est indiqué pour lanalgésie des patients âgés de 18 ans et plus ventilés en Unité de Soins Intensifs.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et lassistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à lemploi des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. Cette formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée.
Les perfusions continues de rémifentanil doivent être administrées grâce à un système de perfusion à débit contrôlé et par lintermédiaire dune tubulure à débit rapide (tubulure de calibre fin) ou dune tubulure réservée au rémifentanil. Ces tubulures doivent être raccordées directement ou à proximité du cathéter veineux et amorcées pour minimiser lespace mort potentiel (voir rubrique 6.6).
Le rémifentanil peut également être administré par Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration (AIVOC, encore appelé en anglais « TCI » : « Target Controlled Infusion ») à laide dun équipement agréé incluant le modèle pharmacocinétique de Minto avec prise en compte des variables « âge » et « masse maigre corporelle » (LBM) (Anesthesiology 1997 ; 86 : 10-23).
Des précautions doivent être prises pour éviter que ces tubulures ne soient obstruées ou débranchées et pour éliminer correctement la fraction résiduelle de rémifentanil présente dans la tubulure (voir rubrique 4.4).
Le rémifentanil est exclusivement réservé à lusage intraveineux et ne doit pas être injecté par voie péridurale ou intrathécale (voir rubrique 4.3).
Dilution
La solution dULTIVA peut être diluée après reconstitution. Pour les instructions de dilution avant administration, voir rubrique 6.6.
Pour des perfusions effectuées manuellement, le rémifentanil peut être dilué à des concentrations allant de 20 à 250 microgrammes/ml (50 microgrammes/ml est la dilution recommandée chez les adultes et 20 à 25 microgrammes/ml chez les enfants âgés de 1 an ou plus).
Pour des anesthésies en mode « AIVOC », la dilution recommandée de rémifentanil est de 20 à 50 microgrammes/ml.
4.2.1 Anesthésie générale
La posologie de rémifentanil doit être individualisée en fonction de la réponse du patient.
4.2.1.1. Adultes
Administration en mode manuel
Le tableau 1 résume les débits dinjection et de perfusion initiaux et les intervalles posologiques recommandés.
Tableau 1. Posologies de rémifentanil recommandées chez ladulte
INDICATION |
INJECTION IV (bolus) |
PERFUSION CONTINUE |
|
Débit initial |
Intervalle posologique |
||
Induction de l'anesthésie |
1 (injecté en plus de 30 secondes) |
0,5 à 1 |
-- |
Entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés |
|
|
|
· Protoxyde d'azote (66 %) |
0,5 à 1 |
0,40 |
0,10 à 2 |
· Isoflurane (dose initiale : 0,5 CAM) |
0,5 à 1 |
0,25 |
0,05 à 2 |
· Propofol (dose initiale : 100 microgrammes/kg/min) |
0,5 à 1 |
0,25 |
0,05 à 2 |
Ladministration de rémifentanil par injection en bolus intraveineux lent doit être effectuée en plus de 30 secondes.
Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose dhypnotique requise pour entretenir lanesthésie. Par conséquent, lisoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses préconisées dans le tableau pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels quune hypotension et une bradycardie (voir Médicaments associés).
Il ny a pas de données permettant des recommandations posologiques pour lutilisation simultanée de rémifentanil avec dautres hypnotiques que ceux listés dans le tableau 1.
· Induction de lanesthésie
Le rémifentanil doit être administré avec un hypnotique tel que le propofol, le thiopental ou lisoflurane aux doses habituelles pour linduction de lanesthésie.
Le rémifentanil peut être administré à un débit de perfusion de 0,5 à 1 microgramme/kg/min, avec ou sans injection intraveineuse préalable dun bolus lent de 1 microgramme/kg administré en plus de 30 secondes.
Si lintubation trachéale doit être réalisée plus de 8 à 10 minutes après le début de la perfusion de rémifentanil, linjection dun bolus nest pas nécessaire.
· Entretien de lanesthésie chez les patients ventilés
Après intubation trachéale, le débit de perfusion de rémifentanil doit être réduit, selon la technique anesthésique, comme indiqué dans le tableau 1. Comme le rémifentanil a un délai daction court et une durée daction brève, le débit administré pendant lanesthésie peut être augmenté par paliers de 25 % à 100 %, ou réduit par paliers de 25 % à 50 %, toutes les 2 à 5 minutes, jusquà lobtention du niveau désiré dactivité morphinique. En cas danesthésie insuffisante, des bolus lents peuvent être injectés en complément toutes les 2 à 5 minutes.
· Anesthésie chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée (par exemple : anesthésie avec un masque laryngé) :
Chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée, une dépression respiratoire risque de survenir. Une attention particulière est nécessaire pour adapter les doses aux besoins du patient et une assistance ventilatoire peut être requise.
Le débit initial de perfusion recommandé pour une analgésie supplémentaire chez les patients anesthésiés en respiration spontanée est de 0,04 microgramme/kg/min avec titration jusquà obtention de leffet souhaité. Des débits de perfusion compris entre 0,025 et 0,1 microgramme/kg/min ont été étudiés.
Les injections en bolus ne sont pas recommandées chez les patients anesthésiés en respiration spontanée.
ULTIVA ne doit pas être utilisé comme analgésique dans les interventions où les patients restent conscients ou ne reçoivent pas dassistance respiratoire pendant lintervention.
· Médicaments associés
Le rémifentanil réduit les quantités ou les doses danesthésiques inhalés, dhypnotiques et de benzodiazépines requises pour lanesthésie (voir rubrique 4.5).
En cours danesthésie, ladministration concomitante de rémifentanil a permis de réduire les doses disoflurane, de thiopental, de propofol ou de témazépam dans des proportions allant jusquà 75 %.
· Recommandations pour larrêt ou la poursuite du traitement durant la période post-opératoire immédiate
La durée daction du rémifentanil étant très courte, lactivité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après larrêt de ladministration. Lors dinterventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant larrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée daction atteignent leur effet maximum. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type dintervention chirurgicale et du niveau de surveillance post-opératoire.
Dans le cas où le traitement par les analgésiques de longue durée daction na pas été instauré avant la fin de lintervention chirurgicale, ladministration de rémifentanil doit être poursuivie pour maintenir lanalgésie durant la période post-opératoire immédiate, jusquà ce que les analgésiques de longue durée daction atteignent leur effet maximum.
Des recommandations pour lutilisation chez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs sont données dans la rubrique 4.2.3.
Chez les patients en ventilation spontanée, le débit de perfusion de rémifentanil doit être initialement réduit à un débit de 0,1 microgramme/kg/min. Le débit de perfusion peut être ensuite augmenté ou diminué par paliers maximum de 0,025 microgramme/kg/min toutes les cinq minutes en fonction du niveau danalgésie et de la fréquence respiratoire du patient. Le rémifentanil doit toujours être administré dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et lassistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, sous la surveillance étroite de personnes spécialement formées au diagnostic et à la prise en charge des effets respiratoires des morphiniques puissants.
Lutilisation de bolus intraveineux de rémifentanil pour traiter la douleur pendant la période post-opératoire nest pas recommandée chez les patients en ventilation spontanée.
Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration) :
· Induction et entretien de lanesthésie chez les patients ventilés :
En cas dadministration en mode « AIVOC », ULTIVA doit être utilisé en association avec un agent hypnotique administré par voie inhalée ou intraveineuse, au cours de linduction et de lentretien de lanesthésie chez les patients adultes ventilés (voir tableau 1). En association avec ces agents, une analgésie appropriée pour linduction de lanesthésie et la chirurgie peut généralement être obtenue avec des concentrations plasmatiques cibles en rémifentanil allant de 3 à 8 nanogrammes/ml. La dose d'Ultiva doit être adaptée (titration) en fonction de la réponse individuelle du patient. Certains actes chirurgicaux particulièrement algiques peuvent nécessiter des concentrations sanguines cibles allant jusquà 15 nanogrammes/ml.
Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité dagent hypnotique requise pour maintenir lanesthésie. En conséquence, lisoflurane et le propofol doivent être administrés selon les recommandations préalablement énoncées afin déviter une augmentation des effets hémodynamiques tels quune hypotension et une bradycardie (voir rubrique 4.2.1.1 : Tableau et paragraphe concernant les médicaments associés).
Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanil obtenues sous perfusion en mode manuel, voir rubrique 6.6, tableau 11.
Les données étant insuffisantes, lutilisation d'ULTIVA en mode « AIVOC » nest pas recommandée pour lanesthésie des patients en ventilation spontanée.
· Recommandations pour larrêt ou la poursuite du traitement durant la période post-opératoire immédiate :
En mode « AIVOC » à la fin de lacte chirurgical, lorsque la perfusion d'ULTIVA est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations de rémifentanil calculées allant de 1 à 2 nanogrammes/ml. Comme dans le cas de la perfusion manuelle, lanalgésie post-opératoire doit être démarrée avant la fin de lintervention chirurgicale à laide danalgésiques de longue durée daction (voir Recommandations pour larrêt de la perfusion manuelle à la rubrique 4.2.1.1).
Les données étant insuffisantes, lutilisation d'ULTIVA en mode « AIVOC » nest pas recommandée pour le contrôle de lanalgésie post-opératoire.
4.2.1.2 Enfants (de 1 à 12 ans)
Ladministration concomitante dUltiva et dun agent anesthésique intraveineux pour linduction de lanesthésie na pas été étudiée en détail et nest par conséquent pas recommandée.
Ladministration dULTIVA en mode « AIVOC » na pas été étudiée chez les enfants. Aussi, ladministration dULTIVA en mode « AIVOC » nest pas recommandée chez ces patients. Les posologies ci-dessous sont recommandées pour lentretien de lanesthésie.
Tableau 2. Posologies de rémifentanil recommandées chez lenfant (âgé de 1 à 12 ans)
AGENTS ANESTHESIQUES ASSOCIES (*) |
INJECTION IV (bolus) |
PERFUSION CONTINUE |
|
Débit initial |
Intervalle posologique |
||
Halothane (dose initiale 0,3 CAM) |
1 |
0,25 |
0,05 à 1,3 |
Sévoflurane (dose initiale 0,3 CAM) |
1 |
0,25 |
0,05 à 0,9 |
Isoflurane (dose initiale 0,5 CAM) |
1 |
0,25 |
0,06 à 0,9 |
(*)Avec administration concomitante d'un mélange de protoxyde d'azote /oxygène dans un rapport de 2/1.
Ladministration de rémifentanil par injection en bolus intraveineux doit être effectuée en plus de 30 secondes. La chirurgie doit débuter plus de 5 minutes après le début de la perfusion de rémifentanil, si l'injection d'un bolus intraveineux n'a pas été faite simultanément à la mise en route de la perfusion. En cas dadministration de rémifentanil avec du protoxyde dazote (70%), les débits dentretien usuels en perfusion continue sont de 0,4 à 3 microgrammes/kg/min. Bien quil ny ait pas eu détudes spécifiques en pédiatrie, les données obtenues chez ladulte, suggèrent quun débit initial de 0,4 microgramme/kg/min serait recommandé. Les enfants doivent être monitorés et la titration des doses doit être adaptée pour obtenir une profondeur d'anesthésie correspondant au type d'intervention chirurgicale.
· Médicaments associés
Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose dhypnotique requise pour entretenir lanesthésie. Par conséquent, lisoflurane, l'halothane et le sévoflurane doivent être administrés aux doses préconisées dans le tableau pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels quune hypotension et une bradycardie. Il nexiste aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante de rémifentanil avec les autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voir rubrique 4.2.1.1 "Adultes - Médicaments associés").
· Recommandations pour la prise en charge du patient durant la période post-opératoire immédiate : mise en place dun relais analgésique avant larrêt du rémifentanil.
Compte tenu de la disparition très rapide de leffet analgésique du rémifentanil, lactivité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après larrêt de ladministration. Lors dinterventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant larrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée daction soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type dintervention et du niveau de surveillance post-opératoire. La dose et le moment de leur administration doivent être planifiés à lavance et de façon adaptée à chaque patient (voir rubrique 4.4).
4.2.1.3 Nouveau-nés et nourrissons âgés de moins de 1 an
Les données issues des essais cliniques sur lutilisation du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an sont limitées (voir rubrique 5.1). Le profil pharmacocinétique du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an est comparable à celui observé chez l'adulte après ajustement en fonction du poids corporel (voir rubrique 5.2). Néanmoins, les données cliniques disponibles étant insuffisantes, ladministration dULTIVA nest pas recommandée dans cette classe dâge.
Utilisation pour une anesthésie intraveineuse totale (TIVA) : Les données issues des essais cliniques sur lutilisation du rémifentanil dans le cadre dune anesthésie intraveineuse totale sont limitées chez les nourrissons (voir rubrique 5.1). Toutefois, les données cliniques disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations posologiques.
4.2.2 Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque
Administration par perfusion en mode manuel :
Tableau 3. Posologie de rémifentanil recommandées pendant lanesthésie générale pour chirurgie cardiaque
INDICATION |
INJECTION IV |
PERFUSION CONTINUE |
|
Débit initial |
Intervalle posologique |
||
Intubation |
Non recommandée |
1 |
- |
Entretien de l'anesthésie |
0,5 à 1 |
1 |
0,003 à 4 |
Propofol (dose initiale: 50 microgrammes/ kg/min) |
0,5 à 1 |
1 |
0,01 à 4,3 |
Poursuite de l'utilisation en analgésie post-opératoire avant extubation |
Non recommandée |
1 |
0 à 1 |
· Induction de lanesthésie
Après administration d'un hypnotique pour obtenir la perte de conscience, le rémifentanil doit être administré à un débit de perfusion initial de 1 microgramme/kg/min. L'utilisation de bolus intraveineux de rémifentanil durant l'induction chez les patients subissant une chirurgie cardiaque n'est pas recommandée. L'intubation endotrachéale doit intervenir plus de 5 minutes après le début de la perfusion.
· Entretien de lanesthésie
Après l'intubation trachéale, le débit de perfusion de rémifentanil doit être adapté aux besoins du patient.
Des injections en bolus lents de doses supplémentaires peuvent être faites si nécessaire.
Pour les patients ayant un risque cardiaque important (exemple : insuffisance ventriculaire sévère ou chirurgie valvulaire), une dose maximum de 0,5 microgramme/kg doit être administrée en bolus. Ces recommandations posologiques s'appliquent également pendant la circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (voir rubrique 5.2. "Propriétés pharmacocinétiques - Anesthésie en chirurgie cardiaque").
· Médicaments associés
Aux posologies recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative les quantités d'hypnotiques requises pour l'entretien de l'anesthésie.
En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses recommandées ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels quune hypotension et une bradycardie.
Il n'existe aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante de rémifentanil avec les autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voir rubrique 4.2.1.1 "Adultes - Médicaments associés").
· Recommandation pour la prise en charge du patient durant la période post-opératoire immédiate
o Maintien du rémifentanil en analgésie post-opératoire avant extubation :
Il est recommandé de maintenir le débit de perfusion de rémifentanil au débit utilisé à la fin de l'intervention durant le transfert en salle de réveil.
A l'arrivée en salle de réveil, le niveau danalgésie et de sédation du patient devra être étroitement monitoré et le débit de perfusion sera ajusté en fonction des besoins du patient (voir rubrique 4.2.3 pour plus dinformations sur la prise en charge des patients en Unité de Soins Intensifs).
o Mise en place dun relais analgésique avant larrêt du rémifentanil :
Compte tenu de la disparition très rapide de leffet du rémifentanil, lactivité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après larrêt de ladministration. Un relais par agents analgésiques et sédatifs devra être instauré avant larrêt de la perfusion du rémifentanil. Il est donc recommandé que le choix de ces agents, des doses et du moment de ladministration soit planifié avant le sevrage de la ventilation assistée du patient.
o Recommandations pour larrêt :
Compte tenu de la disparition très rapide de leffet du rémifentanil, une hypertension, des tremblements et des douleurs ont été rapportées chez des patients en chirurgie cardiaque, immédiatement après larrêt de la perfusion (voir rubrique 4.8). Pour réduire ce risque dapparition dévènements indésirables, un relais analgésique adéquat doit être mis en place (comme décrit plus haut), avant darrêter la perfusion de rémifentanil.
Jusquà cet arrêt, le débit de perfusion doit être réduit par palier dau moins 25 % en respectant des intervalles dau moins 10 minutes.
Pendant le sevrage de la ventilation artificielle, le débit de perfusion de rémifentanil ne doit pas être augmenté. La titration doit uniquement être diminuée et accompagnée si besoin, de l'administration d'autres analgésiques. Les variations de paramètres hémodynamiques du type hypertension et tachycardie doivent être traitées par des traitements appropriés.
Lors de ladministration dagents morphiniques en relais analgésique les patients doivent être étroitement monitorés. Le bénéfice dune prise en charge optimale de lanalgésie post-opératoire doit toujours être évaluée en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.
Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration)
· Induction et entretien de lanesthésie :
En cas dadministration en mode « AIVOC », ULTIVA doit être utilisé en association avec un agent hypnotique inhalé ou administré par voie intraveineuse au cours de linduction et de lentretien de lanesthésie chez les patients adultes ventilés (voir tableau 3). En association avec ces agents, une analgésie appropriée à la chirurgie cardiaque est généralement atteinte pour des concentrations sanguines cibles de rémifentanil plus élevées que celles utilisées pour les actes de chirurgie générale. Des concentrations sanguines allant jusquà 20 nanogrammes/ml ont été utilisées dans le cadre des études cliniques avec titrage en fonction de la réponse individuelle du patient. Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité dagent hypnotique requise pour maintenir lanesthésie. En conséquence, lisoflurane et le propofol doivent être administrés selon les recommandations préalablement énoncées afin déviter une augmentation des effets hémodynamiques tels quune hypotension et une bradycardie (voir rubrique 4.2.2 : tableau et paragraphe concernant les Médicaments associés).
Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanil obtenues sous perfusion en mode manuel, voir rubrique 6.6, tableau 11.
· Recommandations pour larrêt ou la poursuite du traitement pendant la période post-opératoire immédiate :
En mode « AIVOC » à la fin de lacte chirurgical, lorsque la perfusion d'ULTIVA est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations calculées de rémifentanil allant de 1 à 2 nanogrammes/ml. Comme dans le cas dune perfusion manuelle, lanalgésie post-opératoire doit être démarrée avant la fin de lintervention chirurgicale à laide danalgésiques de longue durée daction (voir Recommandations pour larrêt sous perfusion manuelle à la rubrique 4.2.2).
Les données étant insuffisantes, lutilisation d'ULTIVA en mode « AIVOC » nest pas recommandée pour le contrôle de lanalgésie post-opératoire.
4.2.3 Utilisation en Unité de Soins Intensifs
ULTIVA peut être utilisé pour lanalgésie des patients ventilés en Unité de Soins Intensifs. Si nécessaire, des agents sédatifs seront associés.
Lors dessais cliniques contrôlés, la tolérance et lefficacité du rémifentanil ont été établies pour des durées allant jusquà 3 jours chez les patients en Unité de Soins Intensifs (voir rubriques 4.2.3.2 et 5.2). Par conséquent, lutilisation du rémifentanil nest pas recommandée pour des durées de traitement supérieures à 3 jours.
Lutilisation dULTIVA en mode « AIVOC » nayant pas été étudiée chez les patients en Unité de Soins Intensifs, ce mode dadministration nest pas recommandé chez ces patients.
Chez ladulte, il est recommandé de démarrer la perfusion de rémifentanil à un débit allant de 0,1 microgramme/kg/min (6 microgrammes/kg/h) à 0,15 microgramme/kg/min (9 microgrammes /kg/h). Le débit de perfusion doit être augmenté par paliers de 0,025 microgramme/kg/min (1,5 microgrammes/kg/h) jusquau niveau désiré danalgésie. Un intervalle dau moins 5 minutes devra être prévu entre 2 ajustements posologiques. Létat des patients doit être régulièrement évalué pour ajuster en conséquence le débit de perfusion du rémifentanil.
Si un débit de perfusion de 0,2 microgramme/kg/min (12 microgrammes/kg/h) est atteint et quune sédation est nécessaire, il est recommandé dassocier un agent sédatif approprié (voir ci-dessus). La dose dagent sédatif doit être adaptée pour obtenir le niveau de sédation désiré. Si une analgésie supplémentaire est nécessaire, le débit de perfusion du rémifentanil peut-être à nouveau augmenté par paliers de 0,025 microgramme/kg/min (1,5 microgrammes/kg/h).
Le tableau 4 résume les débits de perfusion initiaux et les intervalles posologiques usuels pour lanalgésie.
Tableau 4. Posologies de rémifentanil recommandées pour lutilisation en unité de soins intensifs
Perfusion continue microgramme/kg/min (microgramme/kg/h) |
|
Débit initial |
Intervalle posologique |
0,1 (6) à 0,15 (9) |
0,006 (0,38) à 0,74 (44,6) |
Ladministration de rémifentanil en bolus nest pas recommandée pour les patients en Unité de Soins Intensifs.
Lutilisation de rémifentanil réduit les posologies des agents sédatifs associés. Si nécessaire, les doses initiales usuelles dagents sédatifs sont données dans le tableau 5.
Tableau 5. Dose initiale recommandée dagents sédatifs (si besoin)
Agents sédatifs |
Bolus (mg/kg) |
Perfusion (mg/kg/h) |
Propofol |
Jusquà 0,5 |
0,5 |
Midazolam |
Jusquà 0,03 |
0,03 |
Les agents sédatifs doivent être administrés séparément afin de permettre leur titration.
· Analgésie complémentaire pour les patients ventilés subissant des stimulations douloureuses :
Le débit de perfusion du rémifentanil peut être augmenté afin de fournir une couverture analgésique complémentaire pour les patients ventilés subissant des stimulations douloureuses telles quaspirations endotrachéales, pansements et kinésithérapie. Avant le début de la stimulation, il est recommandé de maintenir, pendant au moins 5 minutes, un débit minimum de perfusion dau moins 0,1 microgramme/kg/min (6 microgrammes/kg/h). Dautres ajustements posologiques peuvent être réalisés toutes les 2 à 5 minutes en augmentant le débit de perfusion par paliers de 25-50 %, en prévision ou en réponse à un besoin complémentaire en analgésie. Durant la stimulation douloureuse, le débit moyen de perfusion est de 0,25 microgramme/kg/min (15 microgrammes/kg/h) avec un maximum de 0,74 microgramme/kg/min (45 microgrammes/kg/h) pour obtenir une analgésie complémentaire.
· Mise en place dun relais analgésique avant larrêt du rémifentanil :
Quelle que soit la durée de la perfusion et compte tenu de la disparition très rapide de leffet analgésique du rémifentanil, lactivité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après larrêt. Après ladministration de rémifentanil, la possibilité dun phénomène de tolérance et dune hyperalgie doit être envisagée. Par conséquent, avant larrêt de la perfusion de rémifentanil, un relais analgésique et sédatif doit être mis en place, pour prévenir lhyperalgie et les modifications hémodynamiques associées. Ce relais doit être mis en place suffisamment tôt pour permettre à ces agents dêtre efficaces. Parmi les différentes possibilités danalgésie, il peut être envisagé ladministration dagents analgésiques de longue durée daction par voie orale, intraveineuse ou loco-régionale. Cette administration sera contrôlée par linfirmière ou le patient. Ces techniques devront systématiquement être adaptées aux besoins du patient, au fur et à mesure de la réduction du débit de perfusion du rémifentanil. Le choix de ces agents, des doses et du moment de ladministration est recommandé avant larrêt du rémifentanil.
Un phénomène de tolérance peut éventuellement se produire lors dune administration prolongée dagents morphiniques.
· Recommandation pour lextubation et larrêt du rémifentanil :
Afin de permettre un réveil de qualité après administration de rémifentanil, il est recommandé dadapter le débit de rémifentanil par paliers de 0,1 microgrammes/kg/min (6 microgrammes/kg/h) sur une période dune heure avant lextubation.
Après extubation, le débit de perfusion doit être réduit par paliers de 25 % en respectant des intervalles dau moins 10 minutes entre chaque palier jusquà arrêt de la perfusion. Pendant le sevrage ventilatoire, le débit de perfusion du rémifentanil ne doit pas être augmenté, mais diminué et, si besoin, dautres agents analgésiques peuvent être associés au rémifentanil.
A larrêt du rémifentanil, la tubulure de perfusion doit être purgée ou débranchée pour éviter toute administration accidentelle ultérieure.
Lors de ladministration dagents morphiniques en relais analgésique, les patients doivent faire lobjet dun monitoring attentif. Le bénéfice dune prise en charge optimale de lanalgésie doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.
4.2.3.1 Enfants en Unité de Soins Intensifs
Il ny a pas de données disponibles chez les enfants.
4.2.3.2 Insuffisants rénaux en Unité de Soins Intensifs
Aucun ajustement des doses recommandées ci-dessus nest nécessaire chez les patients insuffisants rénaux y compris ceux sous dialyse. Cependant, la clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).
4.2.4 Terrains particuliers
4.2.4.1 Patients âgés (de plus de 65 ans)
Anesthésie générale :
Chez les patients âgés de plus de 65 ans, les posologies initiales recommandées pour ladulte doivent être diminuées de moitié, puis adaptées aux besoins de chaque patient, étant donné la sensibilité accrue des sujets âgés aux effets pharmacologiques du rémifentanil. Cet ajustement des doses sapplique pour toutes les phases de lanesthésie : induction, entretien de lanesthésie générale et sédation de la douleur post-opératoire immédiate.
En mode « AIVOC », du fait dune sensibilité accrue des patients âgés à ULTIVA, la concentration initiale cible doit être de 1,5 à 4 nanogrammes/ml avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.
Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque :
Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique 4.2.2).
Soins intensifs :
Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique 4.2.3).
4.2.4.2 Patients obèses
Administration par perfusion en mode manuel :
En cas dobésité, la posologie de rémifentanil doit être réduite et basée sur le poids idéal théorique du patient car la clairance et le volume de distribution du rémifentanil sont mieux corrélés au poids idéal théorique quau poids réel.
Administration dULTIVA en mode « AIVOC » :
Sur la base du calcul de la masse maigre corporelle (LBM) utilisé dans le modèle de Minto, le LBM peut être sous évalué chez les femmes présentant un index de masse corporelle (BMI) supérieur à 35 kg/m2 et chez les hommes présentant un BMI supérieur à 40 kg/m2. Afin déviter un sous-dosage chez ces patients, le rémifentanil doit être soigneusement adapté (titration) à la réponse individuelle.
4.2.4.3 Insuffisance rénale
Sur la base des données disponibles à ce jour, une adaptation posologique chez les patients ayant une altération de la fonction rénale n'est pas nécessaire y compris chez les patients en Unité de Soins Intensifs.
4.2.4.4 Insuffisance hépatique
Les résultats observés au cours des études menées sur un nombre limité de patients présentant une altération des fonctions hépatiques, ne justifient pas dadaptation posologique dans cette population. Toutefois, les patients atteints dune insuffisance hépatique sévère peuvent être légèrement plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil (voir rubrique 4.4.). Ces patients nécessitent donc une surveillance étroite et la posologie de rémifentanil doit être adaptée aux besoins individuels de chaque patient.
4.2.4.5 Neurochirurgie
Lexpérience clinique limitée en neurochirurgie a montré que des recommandations posologiques particulières nétaient pas nécessaires.
4.2.4.6 Patients de classes ASA III / IV
Anesthésie générale :
Comme les effets hémodynamiques des opioïdes puissants risquent dêtre plus importants chez les patients de classes ASA III / IV, ladministration de rémifentanil doit être réalisée avec précaution dans cette population. Il est donc recommandé de réduire la dose initiale et dadapter ultérieurement le débit jusquà obtention de leffet souhaité. Les données disponibles en pédiatrie sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques.
En mode « AIVOC » chez les patients ASA III ou IV, une concentration cible initiale plus faible (1,5 à 4 nanogrammes/ml) devra être utilisée, avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.
Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque :
Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique 4.2.2).
ULTIVA contenant de la glycine, son administration par voie péridurale ou intrathécale est contre-indiquée (voir rubrique 5.3.).
ULTIVA est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à la substance active ou à d'autres dérivés du fentanyl ou à l'un des excipients.
L'utilisation de rémifentanil en monothérapie durant l'induction de l'anesthésie est contre-indiquée.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
· Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et lassistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à lutilisation des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. La formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée. L'utilisation du rémifentanil chez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs n'est pas recommandée pour des durées supérieures à 3 jours.
· Action de courte durée/relais analgésique
Compte tenu de la disparition très rapide de leffet analgésique du rémifentanil, lactivité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après larrêt de ladministration. Lors dinterventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant larrêt de la perfusion de rémifentanil. La possibilité dun phénomène de tolérance, dune hyperalgie et de modifications hémodynamiques associées doit être envisagée lors de lutilisation du rémifentanil en Unité de Soins Intensifs. Avant larrêt du rémifentanil, un relais analgésique et sédatif doit être mis en place. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée daction soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type dintervention chirurgicale et du niveau de surveillance post-opératoire. La dose et le moment de leur administration doivent être planifiés à lavance et de façon adaptée à chaque patient.
Lors de ladministration dagents morphiniques en relais analgésique, le bénéfice dune prise en charge optimale de la douleur doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.
· Arrêt du traitement
Suite à larrêt brutal dULTIVA des symptômes liés au sevrage incluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peu fréquemment en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours. Dans ces cas, la reprise du traitement et son arrêt progressif ont été bénéfiques. Lutilisation dULTIVA chez les patients ventilés mécaniquement en Unité de Soins Intensifs nest pas recommandée pour une durée de traitement supérieure à 3 jours.
· Rigidité musculaire : prévention et prise en charge
Aux doses recommandées, une rigidité musculaire peut survenir. Comme avec les autres morphiniques, lincidence de la rigidité musculaire dépend de la dose et de la vitesse dadministration. Cest pourquoi les injections intraveineuses de rémifentanil sous forme de bolus lent ne doivent pas être effectuées en moins de 30 secondes.
La prise en charge de la rigidité musculaire induite par le rémifentanil doit être adaptée à létat clinique du patient et repose sur lassistance des fonctions vitales. Lapparition dune rigidité musculaire excessive pendant linduction de lanesthésie doit être traitée par ladministration dun curare et/ou ladjonction dagents hypnotiques. Les rigidités musculaires observées pendant ladministration de rémifentanil comme analgésique peuvent être traitées par larrêt ou la diminution du débit de la perfusion de rémifentanil. La rigidité musculaire disparaît quelques minutes après larrêt de la perfusion de rémifentanil. Il est également possible dadministrer un antagoniste morphinique mais leffet analgésique du rémifentanil risque alors dêtre atténué ou supprimé.
· Dépression respiratoire : prévention et prise en charge
Comme avec tous les morphiniques puissants, lanalgésie intense saccompagne dune dépression respiratoire marquée. Par conséquent, le rémifentanil ne peut être administré que dans des lieux équipés des moyens nécessaires pour déceler et prendre en charge une dépression respiratoire. Des précautions particulières doivent être prises pour les patients ayant une insuffisance respiratoire.
La survenue dune dépression respiratoire impose une prise en charge adéquate, incluant une diminution de 50 % du débit de perfusion ou une interruption temporaire de la perfusion. A la différence des autres dérivés du fentanyl, le rémifentanil na jamais provoqué de dépression respiratoire récurrente, même après une administration prolongée. Cependant, comme de nombreux facteurs peuvent affecter le réveil, il est important de veiller à ce que le patient ait complètement repris conscience et récupéré une ventilation spontanée adaptée avant de le laisser quitter la salle de réveil.
· Effets cardiovasculaires
Le risque deffets cardiovasculaires tels que hypotension artérielle et bradycardie, qui peuvent rarement conduire à une asystolie ou un arrêt cardiaque (voir rubriques 4.5. et 4.8.) peut être diminué en réduisant le débit de perfusion de rémifentanil ou la dose des anesthésiques administrés parallèlement, ou bien par un remplissage vasculaire ou encore par ladministration de vasopresseurs ou danticholinergiques.
Les patients en mauvais état général, hypovolémiques ou hypotendus et les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets cardiovasculaires du rémifentanil.
· Administration accidentelle
Une quantité suffisante de rémifentanil peut être présente dans lespace mort de la tubulure ou du cathéter et provoquer une dépression respiratoire, une apnée et/ou une rigidité musculaire si la tubulure est rincée avec une solution injectable ou avec dautres médicaments injectables. Cela peut être évité en administrant le rémifentanil dans une tubulure à débit rapide ou dans une tubulure réservée au rémifentanil, qui sera débranchée à larrêt de ladministration.
· Nouveau-nés - Nourrissons
Les données disponibles concernant lutilisation du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an sont limitées (voir rubriques 4.2.1.3 et 5.1).
· Pharmacodépendance
Comme les autres morphiniques, le rémifentanil peut induire une dépendance.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le rémifentanil n'étant pas métabolisé par les pseudocholinestérases plasmatiques, des interactions avec les médicaments métabolisés par ces enzymes ne sont pas attendues.
Comme les autres morphiniques, le rémifentanil administré aussi bien par perfusion en mode manuel ou « AIVOC », réduit les doses d'anesthésiques inhalés ou intraveineux et de benzodiazépines requis pour l'anesthésie (voir rubrique 4.2). En cas de non diminution des doses de médicaments dépresseurs du système nerveux central associés, les patients peuvent être exposés à une augmentation de l'incidence des effets indésirables liés à ces produits.
Les effets cardiovasculaires du rémifentanil (hypotension et bradycardie - voir rubriques 4.4 et 4.8) peuvent être majorés chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments modifiant la fonction cardiaque de type bêta-bloquant et inhibiteur calcique.
Aucune étude spécifique et contrôlée n'a été conduite chez des femmes enceintes. Le rémifentanil ne doit donc être administré pendant la grossesse que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le ftus.
Le passage du rémifentanil dans le lait maternel n'est pas connu. Cependant, les dérivés du fentanyl sont excrétés dans le lait maternel chez la femme et des dérivés du rémifentanil ont été détectés dans le lait de rates après administration de rémifentanil. En conséquence, les femmes qui allaitent doivent être informées de ne pas donner le sein pendant les 24 heures suivant l'administration du rémifentanil.
Travail et accouchement
Les données existantes sont insuffisantes pour recommander l'utilisation du rémifentanil pendant le travail et durant les césariennes. Le rémifentanil passe la barrière placentaire et les dérivés du fentanyl peuvent provoquer des dépressions respiratoires chez l'enfant.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Après une anesthésie comportant du rémifentanil, le patient ne doit ni conduire, ni utiliser des machines. Seul le médecin peut décider du moment de reprise de ces activités.
Il est prudent que le patient soit accompagné lors de son retour à domicile et qu'il ne consomme pas de boisson alcoolisée.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le rémifentanil découlent directement de la pharmacologie des agonistes morphiniques µ. Ces effets indésirables disparaissent dans les minutes suivant l'arrêt ou la diminution du débit d'administration du rémifentanil.
Les fréquences des effets indésirables ci-dessous sont définies comme : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire |
|
Rare : |
des réactions allergiques incluant des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez des patients recevant rémifentanil en association avec un ou plusieurs agents anesthésiques. |
Affections psychiatriques |
|
Fréquence indéterminée : |
dépendance. |
Affections du système nerveux |
|
Très fréquent : |
rigidité des muscles du squelette. |
Rare : |
sédation (durant la phase de réveil de lanesthésie générale). |
Fréquence indéterminée : |
convulsions. |
Affections cardiaques |
|
Fréquent : |
bradycardie. |
Rare : |
des cas dasystolie/arrêt cardiaque, généralement précédés de bradycardie ont été rapportés chez des patients recevant le rémifentanil en association avec d'autres agents anesthésiques. |
Fréquence indéterminée : |
bloc auriculo-ventriculaire. |
Affections vasculaires |
|
Très fréquent : |
hypotension. |
Fréquent : |
hypertension post-opératoire. |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
|
Fréquents : |
dépression respiratoire aiguë, apnée. |
Peu fréquent : |
hypoxie. |
Affections gastro-intestinales |
|
Très fréquents : |
nausées, vomissements. |
Peu fréquent : |
constipation. |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
|
Fréquent : |
prurit. |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
|
Fréquent : |
frissons post-opératoires. |
Peu fréquent : |
douleurs post-opératoires. |
Fréquence indéterminée : |
accoutumance. |
Arrêt du traitement
Suite à l'arrêt brutal du rémifentanil, des symptômes liés au sevrage incluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peu fréquemment, en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours (voir rubrique 4.4).
Comme avec tous les analgésiques morphiniques puissants, un surdosage devrait se traduire par une accentuation des effets pharmacologiques prévisibles du rémifentanil. Compte tenu de la très courte durée d'action du rémifentanil, le risque d'effets délétères dus au surdosage est limité aux quelques minutes suivant l'administration du médicament. Après arrêt du traitement, le retour du patient à l'état initial se fait en moins de 10 minutes.
Dans l'éventualité d'un surdosage avéré ou suspecté, la conduite à tenir est la suivante: arrêter l'administration du rémifentanil, assurer la perméabilité des voies aériennes, entreprendre une ventilation assistée ou contrôlée avec une oxygénation et maintenir une fonction cardiovasculaire adaptée.
Si la dépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire, l'administration d'un curare peut être nécessaire pour faciliter la ventilation assistée ou contrôlée. Le remplissage vasculaire, l'administration de vasopresseurs pour corriger l'hypotension artérielle et d'autres mesures d'assistance des fonctions vitales peuvent être utiles.
En cas de dépression respiratoire sévère et de rigidité musculaire, un antagoniste morphinique, comme la naloxone, peut être administré par voie intraveineuse à titre d'antidote spécifique. La durée de la dépression respiratoire secondaire à un surdosage en rémifentanil a peu de chances d'excéder la durée d'action de l'antagoniste morphinique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Anesthésique opioïde, code ATC : N01A H06
Le rémifentanil est un agoniste sélectif des récepteurs morphiniques µ, avec un court délai daction et une durée daction très brève. Lactivité morphinique du rémifentanil est antagonisée par les antagonistes des morphiniques, comme la naloxone.
Les dosages dhistamine effectués chez des patients et des volontaires sains ayant reçu jusquà 30 microgrammes/kg de rémifentanil par injection intraveineuse en bolus nont pas révélé délévation des taux dhistamine.
Nouveau-nés / nourrissons (âgés de moins de 1 an) :
Dans une étude multicentrique randomisée (ratio de 2 :1, rémifentanil : halothane), en ouvert, en groupe parallèle, réalisée chez 60 nourrissons et nouveau-nés âgés de 8 semaines ou moins (âge moyen de 5,5 semaines) avec un score ASA I ou II devant subir une pyloromyotomie, lefficacité et la sécurité du rémifentanil (administré en perfusion continue à un débit initial de 0,4 µg/kg/min avec ajout de doses supplémentaires ou modification du débit de perfusion si nécessaire) ont été comparées à celles de lhalothane (administré à une concentration de 0,4 % avec augmentation supplémentaire de la concentration si nécessaire). Lentretien de lanesthésie a été réalisé par ladministration complémentaire dun mélange oxygène (30 %)/protoxyde dazote (N20) (70 %). Le délai de récupération a été plus long dans le groupe rémifentanil par rapport au groupe halothane (non significatif).
Utilisation pour lanesthésie intraveineuse totale (TIVA) - enfants âgés de 6 mois à 16 ans
Lanesthésie intraveineuse totale avec le rémifentanil en chirurgie pédiatrique a été comparée à lanesthésie par inhalation au cours de 3 études randomisées en ouvert. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.
Intervention chirurgicale |
Age (années), (N) |
Condition de létude (entretien) |
Délai dextubation (min) (Moyenne (Ecart-type)) |
Chirurgie digestive sous-mésocolique/urologique |
0,5 - 16 (120) |
TIVA : propofol (5 -10 mg/kg/h) + rémifentanil (0,125 - 1,0 μg/kg/min) |
11,8 (4,2) |
Anesthésie par inhalation : sévoflurane (CAM 1 - 1,5) et rémifentanil (0,125 - 1,0 μg/kg/min) |
15,0 (5,6) (p < 0,05) |
||
Chirurgie ORL |
4 - 11 (50) |
TIVA : propofol (3 mg/kg/h) + rémifentanil (0,5 μg/kg/min) |
11 (3,7) |
Anesthésie par inhalation : mélange de desflurane (CAM 1,3) et protoxyde dazote |
9,4 (2,9) Non significatif |
||
Chirurgie générale ou ORL |
2 - 12 (153) |
TIVA : rémifentanil (0,2 - 0,5 μg/kg/min) + propofol (100 - 200 μg/kg/min) |
Délais dextubations comparables (basé sur des données limitées) |
Anesthésie par inhalation : mélange de sévoflurane (CAM 1 - 1,5) - protoxyde dazote |
Dans létude portant sur la chirurgie abdominale basse/urologique visant à comparer rémifentanil/propofol avec rémifentanil/sévoflurane, une hypotension est survenue significativement plus fréquemment sous rémifentanil/sévoflurane, et une bradycardie a été observée significativement plus fréquemment sous rémifentanil/propofol. Dans létude portant sur la chirurgie ORL visant à comparer rémifentanil/propofol avec desflurane/protoxyde dazote, un rythme cardiaque significativement plus élevé a été observé chez les sujets recevant desflurane/protoxyde dazote par rapport à ceux recevant rémifentanil/propofol et par rapport aux valeurs initiales.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après ladministration du rémifentanil aux doses recommandées, la demi-vie délimination effective varie de 3 à 10 minutes. Chez les adultes jeunes sains, la clairance moyenne du rémifentanil est de 40 ml/min/kg, le volume de distribution central de 100 ml/kg et le volume de distribution à létat d'équilibre de 350 ml/kg. Aux doses recommandées, les concentrations sanguines du rémifentanil sont proportionnelles à la dose administrée.
Pour chaque augmentation du débit de perfusion de 0,1 microgramme/kg/min, la concentration sanguine de rémifentanil saccroît de 2,5 ng/ml. Le taux de liaison du rémifentanil aux protéines plasmatiques est voisin de 70 %.
· Métabolisme
Le rémifentanil est un dérivé morphinique, métabolisé par les estérases, notamment par des estérases non spécifiques du sang et des tissus. Le métabolisme du rémifentanil aboutit à la formation dun métabolite, lacide carboxylique, qui chez le chien est 4600 fois moins actif que le rémifentanil. Les études chez lhomme montrent que lensemble de lactivité pharmacologique est lié à la molécule mère. Lactivité de ce métabolite na donc pas de conséquence clinique. Chez les adultes sains, la demi-vie du métabolite est de 2 heures. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, 95 % du métabolite principal du rémifentanil sont éliminés dans les urines, en 7 à 10 heures environ. Le rémifentanil nest pas un substrat pour les cholinestérases plasmatiques (dont les pseudocholinestérases).
· Passage transplacentaire et passage dans le lait maternel
Les études menées sur le passage transplacentaire chez le rat et le lapin ont montré que les foetus étaient exposés au rémifentanil et/ou à ses métabolites pendant leur croissance et leur développement. Chez le rat, les métabolites du rémifentanil passent dans le lait. Dans un essai clinique chez lhomme, la concentration de rémifentanil dans le sang foetal était approximativement de 50% de la concentration sanguine maternelle. Le rapport entre les concentrations artérielle et veineuse du rémifentanil est approximativement de 30 % chez le foetus, ce qui suggère lexistence dun métabolisme du rémifentanil chez le nouveau-né.
· Anesthésie pour chirurgie cardiaque
La clairance du rémifentanil est réduite d'environ 20 % lors d'une circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (28°C).
La baisse de la température corporelle diminue la clairance d'élimination de 3 % par degré centigrade.
· Insuffisance rénale
Létat de la fonction rénale naffecte pas la récupération rapide observée après une sédation et une analgésie sous rémifentanil.
Quel que soit le degré dinsuffisance rénale, la pharmacocinétique du rémifentanil nest pas significativement modifiée chez ces patients, même après une administration allant jusquà 3 jours en Unité de Soins Intensifs.
La clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les patients insuffisants rénaux. En Unité de Soins Intensifs, les patients atteints dune insuffisance rénale modérée ou sévère ont une concentration du métabolite acide carboxylique qui peut dépasser 250 fois celle du rémifentanil à létat déquilibre chez certains patients. Chez ces patients, les données cliniques disponibles montrent que laccumulation du métabolite na pas deffet morphinique cliniquement significatif même après une administration dune perfusion de rémifentanil allant jusquà 3 jours. Il y a peu de données disponibles sur la tolérance et le profil pharmacocinétique du métabolite pour des perfusions de rémifentanil de plus de 3 jours chez les patients insuffisants rénaux.
Il nest pas prouvé que le rémifentanil soit éliminé par dialyse.
Lhémodialyse permet déliminer au moins 30 % du métabolite acide carboxylique.
· Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du rémifentanil est inchangée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère en attente dune transplantation hépatique, ou pendant la phase anhépatique de la transplantation hépatique. Les patients atteints dune insuffisance hépatique sévère peuvent être un peu plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil. Ces patients nécessitent donc une surveillance étroite et la posologie du rémifentanil doit être adaptée à leurs besoins individuels.
· Enfants
La clairance moyenne et le volume de distribution à létat déquilibre du rémifentanil sont augmentés chez les plus jeunes enfants et diminuent ensuite pour atteindre les valeurs de ladulte jeune vers 17 ans. La demi-vie délimination du rémifentanil nest pas significativement différente chez les nouveau-nés, comparativement à celle de ladulte jeune. Les variations de leffet analgésique après les modifications du débit de perfusion du rémifentanil devraient être rapides et similaires à celles observées chez ladulte jeune. La pharmacocinétique du métabolite acide carboxylique chez les enfants de 2-17 ans est comparable à celle des adultes après ajustement en fonction du poids corporel.
· Patients âgés
La clairance du rémifentanil est légèrement réduite chez les patients âgés (de plus de 65 ans) par rapport à celle observée chez les jeunes patients. Lactivité pharmacodynamique du rémifentanil augmente avec lâge. Par comparaison aux sujets plus jeunes, la concentration efficace 50 (CE50) nécessaire chez les patients âgés pour la formation dondes delta sur lélectro-encéphalogramme (EEG) est réduite de 50 % ; par conséquent, les posologies initiales recommandées de rémifentanil doivent être réduites de moitié chez les personnes âgées, puis adaptées avec soin aux besoins de chaque individu.
5.3. Données de sécurité préclinique
Comme certains autres analogues du fentanyl, le rémifentanyl induit des augmentations de la durée du potentiel d'action (DPA) au niveau des fibres de Purkinje isolées de chien. Aucun effet n'a été observé à la concentration de 0,1 µM (38 ng/ml). Des effets ont été observés à la concentration de 1 µM (377 ng/ml), avec un effet statistiquement significatif à la concentration de 10 µM (3770 ng/ml). Ces concentrations représentent respectivement 12 fois et 119 fois les concentrations les plus élevées obtenues pour la forme libre du produit (ou respectivement, 3 et 36 fois les concentrations sanguines totales les plus élevées obtenues) après administration de la dose thérapeutique maximale recommandée.
· Toxicité aiguë
Les manifestations attendues d'intoxication par agonisme morphinique µ ont été observées chez la souris, le rat et le chien non ventilés, après l'administration d'une forte dose de rémifentanil injectée en bolus intraveineux. Dans ces études, l'espèce la plus sensible, le rat mâle, a survécu à l'administration d'une dose de 5 mg/kg. Des micro-hémorragies cérébrales provoquées par l'hypoxie, observées chez les chiens, ont été réversibles dans les 14 jours suivant l'arrêt de l'administration de rémifentanil.
· Toxicité à doses répétées
Des doses de rémifentanil administrées en bolus chez le rat et le chien non ventilés, ont entraîné une dépression respiratoire pour l'ensemble des doses étudiées et des micro-hémorragies cérébrales réversibles chez le chien.
Des investigations complémentaires ont montré que les micro-hémorragies résultaient de l'hypoxie et n'étaient pas spécifiques au rémifentanil.
Les micro-hémorragies cérébrales n'ont pas été observées dans les études de perfusion chez le rat et le chien non ventilés car celles-ci ont été réalisées à des doses qui ne provoquaient pas de dépression respiratoire sévère.
Les résultats des études précliniques font apparaître la dépression respiratoire et les séquelles associées comme étant la cause la plus probable des effets indésirables potentiellement sévères chez l'homme.
L'administration intrathécale de l'excipient seul (glycine), chez le chien, provoque une agitation, une douleur, une incoordination et un dysfonctionnement des membres postérieurs. Ces effets sont considérés comme étant liés à la glycine. En raison du pouvoir tampon du sang plus important, de la dilution plus rapide dans la circulation sanguine et de la faible concentration en glycine dans la formulation d'ULTIVA, l'administration intraveineuse du produit est sans conséquence clinique.
· Etude sur la fonction de reproduction
Le rémifentanil provoque une diminution de la fertilité chez le rat mâle, après une injection intraveineuse quotidienne, pendant au moins 70 jours. Une dose sans effet sur la fertilité n'a pas été mise en évidence.
La fertilité chez le rat femelle n'est pas modifiée. Aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat ou le lapin.
L'administration du rémifentanil chez la rate en fin de gestation ou durant l'allaitement n'a pas provoqué d'effet significatif sur la survie, le développement ou la reproduction de la génération F1 (1ère génération).
· Génotoxicité
Le rémifentanil n'entraîne pas de réponse positive dans une série de tests de génotoxicité in vitro et in vivo, à l'exception du test in vitro sur le lymphome TK de la souris qui s'est révélé positif avec activation métabolique. Les résultats du test sur le lymphome TK de la souris n'ayant pas été confirmés par les autres tests réalisés in vitro et in vivo, le traitement par le rémifentanil n'est pas considéré comme présentant un risque génotoxique pour le patient.
· Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été réalisée.
Acide chlorhydrique (pour ajuster le pH),
Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH si nécessaire).
ULTIVA doit être reconstitué ou mélangé uniquement avec les solutions injectables recommandées (voir rubrique 6.6).
Il ne doit pas être reconstitué ou mélangé avec du soluté injectable de Ringer lactate ou du soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 5 %.
ULTIVA ne doit pas être mélangé avec du propofol ni placé dans la même solution de perfusion.
Il n'est pas recommandé de perfuser ULTIVA par la même tubulure que le sang, le sérum ou le plasma, car les estérases non spécifiques contenues dans les produits sanguins risquent d'hydrolyser le rémifentanil en son métabolite inactif.
ULTIVA ne doit pas être mélangé avec d'autres spécialités pharmaceutiques avant son administration.
2 ans.
Solution reconstituée:
La stabilité chimique et physique dans les conditions d'utilisation de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée de conservation et les conditions avant utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2 et 8°C, à moins que la reconstitution ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Solution diluée:
Tout mélange de la solution reconstituée d'ULTIVA avec des liquides injectables doit être utilisé immédiatement. Toute solution restante devra être jetée.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
ULTIVA 2 mg est présenté en flacon (verre de type I) de 5 ml avec bouchon en caoutchouc contenant du bromobutyle et capsule d'aluminium.
Boîte de 5 flacons contenant 2 mg de rémifentanil sous forme de poudre lyophilisée.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
ULTIVA doit être reconstitué par addition de 2 ml de solution injectable pour obtenir une solution reconstituée ayant une concentration en rémifentanil de 1 mg/ml. La solution reconstituée est limpide, incolore et pratiquement sans particule. Après reconstitution, examiner visuellement (si le conditionnement le permet) la solution pour les particules, la décoloration ou la détérioration du conditionnement. Jeter toute solution qui montre un quelconque défaut lié à ces trois paramètres. La solution reconstituée est à usage unique. Toute solution restante devra être jetée.
En mode manuel: après reconstitution, la solution d'ULTIVA ne doit pas être administrée en l'état mais doit être diluée à des concentrations allant de 20 à 250 microgrammes/ml (la dilution recommandée est de 50 microgrammes/ml chez l'adulte et de 20-25 microgrammes/ml chez les enfants âgés de 1 an ou plus).
En mode « AIVOC »: après reconstitution, la solution d'ULTIVA ne doit pas être administrée en l'état mais doit encore être diluée (la dilution recommandée est de 20 à 50 microgrammes/ml).
La dilution sera fonction des caractéristiques techniques du matériel de perfusion et des besoins estimés pour le patient.
L'une des solutions injectables suivantes doit être utilisée pour la dilution :
· eau pour préparations injectables,
· solution de glucose à 5 % pour injection,
· solution glucosée (5 %) sodique (chlorure de sodium 0,9 %) pour injection,
· solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection,
· solution de chlorure de sodium à 0,45 % pour injection.
Après dilution, examiner visuellement la solution pour s'assurer que celle-ci est limpide, incolore et pratiquement sans particule et que le conditionnement n'est pas détérioré. Jeter toute solution qui montre un quelconque défaut lié à ces trois paramètres.
ULTIVA s'est révélé compatible avec les solutions pour injection intraveineuse suivantes lorsqu'il est injecté dans une tubulure en cours de perfusion :
· soluté injectable de Ringer lactate,
· soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 5 %.
ULTIVA s'est révélé compatible avec le propofol lorsqu'il est injecté dans une tubulure en cours de perfusion.
Les tableaux 6 à 11 sont des guides pour déterminer les débits de perfusion d'ULTIVA en mode manuel.
Tableau 6. Débits de perfusion d'ULTIVA injectable (ml/kg/h)
Vitesse d'administration du médicament |
Débit de perfusion (ml/kg/h) |
|||
Solution à 20 microgrammes/ml |
Solution à 25 microgrammes/ml |
Solution à 50 microgrammes/ml |
Solution à 250 microgrammes/ml |
|
0,0125 |
0,038 |
0,03 |
0,015 |
Non recommandé |
0,025 |
0,075 |
0,06 |
0,03 |
Non recommandé |
0,05 |
0,15 |
0,12 |
0,06 |
0,012 |
0,075 |
0,23 |
0,18 |
0,09 |
0,018 |
0,1 |
0,3 |
0,24 |
0,12 |
0,024 |
0,15 |
0,45 |
0,36 |
0,18 |
0,036 |
0,2 |
0,6 |
0,48 |
0,24 |
0,048 |
0,25 |
0,75 |
0,6 |
0,3 |
0,06 |
0,5 |
1,5 |
1,2 |
0,6 |
0,12 |
0,75 |
2,25 |
1,8 |
0,9 |
0,18 |
1,0 |
3,0 |
2,4 |
1,2 |
0,24 |
1,25 |
3,75 |
3,0 |
1,5 |
0,3 |
1,5 |
4,5 |
3,6 |
1,8 |
0,36 |
1,75 |
5,25 |
4,2 |
2,1 |
0,42 |
2,0 |
6,0 |
4,8 |
2,4 |
0,48 |
Tableau 7. Débits de perfusion d'ULTIVA injectable (ml/h) pour une solution à 20 microgrammes/ml
Débit de perfusion |
Poids du (de la) patient(e) (kg) |
||||||
5 |
10 |
20 |
30 |
40 |
50 |
60 |
|
0,0125 |
0,188 |
0,375 |
0,75 |
1,125 |
1,5 |
1,875 |
2,25 |
0,025 |
0,375 |
0,75 |
1,5 |
2,25 |
3,0 |
3,75 |
4,5 |
0,05 |
0,75 |
1,5 |
3,0 |
4,5 |
6,0 |
7,5 |
9,0 |
0,075 |
1,125 |
2,25 |
4,5 |
6,75 |
9,0 |
11,25 |
13,5 |
0,1 |
1,5 |
3,0 |
6,0 |
9,0 |
12,0 |
15,0 |
18,0 |
0,15 |
2,25 |
4,5 |
9,0 |
13,5 |
18,0 |
22,5 |
27,0 |
0,2 |
3,0 |
6,0 |
12,0 |
18,0 |
24,0 |
30,0 |
36,0 |
0,25 |
3,75 |
7,5 |
15,0 |
22,5 |
30,0 |
37,5 |
45,0 |
0,3 |
4,5 |
9,0 |
18,0 |
27,0 |
36,0 |
45,0 |
54,0 |
0,35 |
5,25 |
10,5 |
21,0 |
31,5 |
42,0 |
52,5 |
63,0 |
0,4 |
6,0 |
12,0 |
24,0 |
36,0 |
48,0 |
60,0 |
72,0 |
Tableau 8. Débits de perfusion d'ULTIVA injectable (ml/h) pour une solution à 25 microgrammes/ml
Débit de perfusion |
Poids du (de la) patient(e) (kg) |
|||||||||
10 |
20 |
30 |
40 |
50 |
60 |
70 |
80 |
90 |
100 |
|
0,0125 |
0,3 |
0,6 |
0,9 |
1,2 |
1,5 |
1,8 |
2,1 |
2,4 |
2,7 |
3,0 |
0,025 |
0,6 |
1,2 |
1,8 |
2,4 |
3,0 |
3,6 |
4,2 |
4,8 |
5,4 |
6,0 |
0,05 |
1,2 |
2,4 |
3,6 |
4,8 |
6,0 |
7,2 |
8,4 |
9,6 |
10,8 |
12,0 |
0,075 |
1,8 |
3,6 |
5,4 |
7,2 |
9,0 |
10,8 |
12,6 |
14,4 |
16,2 |
18,0 |
0,1 |
2,4 |
4,8 |
7,2 |
9,6 |
12,0 |
14,4 |
16,8 |
19,2 |
21,6 |
24,0 |
0,15 |
3,6 |
7,2 |
10,8 |
14,4 |
18,0 |
21,6 |
25,2 |
28,8 |
32,4 |
36,0 |
0,2 |
4,8 |
9,6 |
14,4 |
19,2 |
24,0 |
28,8 |
33,6 |
38,4 |
43,2 |
48,0 |
Tableau 9. Débits de perfusion d'ULTIVA injectable (ml/h) pour une solution à 50 microgrammes/ml
Débit de perfusion |
Poids du (de la) patient(e) (kg) |
|||||||
30 |
40 |
50 |
60 |
70 |
80 |
90 |
100 |
|
0,025 |
0,9 |
1,2 |
1,5 |
1,8 |
2,1 |
2,4 |
2,7 |
3,0 |
0,05 |
1,8 |
2,4 |
3,0 |
3,6 |
4,2 |
4,8 |
5,4 |
6,0 |
0,075 |
2,7 |
3,6 |
4,5 |
5,4 |
6,3 |
7,2 |
8,1 |
9,0 |
0,1 |
3,6 |
4,8 |
6,0 |
7,2 |
8,4 |
9,6 |
10,8 |
12,0 |
0,15 |
5,4 |
7,2 |
9,0 |
10,8 |
12,6 |
14,4 |
16,2 |
18,0 |
0,2 |
7,2 |
9,6 |
12,0 |
14,4 |
16,8 |
19,2 |
21,6 |
24,0 |
0,25 |
9,0 |
12,0 |
15,0 |
18,0 |
21,0 |
24,0 |
27,0 |
30,0 |
0,5 |
18,0 |
24,0 |
30,0 |
36,0 |
42,0 |
48,0 |
54,0 |
60,0 |
0,75 |
27,0 |
36,0 |
45,0 |
54,0 |
63,0 |
72,0 |
81,0 |
90,0 |
1,0 |
36,0 |
48,0 |
60,0 |
72,0 |
84,0 |
96,0 |
108,0 |
120,0 |
1,25 |
45,0 |
60,0 |
75,0 |
90,0 |
105,0 |
120,0 |
135,0 |
150,0 |
1,5 |
54,0 |
72,0 |
90,0 |
108,0 |
126,0 |
144,0 |
162,0 |
180,0 |
1,75 |
63,0 |
84,0 |
105,0 |
126,0 |
147,0 |
168,0 |
189,0 |
210,0 |
2,0 |
72,0 |
96,0 |
120,0 |
144,0 |
168,0 |
192,0 |
216,0 |
240,0 |
Tableau 10. Débits de perfusion d'ULTIVA injectable (ml/h) pour une solution à 250 microgrammes/ml
Débit de perfusion |
Poids du (de la) patient(e) (kg) |
|||||||
30 |
40 |
50 |
60 |
70 |
80 |
90 |
100 |
|
0,1 |
0,72 |
0,96 |
1,20 |
1,44 |
1,68 |
1,92 |
2,16 |
2,40 |
0,15 |
1,08 |
1,44 |
1,80 |
2,16 |
2,52 |
2,88 |
3,24 |
3,60 |
0,2 |
1,44 |
1,92 |
2,40 |
2,88 |
3,36 |
3,84 |
4,32 |
4,80 |
0,25 |
1,80 |
2,40 |
3,00 |
3,60 |
4,20 |
4,80 |
5,40 |
6,00 |
0,5 |
3,60 |
4,80 |
6,00 |
7,20 |
8,40 |
9,60 |
10,80 |
12,00 |
0,75 |
5,40 |
7,20 |
9,00 |
10,80 |
12,60 |
14,40 |
16,20 |
18,00 |
1,0 |
7,20 |
9,60 |
12,00 |
14,40 |
16,80 |
19,20 |
21,60 |
24,00 |
1,25 |
9,00 |
12,00 |
15,00 |
18,00 |
21,00 |
24,00 |
27,00 |
30,00 |
1,5 |
10,80 |
14,40 |
18,00 |
21,60 |
25,20 |
28,80 |
32,40 |
36,00 |
1,75 |
12,60 |
16,80 |
21,00 |
25,20 |
29,40 |
33,60 |
37,80 |
42,00 |
2,0 |
14,40 |
19,20 |
24,00 |
28,80 |
33,60 |
38,40 |
43,20 |
48,00 |
Le tableau 11 donne la correspondance entre les concentrations sanguines de rémifentanil en mode « AIVOC » et différents débits de perfusion en mode manuel à létat déquilibre.
Tableau 11. Correspondance entre les concentrations sanguines cibles (nanogrammes/ml) de rémifentanil selon le modèle pharmacocinétique de Minto (1997) chez un patient pesant 70 kg, mesurant 1,70 m, âgé de 40 ans, de sexe masculin, et différents débits de perfusion (microgramme/kg/min) en mode manuel, à l'état d'équilibre
Débit de perfusion ULTIVA |
Concentration sanguine de rémifentanil |
0,05 |
1,3 |
0,10 |
2,6 |
0,25 |
6,3 |
0,40 |
10,4 |
0,50 |
12,6 |
1,0 |
25,2 |
2,0 |
50,5 |
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE
100, ROUTE DE VERSAILLES
78163 MARLY-LE-ROI CEDEX
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 560 140-2: poudre en flacon (verre), boîte de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Stupéfiant: prescription limitée à 7 jours.
Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.
Médicament réservé à l'usage hospitalier.
Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où il intervi ent en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).